神经生长因子

神经生长因子（NGF）
成都医学院 2013级临床七班马成杰 1325100381
摘要：神经生长因子（NGF）是神经营养因子中最早被发现，目前研究最为透彻的，具有神经元营养和促突起生长双重生物学功能的一种神经细胞生长调节因子，它对中枢及周围神经元的发育、分化、生长、再生和功能特性的表达均具有重要的调控作用。

NGF包含α、β、γ三个亚单位，活性区是β亚单位，由两个118个氨基酸组成的单链通过非共价键结合而成的二聚体，与人体NGF的结构具有高度的同源性，生物效应也无明显的种间特异性。

关键词：神经生长因子（NGF）分子组成生物效应
1951年，Levi-M on talc in i和Hamburger首先在培养的小鼠肉瘤细胞内发现NGF存在。

从发现第一个多肽生长因子NGF以来，又相继发现了脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)、神经营养素-3(neurotrophic-3，NT-3)、神经营养素-4(neurotrophic-4，NT-4)、神经营养素-5(neurotrophic-5，NT-5)，由于它们起源于同一基因家族，故可称为NGF 家族。

此外，还有睫状神经营养因子(c i l i a r y neurotrophic factor，CNTF)，胶质细胞源性神经营养因子(g l i a l-derived neurotrophic factor，GDNF)，但它们在分子结构和受体类型上与NGF家族不同。

经典的NGF是从小鼠颌下腺中分离所得的分子量为140,000的糖蛋白，由α、β、γ三种肽链构成，肽链间以共价键结合。

其中β亚单位是NGF的活性区。

经过40多年的研究，NGF的蛋白结构已基本了解清楚，三维结构已从其晶体图像证实。

它由两个相同的亚单位组成，亚单位由三个β转角连接的三对反平行β折叠组成。

亚单位间通过“半胱氨酸结点”连接。

目前发现的NGF均为糖蛋白，其构型至关重要的氨基酸在神经营养素家族中保守，不同于NGF的特性由可变区的氨基酸决定，可变区的变化不影响它们的基本结构，但对特异性受体的结合起决定作用。

当与高亲和力受体结合时，保守结构，尤其是β3β4链对形成配体受体复合物起到支持作用，因为这种结合需在NGF二聚体的疏水面上进行[3]。

NGF的来源十分广泛，经典的NGF是从小鼠颌下腺中分离所得，An g e l e t t i等从印度眼镜蛇中分离纯化了NGF，并测定了这种NGF的氨基酸组成及顺序，Server等比较了印度眼镜蛇蛇毒的NGF与小鼠颌下腺NGF的结构和功能，蛇毒是NGF的重要来源之一。

在外周神经中，NGF主要分布在颌下腺、心脏、虹膜、皮肤、坐骨神经及输精管等有交感神经或感觉神经支配的组织。

此外，NGF在肾上腺、睾丸、肝及骨骼肌等组织也有少量分布。

这些组织中NGF m R NA的含量往往与交感神经在该组织的分布密度呈正相关，即交感神经分布密度越大，靶组织中NGF m R NA的含量越高。

在中枢神经系统中，NGF主要分布于海马、大脑皮层、中隔、B r oc a斜角带、迈内特氏核、嗅球及纹状体中间神经元的胆碱能神经元。

NGF m RNA则存在于上述神经元所支配的区域。

其中海马齿状回的颗粒细胞层及CA1-CA3区的锥体细胞层以及大脑皮层中含量最高。

在这些组织中，靶区NGF mRNA的含量往往与胆碱能神经在该组织中的分布密度呈正相关。

最近，有报道从不同动物的不同组织、器官及人的体液，如唾液、血清、尿液等中分离纯化出NGF。

这些研究表明NGF可以由不同来源的细胞分泌，而不仅仅由神经细胞分泌。

二、NGF的信号通路
NGF受体分两类，一类是高亲和力受体，另一类是低亲和力受体。

NGF的高亲和性受体是由原癌基因tr k编码的一种酪氨酸蛋白激酶受体，称Tr k A[4]。

T rk受体的信号转导机制与其他酪氨酸蛋白激酶受体的相似，NGF激活Tr k A受体，进而引起细胞内信号传递的一系列过程，这类分子一般分两步被激活，首先，NGF与其相应受体的细胞外部分结合后，先引起受体分子在细胞表面发生二聚体化，然后受体细胞内结构上酪氨激酶活性被激活，使受体自身结构中酪氨酸残基发生自身磷酸化[5]。

另一种NGF的受体蛋白是低亲和性NGF受体，简称P75，在结和动力学上，它能很快与配体结合，但NGF与它结合一般不出现可察觉的细胞学反应。

P75是糖蛋白，主要在对NGF起反应的细胞上表达，与细胞凋亡和细胞迁移有关[6]。

P75可以作为一种副因子调整Trk受体对NGF的反应。

最近的研究指出P75能与NGF受体起明显功能性相互作用，能允许Trk受体对较低浓度的NGF起反应。

由于体内NGF的量很有限，P75这种加强功能可起一定的重要作用。

另外，有报道单独P75本身亦能起信号作用，但迄今为止，尚未有证据证明神经元能在无Trk 受体存在下对NGF起反应。

三、NGF的功能
不同来源的NGF具有相似的生物学活性，但它们的物理化学特性及免疫学性质存在较大的差异，这部分是由于连接的糖链不同的原因。

NGF能支持神经元存活，促进其生长分化，维持其功能，但目前许多有关这方面的研究是通过细胞培养和动物模型进行的。

NGF通过营养和趋向作用调节中枢和外周神经的生存和生长，不仅在神经发育期间对神经元的生长和凋亡起作用，而且还可促进成熟神经的功能维持、结构完整及损伤后再生。

NGF具有抗炎作用，可中断损伤进程，修复肠轴膜上皮屏障，纠正免疫异常，重新恢复肠道稳态。

因此，将外源性NGF进行实验性治疗，可能是一种有益的探索[7]。

2012年李雪丽等证实了鼠神经生长因子治疗神经性角膜病是有效的，损伤的角膜神经得到修复及再生，从根源上治疗此病[8]。

2 013年方雅秀研究结果表明，NGF对病毒性脑炎患者认知功能的恢复治疗组优于对照组，在用药过程中未见明显不良反应，但实验存在一定的局限性。

NGF 治疗病毒性脑炎的作用机制和临床安全性有待进一步深入研究及远期随访[9]。

2013年叶兰萍等运用SD大鼠烫伤模型发现烫伤创面局部应用神经生长因子后，处于分裂增殖的细胞增多，证实了具有刺激细胞的有丝分裂而有利于细胞的增殖，起到加速创面愈合的作用[10]。

2010-2011年吴倩等运用肌肉注射方法通过对120例急性脑血管病患者进行分组对照试验，鼠神经生长因子可促进急性脑血管病患者认知功能和运动功能的恢复，长疗程应用较短疗程应用更能明显受益[11]。

2013年翟宏伟等发现联合应用系统康复训练配合神经节苷脂(GM-1)药物治疗及鼠神经生长因子(m N GF)对脊髓损伤后患者生活自理能力的恢复有明显促进作用
[12]。

四、网上百济康德乐大药房神经生长因子类药物的相关信息：1、苏肽生（注射用鼠神经生长因子）
规格：30μg（≥15000AU）价格：256元
适应症：本品具有促进神经损伤恢复的作用。

用于治疗视神经损伤。

2、恩经复（注射用鼠神经生长因子）
规格：18μg（≥9000AU）价格：240元
适应症：正己烷中毒性周围神经病
3、金路捷（注射用鼠神经生长因子）
规格：20μg（≥9000AU）价格：190元
适应症：正己烷中毒性周围神经病
4、丽康乐（注射用鼠神经生长因子）
规格：30μg（≥15000AU）价格：285元
适应症：本品具有促进神经损伤恢复的作用。

用于治疗视神经损伤。

上述的四种品牌的药物是仅有的四种经国家批准上市的药物，使用方法都是肌肉注射，一个疗程（6周左右）下来要花费10,000元人民币左右，还是比较昂贵的。

再仔细看看他们的适应症，只有两种：正己烷中毒性周围神经病和视神经损伤。

而并没有人们盛传的各种脊髓疾病、糖尿病、老年痴呆症等等。

由上文可以看到，即使是在实验室的研究中，也没有明确的实验结果表明鼠神经生长因子可以独立地治疗脊髓疾病、糖尿病等疾病。

然而如果医院频繁地使用鼠神经生长因子治疗相关疾病，必有敛财之嫌。

综上所述，肌肉注射用鼠神经生长因子对外周神经损伤有一定的疗效；对由外周神经的损伤引起的相关疾病可能有一定的疗效，但可能带来较严重的副作用，NGF 对中枢神经损伤地修复没有相关证据，即使有也是配合其他疗法进行的，因此不同疾病的患者切不可盲目跟风，不然得不偿失。

参考文献
[1]闫香珍. 重组人骨形成蛋白2和重组人神经生长因子β在三度根分叉缺损修复过程的作用研究[D].山东大学,2013.
[2]王强. 神经生长因子联合西酞普兰对海洛因依赖者脱毒期抑郁及心理渴求症状的疗效观察[D].安徽医科大学,2013.
[3]胡辉. 新型神经导管复合材料与骨髓间充质干细胞用于周围神经缺损的基础研究[D].南方医科大学,2013.
[4]刘文革,管文超,廖伟光,骆立荣,梁文歧. 神经生长因子(NGF)对骨折愈合影响的初步临床观察[J]. 中国实用医药,2007,13:27-29.
[5]冯璋. 皮肤及瘢痕成纤维细胞中神经生长因子p75受体与sortilin的表达
[D].山东大学,2013.
[6]敖丽. 神经生长因子在离体大鼠心肌缺血再灌注损伤中的作用及其非神经机制的研究[D].重庆医科大学,2013.
[7]范广明,张文彬,张赛,王丽君. 神经生长因子联合神经干细胞移植治疗大鼠脊髓损伤[J]. 中国组织工程研究与临床康复,2010,14:2572-2578.
[8]徐云飞. FGF19-FGFR4，NGF-TrkA信号通路在胆管癌进展及预后中作用及机制研究[D].山东大学,2014.
[9]张贵春,张永先. 神经生长因子对合并神经损伤胫骨骨折早期愈合的影响[J]. 中国组织工程研究与临床康复,2009,11:2057-2061.。