硫氧还蛋白1与炎性相关性疾病
硫氧还蛋白互作蛋白
硫氧还蛋白互作蛋白介绍硫氧还蛋白（glutaredoxin，Grx）是一种小分子量蛋白，主要参与细胞内的氧化还原反应。
它通过与其他蛋白质相互作用，调节它们的氧化还原状态，从而发挥重要的生物学功能。
本文将深入探讨硫氧还蛋白与其他蛋白质的互作关系，揭示其在调节细胞氧化还原平衡中的重要作用。
硫氧还蛋白互作蛋白的分类硫氧还蛋白互作蛋白可以分为两大类：Grx结构域蛋白和Grx互作蛋白。
Grx结构域蛋白Grx结构域蛋白是一类含有硫氧还蛋白结构域的蛋白质。
这些蛋白质与硫氧还蛋白具有相似的结构和功能，可以与其他蛋白质发生氧化还原反应。
常见的Grx结构域蛋白有Grx1、Grx2和Grx3等。
Grx互作蛋白Grx互作蛋白指与硫氧还蛋白直接相互作用的蛋白质。
它们通常和Grx结构域蛋白一起参与氧化还原反应的调节。
常见的Grx互作蛋白有Trx、Prx和Grx-P等。
硫氧还蛋白互作蛋白的功能硫氧还蛋白互作蛋白在细胞内起着重要的调控作用，主要体现在以下几个方面：维持细胞内的氧化还原平衡硫氧还蛋白互作蛋白通过与其他蛋白质发生氧化还原反应，调节细胞内的氧化还原平衡。
它们能够还原被氧化的蛋白质，从而恢复其功能；同时，它们还能够将自身氧化，形成二硫键，进一步调控氧化还原反应的平衡。
参与细胞信号传导硫氧还蛋白互作蛋白通过与一些信号蛋白的氧化还原状态调控其活性，参与细胞的信号传导过程。
例如，Grx通过调节转录因子NF-κB的氧化还原状态，调控其转录活性，进而影响细胞的炎症反应。
调节细胞凋亡硫氧还蛋白互作蛋白可以调节细胞凋亡的发生。
在细胞受到一些外界刺激或内部应激时，硫氧还蛋白与一些关键的凋亡蛋白发生氧化还原反应，调控细胞凋亡通路的激活。
这一过程在细胞发生损伤或疾病时具有重要的生理和病理意义。
硫氧还蛋白互作蛋白的调控机制硫氧还蛋白互作蛋白的活性和功能受到多种机制的调控，主要包括：胱氨酸残基的氧化还原状态硫氧还蛋白互作蛋白的活性常常与其结构域中的胱氨酸残基的氧化还原状态密切相关。
硒蛋白与骨质疏松及骨关节炎关系的研究进展
硒蛋白与骨质疏松及骨关节炎关系的研究进展作者：胡建斌蔡秀华李进李贵振马莉马建来源：《中国医学创新》2023年第30期【摘要】硒（SE）是人体当中必需的微量元素之一，缺少SE后会导致其他疾病的发生，SE主要以蛋白的形式发挥作用。
目前，有25种硒蛋白被发现，重要的硒蛋白包括硫氧还蛋白还原酶（TrxR）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPX-Px）及碘甲状腺氨酸脱碘酶（ID）。
本研究以TrxR、GPX-Px、ID作为硒蛋白代表，对其功能与骨质疏松及骨关节炎的发病机制关系进行综述，发现TrxR、GPX-Px、ID有抗炎、抗氧化等功能，能够调节骨及钙磷代谢，对早期预警骨关节炎及骨质疏松的发病有着重要作用。
【关键词】硒蛋白微量元素骨关节炎骨质疏松Research Progress on the Relationship between Selenoprotein and Osteoarthritis and Osteoporosis/HU Jianbin， CAI Xiuhua， LI Jin， LI Guizhen， MA Li， MA Jian. //Medical Innovation of China， 2023， 20（30）： 176-180[Abstract] Selenium （SE） is one of the essential trace elements in the human body， and the lack of SE can lead to the occurrence of other diseases. In the human body， SE functions mainly in the form of proteins. Currently， 25 types of selenoprotein have been discovered， the important selenoprotein include thioredoxin reductase （TrxR）， glutathione peroxidase （GPX-Px） and iodothyronine deiodinase （ID）. In this study， TrxR， GPX-Px， and ID are used as selenoproteinas representative to review the relationship between their functions and the pathogenesis of osteoporosis and osteoarthritis. It has been found that TrxR， GPX-Px and ID have anti-inflammatory and antioxidant functions， regulate bone and calcium phosphate metabolism， and play an important role in early warning of the onset of arthritis and osteoporosis.[Key words] Selenoprotein Trace elements Osteoarthritis OsteoporosisFirst-author's address： Enshi Central Hospital， Hubei Province， Enshi 445000， Chinadoi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.30.041硒（SE）是由西方著名化學家Berzelius在19世纪初发现的，属于非金属元素，当时将其认定为毒性较强的物质[1]。
MCP-1在炎性反应中的研究进展
是由 酝悦孕鄄员 基因编码的一 种蛋白质。酝悦孕鄄员 属于 悦悦 趋化因 子 家 族 的 一 个 小 细 胞因子。目前已知，单核细 胞、巨噬细胞、成 纤 维 细 胞
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摇 摇 摘要：单核细胞趋化蛋白 员（ 酝悦孕鄄员）属于 悦悦 趋化因子家族的一个小细胞因子。近年来研究表 明，酝悦孕鄄员 是重要的促炎细胞因子，在机体发生炎症时单核细胞、巨噬细胞、成纤维细胞、血管内皮细 胞、月 细胞、平滑肌细胞等都能分泌产生，且 酝悦孕鄄员 对单核 辕 巨噬细胞具有特异性趋化激活作用。尤其 在类风湿性关节炎、肾小球肾炎、动脉粥样硬化、急性冠状动脉综合征、深静脉血栓等疾病的发生和发 展过程中发挥重要作用。该文对 酝悦孕鄄员 分子生物学和临床重要性的研究进展予以综述。
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医学综述 圆园员猿 年 猿 月第 员怨 卷第 远 期 酝藻凿蚤糟葬造 砸藻糟葬责蚤贼怎造葬贼藻，酝葬则援 圆园员猿，灾燥造援 员怨，晕燥援 远
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高迁移率族蛋白1(HMGB1)在慢性疼痛中的研究进展
高迁移率族蛋白1(HMGB1)在慢性疼痛中的研究进展张秀梅;单热爱;黄诚【摘要】研究表明高迁移率族蛋白1在慢性疼痛中发挥重要作用,其存在多种相关分子机制.为进一步明确慢性疼痛的发病机理,寻求更多有效的药物治疗靶点,本文将就高迁移率族蛋白1参与慢性炎性痛,神经病理性痛及其他慢性疼痛的相关信号通路、信号分子进行探讨.【期刊名称】《赣南医学院学报》【年(卷),期】2016(036)004【总页数】4页(P513-515,556)【关键词】慢性疼痛;高迁移率族蛋白1;神经炎性【作者】张秀梅;单热爱;黄诚【作者单位】赣南医学院,江西赣州341000;赣南医学院第一附属医院麻醉科,江西赣州341000;赣南医学院疼痛医学研究所,江西赣州341000;赣南医学院疼痛医学研究所,江西赣州341000;赣南医学院生理学教研室,江西赣州341000【正文语种】中文【中图分类】R741.02据估计，慢性疼痛(包括炎性疼痛，神经病理性疼痛和癌性疼痛)在世界范围内预计达到20%，其中有一大部分患者并未得到足够有效的临床治疗。
慢性疼痛严重影响患者的工作能力和生活质量，给社会带来巨大的经济负担。
目前慢性疼痛治疗存在较大局限性，临床上应用的镇痛药物在一定程度上能达到较好效果，但因其不良反应而限制了药物的使用。
因此，寻找新的治疗慢性疼痛的药物分子靶点意义重大。
高迁移率族蛋白1(high mobility group box-1 protein,HMGB1)最早在败血症中作为重要的炎症介质被发现，近来研究表明HMGB1作为促炎介质在神经炎性中发挥重要作用并且参与了慢性疼痛的发生发展，本文就HMGB1与慢性疼痛的关系综述如下。
HMGB1是一种存在于哺乳动物细胞的核蛋白，通常情况下存在于细胞核中，在细胞死亡或应激时可释放至细胞质或细胞外。
HMGB1存在于真核细胞核内的非组蛋白染色体结合蛋白，是一个含有215个氨基酸残基的单链多肽，高度保守，N端富含带正电荷的赖氨酸，C末端富含带负电荷的天门冬氨酸和谷氨酸，又称酸性尾巴，分子量约为25 kDa[1]。
炎性小体？及疾病的关系
硅、石棉、胆固醇晶体 和腺病毒等，会使细胞吞噬这些蛋白酶B，激活NLRP3 炎性小体。第三种是配体刺激产生活性氧 (reactive oxygen species, ROS)。目前发现所有的NLRP3 的配体都能诱导产生活性氧来 激活NLRP3 炎性小体，并且ROS 的抑制剂或清除剂都能抑制NLRP3 炎性小体的激 活。报道在线粒体呼吸链产生的ROS 应答中，硫氧还蛋白结合蛋白(thioredoxin interacting protein) 能直接与NLRP3 结合，激活NLRP3 炎性小体，在此过程中自噬小 体通过清除受损的线粒体来负调控线粒体ROS 的产生。虽然该机制有更好的适应性，
1.4 凋亡相关斑点样蛋白(ASC)
ASC 是一类含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白酶募集域和热蛋白样结构域的蛋白质。1999 年，ASC
由日本的Masumoto 等 在白血病细胞中发现，相对分子质量为2.2 × 104。细胞凋亡 时，其在胞质中聚集成中空的斑点状，故称为凋亡相关斑点样蛋白。ASC 通过其同源 蛋白相互作用结构域PYD 和CARD 的寡聚化来招募NLR 和caspase 蛋白酶，从而参与 多条信号转导途径。
在高等动物中迄今已发现至少四个家族的模式识别受体，其中一类位于细胞膜，如 Toll 样受体(Toll-like receptor, TLR)和C 型凝集素受体(C-type lectin receptor, CLR) ； 另一类位于细胞浆，如核苷酸结合寡聚化结构域(nucleotide-binding oligomerization domain, NOD)，即NOD 样受体(NOD-like receptor, NLR) 和视黄酸诱导基因样受体 (RIG-I-like receptor, RLR)。在先天性免疫防御系统中，PRR 主要识别外源病原体相关 的 分子模式(pathogen-associated molecular pattern, PAMP)，如细菌和真菌细胞壁成分、病 毒RNA 和DNA 及脂多糖等。炎性小体(inflammasome) 是一类细胞内参与先天性免疫 防御功能，由胞浆PRR 参与组装的多蛋白复合体。2002 年，Tschopp 实验室首次提出 炎性小体的概念，在细胞受到外界信号刺激或感染时，特定炎性小体招募并激活半胱 天冬酶-1(caspase-1)，加工并使之成熟和分泌细胞因子白介素-1β (interleukin-1β, IL1β)和白介素-18 (interleukin-18,IL-18)，提高机体抵御内源和外源刺激的能力，达到保 护宿主的目的。炎性小体激活下游的caspase-1后可在细胞膜形成小孔，继而炎性因子 大量释放，引起DNA 损伤，最终使细胞发生渗透性崩解，诱发程序性细胞死亡，即
caspase-1介导的细胞焦亡与炎症反应
03
Caspase-1还能促进细胞因子的产生和分泌，如IL-1β
和IL-18，这些因子在炎症反应中发挥重要作用。
caspase-1与炎症性疾病的关系
01
Caspase-1与多种炎症性疾病 的发生和发展密切相关。
02
研究表明，caspase-1的激活 和细胞焦亡过程在类风湿性关 节炎、克罗恩病和动脉粥样硬 化等疾病中发挥重要作用。
caspase-1在细胞内的定位与分布
细胞质
Caspase-1主要分布在细胞质中，与细胞质中的其他蛋白相互作用，参与细胞凋亡和炎 症反应等过程。
细胞核
Caspase-1也可以进入细胞核，与核内的DNA和蛋白质相互作用，影响基因表达和 DNA修复等过程。
03
caspase-1介导的细胞焦亡
细胞焦亡的定义与特征
01
进一步研究caspase-1在细胞焦亡和炎症反应中的具体作用机制，
有助于发现新的药物靶点。
药物设计与优化
02
基于对caspase-1结构和功能的深入了解，可以设计和优化更有
效的药物分子，提高治疗效果并降低副作用。
临床试验与验证
03
开展临床试验以验证针对caspase-1的药物在人体中的安全性和
有效性，为将来的药物上市提供依据。
细胞焦亡的生Leabharlann 学意义细胞焦亡在天然免疫中发挥重要作用，能够清除 被感染或受损的细胞，并引发炎症反应。
细胞焦亡有助于维持组织稳态，防止病原体扩散 和感染。
细胞焦亡与多种疾病的发生和发展密切相关，包 括炎症性疾病、神经退行性疾病和癌症等。
04
caspase-1与炎症反应
炎症反应的概述
炎症反应是机体对损伤、感染或 异常刺激的一种防御性反应，表 现为红肿、发热、疼痛等症状。
硫氧还蛋白 作用机制-概述说明以及解释
硫氧还蛋白作用机制-概述说明以及解释1.引言1.1 概述硫氧还蛋白是一种在生物体内起着重要作用的蛋白质。
它具有独特的结构和功能，能够通过氧化还原反应参与细胞内的调节与信号传导。
在近年来的研究中发现，硫氧还蛋白不仅在细胞内扮演着重要角色，还与人体健康密切相关。
本文将重点探讨硫氧还蛋白的作用机制及其与健康的关系，通过深入了解硫氧还蛋白的功能，有助于我们更好地认识这一蛋白质在生命活动中的重要性。
1.2 文章结构本文将分为引言、正文和结论三个部分，具体内容安排如下：引言部分将概述硫氧还蛋白的定义及其在细胞内的作用机制，并阐明本文的目的。
正文部分将详细介绍硫氧还蛋白的定义与特点，以及其在细胞内的作用机制，着重探讨硫氧还蛋白与健康的关系。
结论部分将总结硫氧还蛋白的重要性，并展望未来研究方向，最终得出结论。
希望通过这篇文章的分析，读者能更深入地了解硫氧还蛋白的作用机制，以及其在细胞内的重要作用。
1.3 目的本文旨在深入探讨硫氧还蛋白的作用机制，揭示其在细胞内的功能和影响。
通过系统性地分析硫氧还蛋白的定义、特点，以及其与健康之间的关系，旨在为读者提供全面的了解和认识。
同时，本文也旨在强调硫氧还蛋白在细胞生物学和疾病发展中的重要性，为未来研究方向提供参考和启示。
通过本文的研究，我们希望能够为进一步探讨硫氧还蛋白的意义和应用提供基础和指导。
2.正文2.1 硫氧还蛋白的定义与特点硫氧还蛋白是一类具有硫-氧还原功能的蛋白质，其在生物体内广泛存在，并扮演着重要的生理功能。
硫氧还蛋白具有以下几个特点：1.化学性质稳定：硫氧还蛋白具有较高的抗氧化性能，可以有效清除自由基，减少细胞氧化损伤。
2.构造多样：硫氧还蛋白结构多样，包括硫氧还蛋白A、B、C等不同类型，其结构和功能各异。
3.参与细胞信号传导：硫氧还蛋白可通过调节细胞信号传导途径，影响细胞内环境稳定性和生物学过程。
4.调节氧气运输：硫氧还蛋白在血液中具有重要的氧气运输功能，参与体内氧气的传递和分配。
硫氧还蛋白与癌症
硫氧还蛋白与癌症：硫氧还蛋白在肿瘤氧化中的作用摘要硫氧还蛋白是一种小型氧化还原调节蛋白,在维持细胞氧化还原体内平衡和细胞存活扮演重要的角色，并且在许多癌症细胞中高度表达。
肿瘤环境通常处在有氧应激或缺氧性应激中，两种应激条件下硫氧还蛋白表达都会上调。
这些环境存在于肿瘤组织中是因为它们的异常血管网络导致不稳定的氧交换。
因此,人类肿瘤的氧化作用模式很复杂,导致缺氧/ 再氧化循环。
在致癌机制中,肿瘤细胞在应激细胞死亡中通常变得更加耐缺氧或氧化，大多数关于肿瘤氧化的研究都集中在这两种肿瘤细胞环境。
然而,最近的研究表明,低氧循环的发生对肿瘤细胞生理活动的作用比单独的氧化应激或缺氧应激的作用大的多。
已经知道硫氧还蛋白在这些细胞反应中扮有重要角色，一些研究也表明硫氧还蛋白是癌症研究进展中的突出贡献者。
然而,仅有很少有研究调查在癌细胞中硫氧还蛋白在缺氧和缺氧循环响应条件下的调节。
本文着重论述了硫氧还蛋白在各种类型的肿瘤氧化中的作用。
关键词：硫氧还蛋白;肿瘤;缺氧;氧化应激;预处理;缺氧循环一、引文氧化应激和缺氧应激的微环境都普遍存在于肿瘤。
这些区域往往会产生高水平的抗氧化剂, 特别是硫氧还蛋白 (Trx)系统的成员,越来越多的证据表明,Trx系统在肿瘤的扩增和转移中发挥着重要的作用。
本文将重点关注Trx系统在不同氧化水平的肿瘤组织中的参与和调节。
二、氧内稳态氧体内平衡对好氧生物机体是非常重要的。
然而, 在一个细胞中这种平衡会被氧气含量的升高或降低打破。
因此,在控制细胞体内平衡中氧气对环境适应性是至关重要的。
细胞利用不同的机制来适应升高或降低的细胞含氧量。
有氧生物不断通过几个氧化系统代谢氧气,例如NADPH氧化酶类,黄嘌呤/黄嘌呤氧化酶系统,线粒体呼吸链等。
然而,在许多情况下, 氧失去一个电子形成大量的高度活性分子通常称为活性氧(ROS)。
ROS包括自由基与未配对电子,比如超氧阴离子自由基、羟基自由基和氧化剂如过氧化氢(H2O2),所有的这些本质上是不稳定的,通常是高活性的。
ho1蛋白的功能
HO-1蛋白，也被称为血红素氧化酶-1，是一种在血红素分解代谢中起关键作用的酶。
以下是HO-1蛋白的一些主要功能：
1. 血红素的降解：HO-1蛋白是血红素降解的限速酶，能够将血红素转化为一系列的代谢物，包括一氧化
碳（CO）、铁离子和胆绿素。
这些代谢物在体内具有多种生物功能。
2. 抗氧化和抗炎作用：HO-1蛋白具有抗氧化和抗炎特性。
研究表明，HO-1能够防止细胞受到氧化应激
的损伤，防止细胞凋亡。
此外，HO-1的表达与多种炎症性疾病有关，包括糖尿病、动脉粥样硬化和慢性阻塞性肺疾病等。
3. 心血管保护：HO-1蛋白在心血管系统中具有保护作用。
研究表明，HO-1能够降低血压、抑制心肌肥
厚和改善内皮功能。
此外，HO-1还与心血管疾病的风险因素有关，如糖尿病和血脂异常等。
4. 神经保护：HO-1在神经系统中有保护作用，特别是在神经退行性疾病如阿尔茨海默病和帕金森病中。
HO-1能够减少氧化应激和炎症反应，促进神经元的存活和突触可塑性。
5. 免疫调节：HO-1能够影响免疫细胞的活性和功能，具有免疫调节作用。
研究表明，HO-1能够抑制炎
症反应和自身免疫性疾病的发展。
总的来说，HO-1蛋白在体内具有多种生物功能，包括血红素的降解、抗氧化和抗炎作用、心血管保护、神经保护以及免疫调节等。
这些功能使得HO-1成为一种重要的药物靶点和生物治疗策略。
TXNIP介导的氧化应激在疾病中的作用机制
TXNIP介导的氧化应激在疾病中的作用机制莫与琳;杨亚军;崔燎【摘要】硫氧还蛋白相互作用蛋白(TXNIP)通过与硫氧还蛋白(Trx)的结合而抑制Trx的抗氧化作用,促进了活性氧簇(ROS)的产生与积聚,诱发内质网应激与线粒体应激,最终可诱导炎症或细胞凋亡.TXNIP所介导的氧化应激在糖尿病及其并发症(糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变等)、动脉粥样硬化、缺血/再灌注损伤、癌症(肝细胞癌、膀胱癌、乳腺癌、白血病)等疾病的发生、发展过程中起着重要的调控作用.该文就TXNIP介导的氧化应激在相关疾病中的作用机制及研究进展进行综述.%Thioredoxin-interacting protein ( TXNIP) suppresses the antioxidative function of thioredoxin ( Trx ) by combining with thioredoxin( Trx).Therefore, it promotes the generation and accumulation of reactive oxygen species ( ROS ) , inducing endoplasmic reticulum stress and mitochondrial stress , which leads to cellular inflammation or cellular apoptosis ultimately . TXNIP-mediated oxidative stress plays a crucial role in control-ling the generation and development of some diseases , such as diabetes and its complications ( diabetic nephropathy diabetic retinopathy etc .) , atherosclerosis ischemia/reperfusion injury , cancers ( hepatocellular carcinoma , carcinoma of urinary blad-der, mammary cancer , leukemia ) etc.Here, we try to review the action and mechanism of oxidative stress mediated by TXNIP in the diseases and the progress in research .【期刊名称】《中国药理学通报》【年(卷),期】2018(034)001【总页数】4页(P16-19)【关键词】硫氧还蛋白相互作用蛋白(TXNIP);氧化应激;线粒体应激;内质网应激;细胞炎症;细胞凋亡【作者】莫与琳;杨亚军;崔燎【作者单位】广东医科大学药理学教研室,广东天然药物研究与开发重点实验室,广东湛江 524023;广东医科大学药理学教研室,广东天然药物研究与开发重点实验室,广东湛江 524023;广东医科大学药理学教研室,广东天然药物研究与开发重点实验室,广东湛江 524023【正文语种】中文【中图分类】R-05;R341;R329.24;R349.1;R587.1;R587.2;R543.5;R681活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)对维持正常的细胞代谢与信号传导起着有益的作用。
硫氧还蛋白的生物学功能及与人类疾病的关系
硫氧还蛋白的生物学功能及与人类疾病的关系高建波【摘要】硫氧还蛋白是一类广泛表达于各种生物组织器官的小分子蛋白质，在调节机体的氧化还原反应和抗氧化损伤中发挥重要作用。
同时，还具有转录调节、抗凋亡等生物学功能，且与肿瘤、类风湿性关节炎、心血管疾病等多种人类疾病密切相关，具有重要的研究价值。
【期刊名称】《中国医药指南》【年(卷),期】2013(000)018【总页数】3页(P90-92)【关键词】硫氧还蛋白;生物功能;疾病【作者】高建波【作者单位】天津市药品检验所，天津 300070【正文语种】中文【中图分类】Q51硫氧还蛋白（Thioredoxin，Trx）是一类高度保守的低分子量蛋白质，参与氧化还原反应等多种生物功能，已成为国际上医学领域研究的热点[1-3]，现对其近年来的主要生物功能及与人类疾病关系方面的研究综述如下。
Trx是一种紧密结合的蛋白质，疏水核心区域由5股β折叠构成，其末端被4个α螺旋所包绕。
它调节氧化还原活性的二硫键/巯基结构位于氨基酸保守序列-Trp-Cys-Gly-Pro-Cys-。
有活性的还原型Trx（Trx-（SH）2含有巯基，可以与二硫键相互作用，还原被氧化的多种蛋白，转变为无活性的氧化型Trx（Trx-S2）。
其可在Trx还原酶（thioredoxin reductase，TrxR）及烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）作用下，转变为还原型。
Trx根据末端氨基酸序列的差异，主要分为Trx1和Trx2两种类型。
Trx1位于细胞浆和细胞核，氨基酸序列长105，分子量为12kDa；Trx2位于线粒体，氨基酸序列长166，分子量为18kDa，含有60个氨基酸组成的N末端线粒体定位信号[4-6]。
2.1 抗氧化作用Trx、TrxR、硫氧还蛋白过氧化物酶（thioredoxin peroxidase，TrxP）和NADPH构成了Trx系统，共同调节氧化还原反应。
缺氧诱导因子(HIF-1)与炎症关系的研究进展
缺氧诱导因子(HIF-1)与炎症关系的研究进展发表时间：2016-07-12T16:53:13.087Z 来源：《医师在线》2016年4月第8期作者：文妹[导读] 缺氧诱导因子的发现及结构，在20世纪90年代，由Semenza和Wang等人[1]从促红细胞生成素基因表达时发现。
文妹（广东医学院；广东湛江 524001）机体的生长发育与代谢活动需要体内氧气的稳定和平衡，当机体受到低氧刺激的时候，体内大量基因参与缺氧过程在转录水平的协调性调节。
缺氧诱导因子(HIF-1)是在缺氧条件下表达的一种转录调节因子。
它是感受氧浓度相关的转录因子。
随着研究的进展，对其结构、功能及上下游信号通路的有了进一步认识，目前有观点认为它是炎症反应的“开关”。
本文就缺氧诱导因子与其在炎症反应的作用，简要综述。
1.HIF-1的概述缺氧诱导因子的发现及结构，在20世纪90年代，由Semenza和Wang等人[1]从促红细胞生成素基因表达时发现。
随后确立了HIF-1的结及其cDNA的编码序列。
HIF-1是由HIF-1а和HIF-1β两个亚基所构成的异源二聚体.HIF-1а是其活性域,由4个功能结构域组成，分别是bHLH 结构域、PAS(Per-aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator-Sim)结构域、ODD(oxygen-dependent degradation domain)结构域、TAD(transactivation domains, N-TAD, C-TAD)结构域。
bHLH区与PAS区负责参与蛋白二聚体的形成及DNA结合。
ODD是氧依赖结构降解域，是HIF-1降解的必须物，对其活性起重要作用。
TAD为两个转录活化所需的反式激活结构域，相对独立存在HIF-1а的羧基端，分别为N-TAD和C-TAD，其在常氧条件下，抑制HIF-1 a的转录激活。
在常氧情况下，HIF-la在特殊的脯氨酸羟化酶(PHD)的羟化作用以及与肿瘤抑制蛋白(pVHL)结合，被泛素化并降解。
ho-1蛋白表达
ho-1蛋白表达摘要：一、引言二、ho-1蛋白的作用和特点三、ho-1蛋白在生物体内的表达调控四、ho-1蛋白表达异常与疾病的关系五、研究ho-1蛋白的意义与展望正文：一、引言HO-1（血红素加氧酶-1）蛋白是一种重要的生物体内蛋白质，具有清除体内多余自由基、保护细胞膜稳定、调控细胞生长和分化等功能。
近年来，随着研究的深入，HO-1蛋白在生物医学领域的应用越来越广泛，包括抗炎、抗氧化、抗肿瘤等方面。
本文将对HO-1蛋白的表达进行详细阐述。
二、ho-1蛋白的作用和特点HO-1蛋白是一种催化血红素降解的酶，能够将血红素转化为胆绿素、铁离子和一氧化碳。
在生物体内，HO-1蛋白具有以下作用：1.抗氧化作用：HO-1蛋白可以通过催化血红素的降解，清除体内的自由基，防止自由基引起的氧化应激损伤。
2.抗炎作用：HO-1蛋白通过抑制炎症因子的释放，减轻炎症反应。
3.调控细胞生长和分化：HO-1蛋白可以影响细胞周期，调控细胞生长和分化。
4.保护细胞膜稳定：HO-1蛋白能够维持细胞膜的稳定性，防止细胞受损。
三、ho-1蛋白在生物体内的表达调控HO-1蛋白的表达受到多种因素的调控，包括转录调控、翻译调控和翻译后调控。
1.转录调控：HO-1基因启动子的结构和功能受到多种转录因子（如Nrf2、NF-κB等）的调控。
这些转录因子受到生物体内外环境的刺激后，可以激活HO-1基因的转录，从而调控HO-1蛋白的表达。
2.翻译调控：HO-1 mRNA的稳定性和翻译效率受到miRNA（如miR-124、miR-206等）的调控。
这些miRNA可以结合HO-1 mRNA，影响其稳定性和翻译效率，进而调控HO-1蛋白的表达。
3.翻译后调控：HO-1蛋白的翻译后修饰（如磷酸化、泛素化等）也影响其表达。
这些翻译后修饰可以通过影响HO-1蛋白的稳定性、活性、定位等，进而调控其功能。
四、ho-1蛋白表达异常与疾病的关系HO-1蛋白表达异常与多种疾病的发生和发展密切相关。
硫氧还蛋白还原酶大于8
硫氧还蛋白还原酶大于8
摘要：
1.硫氧还蛋白还原酶的概述
2.硫氧还蛋白还原酶大于8 的含义
3.硫氧还蛋白还原酶大于8 的影响
4.硫氧还蛋白还原酶的检测方法
5.结论
正文：
硫氧还蛋白还原酶是一种重要的抗氧化酶，对于生物体维持细胞内氧化还原平衡具有重要作用。
硫氧还蛋白还原酶大于8 通常是指其活性高于正常水平，可能意味着体内存在较强的氧化应激。
硫氧还蛋白还原酶大于8 的影响主要体现在以下几个方面：
首先，过高的硫氧还蛋白还原酶活性可能表明体内存在较为严重的氧化应激。
氧化应激是指生物体内外源性和内源性活性氧的过量产生和反应导致的细胞损伤。
氧化应激可导致细胞膜脂质过氧化、DNA 损伤、蛋白质修饰等，进而引发炎症、肿瘤、衰老等多种疾病。
其次，硫氧还蛋白还原酶大于8 可能意味着某些疾病的发生和发展。
例如，研究表明，在肿瘤患者中，硫氧还蛋白还原酶的活性常常增高，可能与肿瘤的生长和侵袭有关。
此外，硫氧还蛋白还原酶活性的增加也与心血管疾病、神经系统疾病等多种疾病的发病机制密切相关。
检测硫氧还蛋白还原酶的方法有多种，如比色法、酶联免疫吸附试验等。
通过检测硫氧还蛋白还原酶的活性，有助于评估个体的氧化应激状态，为疾病的预防、诊断和治疗提供依据。
总之，硫氧还蛋白还原酶大于8 可能表明体内存在较强的氧化应激，可能与多种疾病的发生和发展相关。
对于这种情况，应积极采取措施降低氧化应激，如保持良好的生活习惯、合理膳食、适当运动等，以维护身体健康。
硫氧还蛋白还原酶大于8
硫氧还蛋白还原酶大于81. 硫氧还蛋白还原酶简介硫氧还蛋白还原酶（thioredoxin reductase）是一种重要的酶类，参与细胞内氧化还原反应。
它通过将己二烯二硫酚（dithiol-disulfide）反应转化为己二烯二硫（dithiol）形式，从而使其他蛋白质保持在还原状态。
硫氧还蛋白还原酶的活性可以通过测量其催化单位内的底物消耗速率来评估。
2. 硫氧还蛋白还原酶大于8的意义当硫氧还蛋白还原酶的活性大于8时，说明细胞内的氧化环境相对较强。
这可能是由于多种因素引起的，包括细胞内过氧化物水平升高、抗氧化能力下降等。
这种情况可能会导致细胞发生异常变化，并与多种疾病的发生和发展相关。
3. 硫氧还蛋白还原酶与抗氧化能力硫氧还蛋白还原酶作为细胞内重要的抗氧化酶，能够通过将己二烯二硫酚还原为己二烯二硫，从而保持其他蛋白质的还原状态。
它在细胞内起到了抗氧化应激的重要作用。
当细胞遭受外界氧化应激时，硫氧还蛋白还原酶的活性会被调节并增强，以应对氧化环境的改变。
然而，当硫氧还蛋白还原酶的活性大于8时，可能意味着细胞内抗氧化能力下降。
这可能是由于多种因素引起的，如遗传缺陷、环境污染、不良生活习惯等。
抗氧化能力下降会导致细胞内自由基产生过多，并进一步引发细胞损伤和疾病的发生。
4. 硫氧还蛋白还原酶大于8与疾病关联4.1 氧化应激当硫氧还蛋白还原酶活性大于8时，说明细胞内处于较高的氧化应激状态。
氧化应激是指细胞内外环境中氧自由基（ROS）过多积累，导致细胞内分子、细胞膜等结构受损的一种情况。
氧化应激与多种疾病的发生和发展密切相关，如心血管疾病、神经系统疾病、肿瘤等。
4.2 心血管疾病硫氧还蛋白还原酶活性大于8可能与心血管疾病的发生有关。
心血管疾病是一类以冠心病、高血压、动脉粥样硬化等为主要表现的疾病，其发生和发展与氧化应激密切相关。
当硫氧还蛋白还原酶活性降低时，细胞内抗氧化能力下降，容易导致动脉粥样硬化斑块形成和心肌缺血等情况。
蛋白质结构中半胱氨酸残基的修饰及其疾病相关性分析
蛋白质结构中半胱氨酸残基的修饰及其疾病相关性分析近年来，越来越多的研究表明，半胱氨酸残基的修饰在蛋白质的结构和功能中起到了重要作用。
而一些人类疾病也与半胱氨酸残基修饰的异常相关。
那么，我们来看看半胱氨酸修饰是什么，它们是如何影响蛋白质的结构和功能的，以及与半胱氨酸修饰异常相关的一些疾病。
一、半胱氨酸残基的修饰半胱氨酸（cysteine，Cys）是一种含硫氨基酸，由于其含有硫原子，在蛋白质结构中起到了非常重要的作用。
半胱氨酸残基可以通过氧化、脱氧等方式发生修饰，从而影响到蛋白质的结构和功能。
半胱氨酸残基的氧化修饰是其中一个比较常见的修饰方式。
氧化修饰不仅会导致半胱氨酸残基的原子结构发生变化，还会使蛋白质的结构和功能发生改变。
比如，半胱氨酸残基的氧化可以使蛋白质中形成二硫键的半胱氨酸残基发生断裂，进而导致蛋白质的空间结构发生扭曲，影响蛋白质的功能。
此外，半胱氨酸残基还可以通过其他方式进行修饰，比如脱氧修饰。
脱氧修饰是指半胱氨酸残基失去一个氧原子而形成过氧化半胱氨酸残基（cysteine sulfinic acid，Cys-SO2H），或失去两个氧原子而形成硫醇半胱氨酸残基（cysteine sulfonic acid，Cys-SO3H）。
过氧化半胱氨酸残基和硫醇半胱氨酸残基对于一个蛋白质的结构和功能也会有着不同的影响。
二、半胱氨酸残基修饰与蛋白质结构与功能的影响半胱氨酸残基修饰对于蛋白质的结构和功能都有着重要的影响。
首先，半胱氨酸残基的氧化修饰会导致蛋白质中形成二硫键的半胱氨酸残基发生断裂，进而影响蛋白质的空间结构和稳定性。
此外，氧化还会引发蛋白质的聚集和聚集状态的改变，从而影响其功能。
其次，在蛋白质表面，半胱氨酸残基的氧化和脱氧修饰都会导致蛋白质表面的电荷发生变化。
电荷的改变会引起空间环境的变化，从而影响到蛋白质的结构和功能。
比如，一些研究表明，脱氧半胱氨酸在磷酸化和酰化反应中具有重要的催化作用。
硫氧还蛋白的名词解释
硫氧还蛋白的名词解释硫氧还蛋白是一种重要的生物分子，它在细胞内发挥着关键的功能。
本文将对硫氧还蛋白的名词解释进行阐述，并探讨其在细胞活动中的作用及意义。
1. 硫氧还蛋白的定义硫氧还蛋白（Thioredoxin）是一类小分子质子转移酶，其主要功能是通过接受或释放电子来调节细胞内的氧化还原反应。
2. 硫氧还蛋白的结构硫氧还蛋白由两个约12千道尔顿（kDa）的亚单位组成，分别称为TRX1和TRX2。
每个亚单位结构中包含活性位点，其中存在着两个半胱氨酸残基（Cys），这两个半胱氨酸残基通过硫连键连接，并且能够进行氧化还原反应。
3. 硫氧还蛋白的生物活性硫氧还蛋白在细胞中具有多重生物活性，例如：- 维持细胞内的氧化还原平衡：硫氧还蛋白可以通过对氧化还原反应的调节，维持细胞内的氧化还原平衡。
它可以将被氧化的蛋白质还原，从而修复受损的细胞结构，保护细胞免受氧化应激的损害。
- 参与细胞信号传导：硫氧还蛋白可以与其他细胞信号分子相互作用，参与细胞内的信号传导途径。
它可以通过调节信号蛋白的氧化还原状态，影响细胞的生理功能和代谢调节。
- 参与免疫反应：硫氧还蛋白在免疫反应中发挥重要作用。
它可以通过调节细胞因子的氧化还原状态，影响免疫细胞的活化和功能，从而调节免疫反应的过程和强度。
4. 硫氧还蛋白与疾病的关系硫氧还蛋白与多种疾病的发生和发展密切相关，例如：- 癌症：硫氧还蛋白在癌症的发生和进展中发挥着双重作用。
一方面，它可以通过参与细胞的氧化还原调节，维持细胞的正常增殖和分化。
另一方面，当细胞遭受损伤或发生突变时，硫氧还蛋白的活性可能会减弱，导致异常增殖和转化为癌细胞。
- 炎症性疾病：硫氧还蛋白在炎症反应中发挥着重要的调节作用，它可以通过调节炎症介质的氧化还原平衡，影响炎症反应的强度和持续时间。
一些炎症性疾病，如风湿性关节炎和炎症性肠病，与硫氧还蛋白的功能异常有关。
- 老年痴呆症：硫氧还蛋白参与了神经细胞的氧化还原调节，对神经细胞的保护起着重要作用。
ho1蛋白的功能
ho1蛋白的功能
HO1蛋白（HO1 protein）是一种被发现于人体中的酶，它催化了血红素的分解反应，产生胆红素、一氧化碳和铁离子。
它在人体中的功能有以下几个方面：
1. 血红素代谢调节：HO1蛋白参与血红素的代谢过程，将血红素分解为胆红素，同时释放出铁离子，供给机体其他生化反应所需。
血红素是血液中携带氧分子的一部分，HO1蛋白的功能有助于平衡细胞内血红素的含量，维持机体内的氧供应。
2. 抗氧化作用：HO1蛋白可以通过促进血红素的分解，产生胆红素和一氧化碳，这两者都具有抗氧化作用。
胆红素可以中和过多的自由基，减少细胞受氧化损伤的程度。
一氧化碳则可以通过活化细胞内的抗氧化酶（如HO2和SOD）来增强细胞的抗氧化能力。
3. 抗炎作用：HO1蛋白可以通过抑制炎症反应来发挥抗炎作用。
炎症反应是机体对感染、损伤或其他刺激的一种防护性反应，但过度的炎症反应会导致组织损伤和疾病进展。
HO1蛋白的表达可以通过抑制炎性细胞因子的释放和调节炎症相关基因的表达，来调节炎症反应的程度，并具有减轻组织损伤的作用。
总的来说，HO1蛋白具有调节血红素代谢、抗氧化和抗炎作用，对维持机体内稳定的氧供应、保护细胞免受氧化损伤和防止过度炎症反应具有重要意义。
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硫氧还蛋白1与炎性相关性疾病牛桂军1※(综述),唐国都2(审校)(1.广西壮族自治区南溪山医院消化内科,广西桂林541002; 2.广西医科大学第一附属医院消化内科,南宁530021)基金项目:广西壮族自治区科技计划项目(桂科自0728107)中图分类号:R363 文献标识码:A 文章编号:100622084(2010)0620808204 摘要:硫氧还蛋白1是体内抗氧化系统最重要的成员之一,对氧化应激起着关键性作用。
它通过直接抗氧化作用和由带有关键信号分子的蛋白质之间的相互作用而间接施加影响。
该文综述了硫氧还蛋白1的结构、生物学功能和有关炎性机制,以及该蛋白在免疫、神经、呼吸、心血管、消化系统等炎性相关性疾病的基础研究。
关键词:硫氧还蛋白1;氧化应激;炎性相关性疾病Th i oredox i n 21and I nfl amma ti on 2A ssoc i a ted D isea ses N I U Gui 2jun 1,TAN G Guo 2du 2.(1.D epart m ent ofD igestion,N anxishan Hospital,Guangxi Zhuang A utono m ous Region,Guilin 541002,China;2.D epart m ent of D igestion the,First Affiliated Hospital of Guangxi M edical U niversity,N anning 530021,China )Abstract:The thi oredoxin 21(Trx 21)is one of most i m portant anti oxidant syste m and regulates cellular re 2ducti on /oxidati on (redox )status,which p lays a p ivotal r ole against oxidative stress .It may p lay a r ole in a variety of inflammat ory diseases by li m iting oxidative stress directly via anti oxidant effects and indirectly by p r otein 2p r o 2tein interacti ons with key signaling molecules .I n this article,the authors have reviewed the structure and bi ol ogyfuncti on of Trx 21,as well as it ′s potential mechanis m s in infla mmat ory diseases and the basic researches in s ome infla mmat ory 2ass ociated diseases:i m mune 、nervous 、res p irat ory,cardi ovascular,digestive syste m s and s o on .Key words:Thi oredoxin 21;Oxidative stress;I nfla mmat ory 2ass ociated diseases 硫氧还蛋白(thi oredoxin,Trx )是一种于1964年在大肠杆菌、1989年在人体中分别首次发现的普遍存在于不同有机体的小分子蛋白。
它通过其特有的二硫化物活性中心,可逆地催化许多氧化还原反应,参与体内细胞氧化还原、核酸代谢、细胞生长及肿瘤发生等。
特别是近年研究发现其与许多炎性相关性疾病有密切关系。
目前研究较多的是Trx 21,现重点将这方面的研究予以综述。
1 Trx 系统结构和功能Trx 系统包括Trx 、Trx 还原酶(thi oredoxin reduc 2tase,TrxR )和还原型辅酶Ⅱ(nicotina m ide 2adenine di 2nucleotide phos phate,NADPH )。
Trx 主要分为Trx 21和Trx 22两型,Trx 21位于细胞浆和细胞核中,而Trx 22仅位于线粒体中[1]。
Trx 21包含108个氨基酸残基,是一种相对分子质量为12×103的紧密的球形蛋白,由5条β折叠构成一个疏水核心,核心的终末端被4个α螺旋包绕,构成一个叫做Trx 折叠稳定的三维结构[2]。
有氧化型与还原型两种形式。
Trx 氨基酸序列含有调节氧化还原活性的二硫键/巯基。
TrxR 是一类含有F AD ,可与NADPH 进行电子传递的黄素蛋白,肽链中含有硒,为二聚体酶[3]。
Trx 系统(Trx 、TrxR 、NADPH )通过其氧化还原活性中心(Cys 2Gly 2Pr o 2Cys )构成二硫键的相互作用,将蛋白质被氧化的巯基丙氨酸基团还原。
反之,Trx 又被TrxR 和NADPH 复原。
Trx 在细胞胞质内是抗氧化和还原剂的辅助因子;在细胞外,具有细胞生长刺激和趋化性;在胞核,对转录因子活性进行调节。
Trx 还有酶的作用,活化转录因子如核因子κB (nu 2clear fact or 2κB ,NF 2κB )和活化蛋白1,并刺激细胞生长。
Trx 的巯基氧化还原活性在维持细胞生理活动过程中有重要作用[4,5]。
TrxR 主要功能是催化NADPH,将小分子蛋白质Trx 上的2S2还原成(2SH )2,即维持Trx 的还原型,而Trx 在氧化还原调节和抗氧化防御中起重要作用。
TrxR 还通过还原其他自由基清除剂间接清除自由基,维持细胞功能。
TrxR 作为电子携带者,对生物合成的酶的催化循环是必需的;另外,保护细胞质蛋白,防御二硫化物分子内或分子间因氧化形成而发生聚集或失活[1.3]。
2 Trx 21与炎性反应的机制Trx 21在多种刺激,特别是氧化应激条件下可诱导表达的特性,提示Trx 21是细胞抵抗氧化应激的重要分子,能保护组织或细胞免受多种刺激的损伤。
Trx 21在炎性疾病中扮演着重要角色,这主要取决于Trx 21的以下特性:①在炎性病变组织中高表达;②抗氧化;③抗凋亡;④类趋化因子/细胞因子活性;⑤调节基因表达;⑥保护再灌注损伤、调节蛋白质的亚硝基化等[629]。
2.1 Trx 21的表达 各种应激刺激,如缺氧、病毒、肿瘤坏死因子α(tu mor necr osis fact or 2α,T NF 2α)、一氧化氮、脂多糖、氧气、过氧化氢等发生氧化应激时都可上调细胞中Trx 的表达。
在丙型肝炎、酒精肝、脂肪肝、心血管疾病、神经系统、类风湿关节炎(rheuma 2t oid arthritis,RA )、糖尿病、胰腺炎等炎性相关性疾病血和(或)组织中均表达上调。
Trx21抗氧化应激和在炎性病变部位的高表达,可能是氧化应激引起的机体的代偿性反应,作为主要的细胞内氧化还原电位传递体,其上调能保护细胞免受过氧化氢等多种活性氧物质的损伤。
Trx21由氧化剂诱导,代表氧化应激和炎性二者的连接,血浆Trx21水平是氧化应激和炎性疾病的指标[4,5]。
2.2 抗氧化作用 急慢性炎性疾病发生与氧化应激相关,可生成许多的活性氮和活性氧(reactive oxy2 gen s pecies,ROS),或因机体内源性抗氧化保护能力下降引起组织氧化损伤过程。
大剂量RO S会对生物大分子DNA、蛋白质和脂质造成损伤。
RO S攻击富含脂质的细胞膜,发生脂质过氧化,产生的丙二醛等小分子产物和自由基,造成多种细胞功能损伤,引起细胞死亡或凋亡,与多种炎性疾病发生有关[1,4]。
Trx抗氧化系统,在调节细胞氧化还原状态中发挥重要作用。
Trx21抗氧化效应表现为直接抗氧化或作为某些过氧化物酶的电子供体清除活性氧,从而降低脂质过氧化、DNA损伤以及蛋白质的失活。
作为细胞内蛋白二硫键还原酶,Trx21能还原多种蛋白质(如激酶、磷酸酶、转录因子)的二硫键,从而使其恢复生理功能[10,11],是维持细胞氧化还原稳态的重要因素。
氧化应激状态下的细胞可以通过上调Trx21,代偿性维持生理功能。
2.3 抗凋亡作用 Trx21具体的抗凋亡作用不很清楚。
氧化应激和细胞因子等多种刺激均能诱导细胞内凋亡信号调节激酶1的活化,从而激活一系列信号通路,导致凋亡发生。
通常还原型Trx与细胞内凋亡信号调节激酶1结合而使后者呈非激活状态,在氧化应激和T NF2α或过氧化氢刺激时,二者分离,后者被激活而引发下游凋亡事件。
Trx21直接清除活性氧并促进NF2κB转录活性,对抗凋亡也有一定作用[1,9]。
2.4 类趋化因子/细胞因子作用 Trx21对单核细胞、多形核白细胞和T淋巴细胞有趋化性,由TrxR 活性介导,活性位点巯基丙氨酸变化可导致趋化性丧失。
作为特殊的趋化因子分泌到细胞外,可明显诱导其他细胞分泌T NF2α、白细胞介素1、白细胞介素6、白细胞介素8等多种细胞因子。
局部分泌的Trx21通过吸引白细胞、诱导细胞因子表达,有炎性放大作用[12];循环整体Trx21水平增高时,又能起到缓解局部炎性、抑制白细胞趋化效果。
在炎性不同阶段,可能发挥不同功能。
2.5 调节基因表达作用 Trx系统的氧化还原调节作用确切机制尚不十分清楚,目前认为转录调控是重要的调节方式。
细胞的氧化/还原平衡由ROS和抗氧化物维持,致炎因子和氧化应激发挥协同作用,触发共同信号转导通路。
Trx可下调与氧化应激和炎性敏感的NF2κB、活化蛋白1;调节丝裂原活化激酶和凋亡信号调节激酶1的活性,进而调节细胞凋亡信号通路的转导、抑制炎性因子的表达并减轻炎性反应[13,14]。
Trx成为涉及细胞内对抗氧化应激信号调节的关键性分子。
新近Shang等[15]发现了一种由Trx激活经典瞬时型感受器电位的离子通道激活机制。
Trx通过传递电子到经典瞬时型感受器电位来激活离子通道,耦联细胞外Trx与细胞功能,以达到保护组织细胞的作用。
2.6 保护再灌注损伤、调节蛋白质的亚硝基化 在哺乳动物实验性脑、心、肺、视网膜和血管内皮等的缺血/再灌注损伤中,内源性Trx21表达上调或外源性重组人Trx均有通过抗氧化、清除氧自由基,降低组织中丙二醛水平及提高超氧化物歧化酶活性,减轻组织、器官损伤,改善组织缺血、微循环障碍、水肿等的发生[1]。
T NF2α等炎性刺激能降低内皮细胞总体亚硝基化水平,而过表达的Trx21显著抑制这种作用[16]。
3 Trx21与炎性疾病的关系全身机体各系统许多急慢性炎性疾病发病及病理生理涉及炎性的发生、发展机制的多层次改变。