硫氧还蛋白还原酶的生理学功能进展

注损伤 作 用 。蔡 成 等[5]研 究 高 浓 度 氧 暴 露 对 人 肺 泡Ⅱ型 上 皮 细 胞 来源的肺腺癌 A549 细 胞 中 Trx2 的 影 响 ，结 果 发 现 诱 导 A549 细 胞中 Trx2 mRNA 和蛋白水平发生动态变化，这种变化表 明 Trx 对 高 氧 肺 损伤 线 粒 体 可能 起 重 要的 保 护 作 用[5]。TrxR 所 在 的 Trx 系统可再生部分抗氧化物质，包括维生素 C 和维生素 E 的还原、 硫 辛 酸 、泛 醌 （辅 酶 Q10）、蛋 氨 酸 亚 砜 还 原 酶 、含 硒 物 质 等 ，实 现 对 氧 化 还 原 平 衡 的 调 控 [6-7]。 1.2 调控细胞生长和凋亡 TrxR 活性抑制到低于正常水平会产 生对细胞生长的抑制。核苷酸还原酶是在复制细胞或者快速生长 的 肿 瘤 细 胞 中 在 DNA 合 成 期 （S 期 ）特 异 表 达 的 酶 ，具 有 核 糖 核 苷酸向 2′-脱氧核 糖 核 苷 酸 转 变 的 功 能 并 且 因 此 提 供 了 DNA 合 成 和 修复 的 前 体。细 胞 用 TrxR 抑制 剂 阿 霉 素 和 地 丫 醌 中 任 何 一 种化合物处理导致核苷酸还原酶的抑制和细胞生长的抑 制[2]。用 不同浓度 TrxR 抑制剂 1，2-[1，2-苯并异硒唑-3（2H）-酮]乙烷（BBSKE）处 理 人 子 宫 颈 癌 细 胞 HeLa、肝 癌 细 胞 Bel-7402、胃 癌 细 胞 BGC823 和人口腔表皮样癌（KB）细胞，各处理组细胞生长抑制率 显 著 高于 对 照 组 ，TrxR 活性 和 细 胞 活 性 呈 线 性 关 系 （r≥0.989）， 凋 亡 相 关 蛋 白 Bcl-2（抗 凋 亡 ）/Bax（促 凋 亡 ）比 值 降 低 ，促 进 了 细 胞 凋 亡[8]。此 外 ，Sroka 等[9]用 有 机 锡 化 合 物 二 苯 基 锡 （DPhT）处 理 人 胚 肾 细 胞 （HEK-293），发 现 抑 制 了 细 胞 间 隙 连 接 通 讯 （GJIC）， 细 胞 生长 受 到 抑制 ；在 过 表 达 TrxR1 的 HEK-TrxR15 细 胞 中 ，该 效应被逆转。
有研究证明了 TrxR 和它催化的 Trx 在抵御氧化应激 过 程 中 的 作 用 。 通 过 测 定 胞 内 活 性 氧 簇 （ROS） 发 现 类 风 湿 性 关 节 炎 （RA）滑 膜 细 胞 中 氧 化 应 激 增 加 ，同 时 发 现 RA 滑 膜 细 胞 TrxR1 蛋 白 上 调 ，进 一 步 分 析 显 示 ，细 胞 通 过 上 调 TrxR1 而 抑 制 了 过 氧 化 氢 和 RA 滑 膜 细 胞 凋 亡 ，从 而 保 护 细 胞 抵 御 氧 化 应 激[4]。Trx 还 能保护内皮细胞和 肾脏 的 缺 血 再灌 注 损 伤 。重组 人 Trx 可 拮 抗 H2O2 对细胞的损伤，过表达 Trx 的转基因鼠有保护大脑缺血再灌润梅（重庆医科大学附属第二医院，重庆 400010）
【关键词】 硫氧还蛋白二硫化物还原酶； 硫氧还蛋白质类/生物合成； 过氧化物酶； 氧化还原 文章编号： 1009-5519（2012）16-2487-02 中图法分类号： R341 文献标识码： A
硫 氧 还 蛋 白 还 原 酶 （thioredoxin reductase，TrxR）是 二 聚 体 黄 素酶，属于吡啶核苷酸二硫化物还原酶家族的一员，广泛表达于 从 原 核 生 物 到 人 类 的 各 级 有 机 体 细 胞 中 [1]，因 分 布 区 域 不 同 ， 三 种 同工酶分别命名为硫氧还蛋白 R1（TrxR1）（细胞质型）、TrxR2（线 粒 体型 ）和 一个 主 要在 睾 丸中 表 达 的 同 工 酶 TrxR3（又 名 TGR）[2]。 TrxR2 具有额外的 N 末端单 侧 的 谷 氧还 蛋 白 区 域，它 是 催 化 氧 化型谷胱甘肽（GSH）还原的结构基础，因此 TrxR3 又被命 名为硫 氧 还 蛋 白 和 谷 胱 甘 肽 还 原 酶 。胞 质 型 TrxR1 发 现 最 早 ，分 布 也 较 广泛，是目前研究得最多的一种同工酶。TrxR 以 Trx 为 底 物 和 还 原型烟酰胺嘌 呤二核苷酸磷酸（NADPH）提供还原反 应 的 还 原 当 量，它们共同构成的氧化还原调控系统，叫做硫氧还蛋白系统。硫 氧还蛋白系统在生物体内发挥着广泛的重要生理功能。现对硫氧 还蛋白还原酶的生理学功能作一综述。
1 TrxR 的生理学功能
1.1 调控氧化还原平衡 线粒体有氧呼吸等生理过程产生的 O2通 过 超 氧 化 物 歧 化 酶 （SOD）催 化 或 者 自 发 性 地 快 速 歧 化 反 应 产 生大量过氧化氢（H2O2）。线粒体呼 吸作用的底物和胞质溶胶磷酸 戊 糖 循 环 还 原 烟 酰 胺 腺 嘌 呤 二 核 苷 酸 磷 酸 （NADP+）为 NADPH， 然后轮流地输送还原当量至 Trx 和 GSH 系统。在 线 粒 体 中 ，结 合 在膜上的转氢酶把电子从 NADH 转移到 NADP+。巯基/二硫化物 氧化还原系统最终转运电子 至 H2O2，H2O2 被 还 原成 水 。任 一途 径 的 抑制 显 著 增 加胞 内 H2O2 的 浓度 。过 氧 化 物 酶[peroxidases/peroxiredoxins（Prxs）]系统（是细胞抵抗 H2O2 和过氧化亚硝酸盐降解 酶的大家族）与谷胱甘肽过氧化物（glutathione peroxidase，GPxs） 系统是胞质内维持机体的过氧化物稳定状态水平的关键酶类，其 中 Prxs 在反应中被氧化后需要通过 TrxR 的还原而再生，而 TrxR 也可以作为血液型谷胱甘肽过氧化物酶的有效电子传递体还原 血液中的 GPxS[3]。因此 ，TrxR 表 达 和 活 性 的 改 变 是 细 胞 氧 化 还 原 平衡维持的一个重要决定因素。