Hsp70及其辅助伴侣分子的分子结构和生物学功能研究进展

动物医学进展,２０２０,４１(１０):１０７Ｇ１１１
P r o g r e s s i nV e t e r i n a r y M
e d i c i n e H s p
７０及其辅助伴侣分子的分子结构和生物学功能研究进展㊀收稿日期:２０２０Ｇ０３Ｇ０９
㊀基金项目:陕西省重点研发计划一般项目(２０１９N Y Ｇ０９１);陕西省科技创新团队项目(２０１９T D Ｇ０３６
)㊀作者简介:王㊀卓(１９９９－)
,女,黑龙江哈尔滨人,本科生,动物医学专业,主要从事动物生物技术研究.∗通讯作者王㊀卓,曹云师,李雪梅,彭㊀莎∗
(西北农林科技大学动物医学院,陕西省干细胞工程技术研究中心,陕西杨凌７１２１００
)㊀㊀摘㊀要:分子伴侣具有稳定蛋白质或辅助蛋白质完成折叠的作用.热激蛋白(h e a t s h o c k p r o t e i n ,H S P )是分子伴侣的一个家族,可在蛋白质复合物组装过程中保护蛋白质并防止蛋白质聚集和分解.目前,对于热激蛋白７０(H s p ７０)的研究最为广泛和深入.H s p
７０与底物作用时需要依靠辅助伴侣分子,不同的辅助伴侣分子对于H s p ７０的作用不同.论文详细介绍了H s p ７０与３种主要辅助伴侣分子(c a r b o x y
l t e r m i n u s o f t h e H s c ７０Ｇi n t e r a c t i n gp r o t e i n ,C H I P ㊁n u c l e o t i d e e x c h a n g e f a c t o r ,N E F ㊁J d o m a i n p r o t e i n ,J D P )的结构㊁生物学功能及它们在H s p
７０循环中的作用.㊀㊀关键词:热激蛋白７０;
辅助伴侣分子;分子结构;生物学功能中图分类号:Q ８１６;Q ８１９
文献标识码:A
文章编号:１００７Ｇ５０３８(２０２０)１０Ｇ０１０７Ｇ０５
㊀㊀热激蛋白７０(h e a t s h o c k p r o t e i n７０,H s p
７０)是生物细胞中含量最多的一种热激蛋白,高度保守且可诱导,通常因生物体温度的变化而被激活.生物
体内不仅有H s p
７０等分子伴侣,还有C H I P (c a r Ｇb o x y l t e r m i n u so f t h e H s c ７０Ｇi n t e r a c t i n gp r o t e i n )㊁N E F (n u c l e o t i d ee x c h a n g
ef a c t o r )㊁J D P (Jd o m a i n p
r o t e i n )等辅助伴侣分子,其分子量虽小,平时表达量很低,但当机体处于不良的理化因素㊁病原体和细胞恶变等状态时合成量增加,其不仅可以调节H s p ７０的功能,而且在细胞生存㊁蛋白质加工处理和转录因子的调控等方面发挥重要作用[
１Ｇ３]
.例如,C H I P 具有E ３连接酶活性,可以调节蛋白质泛素化过程[４
];N E F 可以改变H s p ７０自身结构,使与H s p ７０结合的物质离开H s p ７
０[５]
;J D P 不仅能促进A T P 水解,还参与H s p
７０在细胞中的其他生物学过程.所以,C H I P ㊁N E F ㊁J D P 等辅助伴侣分子构成的辅助伴侣分子网络是细胞中最重要的分子网络之一.
１㊀H s p
７０的分子结构H s p
７０由２个基本结构域组成,即N 末端核苷酸结合结构域(n u c l e o t i d eb i n d i n g d
o m a i n ,N B D )(４５k u )和C 末端底物结合结构域(s u b s t r a t eb i n d Ｇ
i n g d o m a i n ,S B D )(２５k u ),两者中间为柔性连接体.N B D 呈V 型结构,由２个包围A T P 结合位点的亚
结构域组成.亚结构域又分为４个子域(I A ,I B ,
I I A ,I I B ),共同构成A T P 结合口袋.N B D 的子域
I A 中的天冬氨酸１０(a s p a r t i ca c i d１０,A s p １０)和谷氨酸１７５(g
l u t a m i c a c i d１７５,G l u １７５),N B D 的子域I B 中的赖氨酸７１(l y s i n e ７１,L y
s ７１)以及N B D 的子域I I A 中的天冬氨酸１９９(a s p a r t i c a c i d １９９,A s p １９９)和苏氨酸２０４(t h r e o n i n２０４,T h r ２０４)高度保守,主要作用是结合A T P 等分子,调节S B D 与底
物结合的能力[３
].S B D 由２个部分组成,即βＧ折叠结构域(β
ＧS B D )(１０k u )和αＧ螺旋结构(αＧS B D )(１５k u ).β
ＧS B D 由２条反向平行的βＧ单链组成,底物结合发生在βＧ片层之间.αＧ螺旋结构包含４个α螺旋和１个无序的C 端尾,作用是充当柔性盖子[
２]
.原核生物只有一种H s p
７０(又称D n a K ),但真核生物却拥有更多编码不同亚型H s p
７０的基因,它们在不同的生理条件下和亚细胞位置起作用[
３]
.２㊀C H I P 的分子结构与作用
C H I P 是一个分子质量约为３５k u 的U Ｇb o xE ３
泛素连接酶,具有３个结构域,即N 端四肽重复序
列(t e t r a t r i c o p e p t i d er e p e a t ,T P R ),可与H s p
７０直接相互作用;C 端U Ｇb o x 域(U Ｇb o x d o m a i n )为
R I N G 结构域的修饰版本,具有E ３泛素连接酶活
性[６Ｇ７
];中间是由荷电氨基酸残基组成的富含电荷的
螺旋连接子,为辅助H s p
７０的必需结构[７]
.作为热激蛋白的辅助伴侣分子,C H I P 在这３
个结构域的作用下,可以与许多客户蛋白(充当
H s p７０生物标志物的一类蛋白质)结合[６],同时维持蛋白质结构稳定 既可作为分子伴侣帮助错误蛋白质进行重折叠,也可作为热激蛋白的辅助分子,通过发挥泛素连接酶E３的功能,对错误折叠的蛋白质进行降解.
２．１㊀T P R结构域
T P R结构域位于C H I P的N端,由３４个氨基酸保守序列组成,构成脚手架样的超螺旋结构,介导蛋白质间的相互作用.研究发现,H s p７０的C端存在一小段强负电性的E E V D序列,这段序列与C H I P蛋白N端的正电T P R域结合[７],E E V D序列附近的丝氨酸和苏氨酸残基在真核H s p７０和H s p９０家族中高度保守,丝氨酸或苏氨酸的磷酸化在分子伴侣调节途径中起到了关键的翻译后修饰作用,可为各种激酶(包括酪蛋白激酶１,酪蛋白激酶２等)提供磷酸化位点,客户蛋白的折叠或降解可以通过C H I P和H O P (H s p７０/H s p９０o r g a n i z i n gp r o t e i n)的结合来改变,丝氨酸或苏氨酸的磷酸化在该过程中至关重要[５].此外,N a r a y a nV等研究证明,H s p７０可通过与C H I P的T P R域相互作用来抑制某些蛋白的泛素化,如干扰素调控因子１(i n t e r f e r o nr e g u l a t o r y f a c t o r１,I R FＧ１)[８],当C H I P占据H s p７０的C端时,它们能够同时与H s p７０的N端A T P结合位点结合[６],抑制其相应A T P酶的活性[７].
２．２㊀UＧb o x结构域
UＧb o x结构域存在于C H I P的C端,通过泛素Ｇ蛋白酶体系统,发挥E３泛素连接酶的作用,影响蛋白质的折叠和降解,对维持许多靶蛋白稳态起着至关重要的作用.其结构类似于在许多E３泛素连接酶中发现的R I N G域,不同的是R I N G域中的结构性锌原子被UＧb o x域中的氢键网络取代[９].
蛋白质泛素化通常涉及一系列的生化过程,并且需要E１活化酶,E２缀合酶和E３连接酶３种类型的泛素酶共同参与,在这些酶中,E３泛素连接酶在识别特定蛋白质底物方面起特定作用[６].C H I P的泛素连接酶活性的主要目标是H s p７０本身,C H I P 主要通过短的㊁非规范的多泛素链使H s p７０泛素化[７].在真核细胞中,泛素化和蛋白酶体降解是调节蛋白质功能的重要机制.例如,关键信号蛋白通过控制不同的细胞功能发挥其作用,信号蛋白一旦被激活,就需要通过泛素化/蛋白酶体等机制迅速下调其活性.无法调节这些蛋白质的活性或表达水平可能导致人类疾病.UＧb o x泛素连接酶是真核细胞中E３泛素连接酶的一种,C H I P的羧基末端是UＧb o xE３连接酶家族的成员,它在人体的多个器官和组织中起关键作用[３,１０].
２．３㊀中间电荷
C H I P中的螺旋接头位于UＧb o x和T P R域之间的中心,连接UＧb o x和T P R域,是导致C H I P二聚化的关键因素.如果C H I P中螺旋接头的空间位置发生变化,C H I P可能发生构象变异[６].同时, C H I P通过T P R结构域与H s p７０C端E E V D序列结合,也需要荷电中间区的参与[５].
C H I P的T P R结构域不仅与H s p７０C末端E E V D序列相互作用,也可与H s p７０的αＧS B D结构域相互作用,通过翻译修饰介导C H I P的泛素化[１１].W o n等人证明了
D N A损伤凋亡抑制因子(D N A d a m a g eＧi n d u c e d a p o p t o s i s s u p p r e s s o r, D D I A S)的泛素化需要H s p７０和C H I P的参与.首先,H s p７０与D D I A S结合,然后识别C H I P的T P R 结构域募集到C H I P E３连接酶,再通过C H I P的UＧb o x结构域发挥C H I PE３连接酶泛素化作用[７],这说明某些蛋白质泛素化需要C H I P的T P R结构域和UＧb o x结构域共同参与.可见,在C H I P与H s p７０协同发挥作用的过程中,H s p７０不仅在改变蛋白质结构过程中充当C H I P的靶向部分,还与C H I P活性密切相关[７].
３㊀N E F的分子结构与作用
核苷酸交换因子(N E F s)是H s p７０辅助伴侣分子,协同H s p７０对底物的调控,促进H s p７０参与蛋白质折叠反应.在N E F s的作用下,N B D的２个亚结构域之间的裂缝打开,使A D P解离释放,并与P i 结合生成A T P.与此同时,S B D结构域呈开放状态,与S B D结合的底物释放出来[１２].３．１㊀细菌中的N E F
在细菌中,G r p E是唯一的N E F,其结构和作用机制较为清楚.G r p E由二聚化的αＧ螺旋结构域及与H s p７０同源物D n a K相互作用的βＧ折叠结构域组成.αＧ螺旋结构域在C末端形成具有四个螺旋束的茎状螺旋结构,βＧ折叠结构域从螺旋束中突出.βＧ折叠结构域在G r p E与D n a K结合时,通过疏水作用插入到D n a K的N B D核苷酸结合裂隙中,使N B D 通过I I B子区域的旋转呈开放状态.呈开放状态的N B D构象大大降低了其对核苷酸的亲和力,促进底物脱离D n a K[１２].大肠埃希菌的G r p E受温度调节,在最佳温度下,G r p E呈二聚体形式并具有活性,可以实现蛋白折叠所需的D n a K循环.当温度升高时,G r p E的αＧ螺旋结构变得松散,导致其N E F活性降低,延长了底物结合在A D P D n a K复合物上的时间,从而限制了无效的循环和A T P消耗.除此之
８０１动物医学进展㊀２０２０年㊀第４１卷㊀第１０期(总第３２８期)
外,G r p E还可将温度信息传递到D n a K上.３．２㊀真核生物中的N E F
在真核生物体内并没有找到G r p E的同源蛋白,尤其是在哺乳动物中,H s p７０的A D P解离速率非常高,以至于人们通常假设真核生物细胞内没有N E F.直到科学家们发现了人体中的N E F蛋白B A GＧ１,随后发现了作为真核生物N E F的B A G蛋白家族[１３].虽然大部分真核生物中的N E F无G r p E同源性,但同样具有辅助H s p７０与蛋白底物结合㊁参与蛋白质折叠和降解等重要作用.同时, N E F也是一种小型的H I VＧ１辅助蛋白,能增强病毒的传染性㊁复制性和免疫逃逸能力[１４].
４㊀J D P的分子结构与作用
J D P由于J结构域的存在故又被称为J结构域类蛋白,J结构域是由形成发夹的４个螺旋和带有H P D序列的螺旋Ⅱ㊁Ⅲ组成的.该结构域是含有约７０个氨基酸的区域,相对保守,特别保守的是H P D 序列在２个主要螺旋(Ⅱ和Ⅲ)之间的循环.[１５]H P D 序列是J D P的标志[１６].在大肠埃希菌中,研究最深入的H s p７０被称为D n a K,其最典型的辅助伴侣分子J D P常被称为D n a J.J D P分类的基础是它们与原核经典D n a J的同源性,可被分为３类(Ⅰ㊁Ⅱ和Ⅲ):Ⅰ类J D P具有一个N端J结构域,后接一个富含甘氨酸/苯丙氨酸(G/F)的区域,４个重复的C x x C x G x G型锌指和１个C端延伸区域,这种C端区域由２个βＧ桶形结构域C T D１和C T D２组成;Ⅱ类J D P与Ⅰ类J D P相比缺少锌指结构域;其余不符合Ⅰ或Ⅱ类分类结构的J D P都被划分为Ⅲ类,Ⅲ类代表最多样化类别的J D P[１７],这些蛋白质都具有一个保守的J结构域,但该结构域不同于Ⅰ类和Ⅱ类的任何结构域[１８].J D P存在于人㊁酵母和大肠杆菌中.
４．１㊀促进蛋白质折叠
所有双βＧ桶状J蛋白在N端J结构域和βＧ桶状结构域之间都具有一个富含甘氨酸的区域(通常称为G/F区,因为它通常富含苯丙氨酸和甘氨酸),其中S i s１是维持酿酒酵母病毒所必需的蛋白[１９].２０１６年,P a r k㊁Y iＧS e u l等通过热处理苹果酸脱氢酶发现,S i s１和Y d j１这两种J D P均可与H s p７０结合,在９０m i n内达到近１００％的重折叠,证实S i s１和Y d j１作为辅助伴侣分子共同发挥作用,以促进蛋白质重折叠,其中S i s１通过与H s p７０C末端E E V D相互作用,促进蛋白质折叠[２０].J D P与H s p７０的核苷酸结合结构域和底物结合结构域相互作用,具有柔性连接的位点,刺激A T P酶并递送结合的多肽.４．２㊀防止蛋白质聚集
除了促进蛋白质折叠之外,研究发现,J D P和H s p７０相互作用也可防止错误折叠的蛋白质聚集[２１].学者发现了几种J D P在防止蛋白质聚集和将客户蛋白转移至降解途径方面具有特定功能[１７].例如,h D N A J B６和h D N A J B８这两个密切相关的J D P,其富含丝氨酸的区域对于减少蛋白质聚集至关重要,h D N A J B６和h D N A J B８通过J结构域可以刺激A T P水解,有效阻止蛋白质聚合[２２].D N A J B２(H S J１)中与泛素相互作用的序列识别包含泛素的蛋白质,将蛋白质转移并与H s p７０结合后,E３泛素连接酶(例如C H I P)在U b c泛素结合机制下可以与H s p７０/D N A J B２复合物结合,导致这部分蛋白质进一步泛素化[２３].在完成A T P水解和N E F介导的核苷酸交换之后,J D P将从H s p７０释放的多泛素化客户蛋白转移到蛋白酶体中进行降解[２４],防止蛋白质的聚集.
J D P可驱动H s p７０的许多功能[２５].一般情况下,多个J D P通过单个H s p７０发挥功能,一部分J D P 只与H s p７０结合,其余J D P将要与结合底物蛋白的H s p７０结合,从而将特定底物蛋白传递给H s p７０[２６].并且,H s p７０总是在J D P和N E F的共同作用下发挥作用,它们通过影响H s p７０与核苷酸的相互作用来调节H s p７０与底物蛋白的结合[１１].帮助蛋白质折叠和防止蛋白质聚集是J D P在辅助H s p７０发挥的最主要作用,除此之外,H s p７０/J D P伴侣还可驱动细胞内蛋白质运输.J D P对协助H s p７０将蛋白质导入线粒体和内质网也至关重要[１２].
５㊀辅助伴侣分子循环机制
未折叠或者错误折叠的蛋白质作为底物与H s p７０的S B D结合,A T P可以加速底物与H s p７０的反应进程,辅助伴侣分子J D P可以刺激H s p７０中具有较低A T P酶活性的结构,并将蛋白质锁定在封闭的S B D中.J D P刺激A T P水解的同时封闭H s p７０的底物结合槽.通过J D P与H s p７０的S B D 相互作用,H s p７０也发生了底物蛋白的补充和转移[２７].C H I P对H s p７０的作用与J D P相反,它能抑制J D P刺激的H s p７０的A T P酶活性[２８].底物的释放需要A D P的解离,这是由另一种辅助伴侣分子N E F驱动的.当A D P与H s p７０结合时,H s p７０的两个结构域之间连接紧密,S B D对底物表现出较高的亲和力和较低的交换速率.N E F与N B D的特定相互作用介导A D P释放,随后构象发生变化,导致S B D对底物的低亲和力和较高的交换速率,底物也
９０１
王㊀卓等:H s p７０及其辅助伴侣分子的分子结构和生物学功能研究进展
随之释放[２９].N E F介导的A D P/A T P交换是重新打开S B D盖子和释放底物的先决条件.不同的底物㊁A D P和A T P不断与H s p７０结合和释放,形成循环机制[２,５].
６㊀辅助伴侣分子与动物疾病
研究发现,C H I P的过高表达与雄性动物生殖系统疾病有关.雄激素受体(a n d r o g e n r e c e p t o r,A R)在前列腺癌的发生和进展中起着至关重要的作用.而C H I P的T P R和UＧb o x结构域可以和A R相互作用, C H I P与H s p７０结合的同时可以间接与A R和糖皮质激素受体(g l u c o c o r t i c o i d r e c e p t o r,G R)结合,导致A R 降解,A R的转录活性降低.研究还发现,低剂量的内源性雌激素代谢物Ｇ２Ｇ甲氧基雌二醇可在前列腺癌细胞中阻滞有丝分裂,其诱导A R降解和阻滞有丝分裂也是由H s p７０/C H I P复合物介导,通过激活E３泛素连接酶刺激A R降解,这为治疗前列腺癌提供了新的思路[３０].
病毒病一直是导致动物死亡的主要疾病之一.近年来,有关N E F与病毒相互作用的研究报道越来越多.N E F不仅可以正向调控病毒复制,如N E F 能够通过与人类免疫缺陷病毒１型(H I VＧ１)的N e f 蛋白相互作用促进H I V基因的表达和复制,而且还可以负向调控病毒复制,如N E F能够通过促进乙型肝炎病毒核心蛋白(H B Vc o r e)和X蛋白的泛素化降解而抑制乙型肝炎病毒的复制[３１].
动物肺炎链球菌感染在兽医临床上是一种常见病.巨噬细胞是肺炎链球菌感染过程中重要的天然免疫细胞.有研究报道,J D P可通过J N K和p３８MA P K通路参与小鼠的巨噬细胞免疫反应[３２].在所有已知的蛋白质分子伴侣病中,超过５０％是由J D P基因突变引起的,每种突变都再次引起特定类型的疾病.癌细胞中该基因表达上调,从而促进肿瘤细胞存活,支持增殖和转移以及化学抗性的发展.此外,J D P与蛋白质聚集性疾病,特别是与年龄相关的神经和肌肉退行性疾病也有密切关系[３３].
７㊀展望
H s p７０辅助伴侣分子的主要作用是与H s p７０结合,各自发挥不同的作用.虽然它们的分子量很小,但是在调控蛋白质折叠㊁维持内质网稳态的过程中发挥着至关重要的作用,所以完整分析出辅助伴侣分子的结构应是今后的研究热点之一.对于辅助伴侣分子结构的深入研究有助于寻找其与蛋白质分子折叠类疾病的关系,对于该类疾病的治疗有长远意义.越来越多的研究表明,许多动物类疾病发生发展的过程中普遍存在着辅助伴侣分子的异常表达,这些疾病严
重危害动物生命健康,对人类正常生产生活也有影
响.但目前的研究只是停留在二者的关系上,具体的
机制并未阐明,这必是未来的研究重点.在众多与H s p７０及其辅助伴侣分子有关的疾病中,研究相对深入的是癌症,而癌症是危害人与动物健康的首要疾
病,因此围绕H s p７０及其辅助伴侣分子探寻癌症治疗的靶点有非常重要的意义.
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[１３]㊀B A U E R D ,M E R Z D R ,P E L Z B ,e ta l ．N u c l e o t i d e sr e g
u l a t e t h em e c h a n i c a l h i e r a r c h y b e t w e e ns u b d o m a i n s o f t h en u c l e o Ｇt i d eb i n d i n g d o m a i no f t h eH s p ７０c h a p e r o n eD n a K．[J ]．P r o c N a tA c a dS c i ,２０１５,１１２(３３):１０３８９Ｇ１０３９４．
[１４]㊀T R A U T ZB ,P I E R I N IV ,WOM B A C H E RR ,e t a l ．T h e a n t a g
Ｇo n i s mo fH I V Ｇ１N e f t oS E R I N C ５p a r t i c l e i n f e c t i v i t y r
e s t r i c Ｇt i o n i n v o l v e st h ec o u n t e r a c t i o no fv i r i o n Ｇa s s o c i a t e d p o o l so
f t h e r e s t r i c t i o n f a c t o r [J ]．J V i r o l ,２０１６,９０(２３):１０９１５Ｇ１０９２７．
[１５]㊀L I L L R ,H O F F MA N N B ,MO L I K S ,e t a l ．T h e r o l eo fm i t o Ｇ
c h o n
d r i a i nc
e l l u l a ri r o n Ｇs u l
f u r p r o t e i n b i o
g e n e s i sa n di r o n m e t a b o l i s m [J ]．B i o c
h
i m i c ae tB i o p h y
s i c a A c t a (B B A )ＧP r o Ｇt e i n s a n dP r o t e o m i c s ,２０１２,１８２３(９):１４９１Ｇ１５０８．[１６]㊀B E N T L E Y SJ ,J AMA B O M ,B O S H O F F A．T h e H s p
７０/J Ｇp r o t e i nm a c h i n e r y o f t h eA f r i c a n t r y p a n o s o m e ,T r y p
a n o s o m a
b r u
c e i [J ]．C e l l S t r e s sC h a p e r o n e s ,２０１９,２４(１):１２５Ｇ１４８．[１７]㊀A R A S A N Z H ,Z U A Z O M ,B O C A N E G R A A ,e t a l ．E a r l y d
e Ｇt e c t i o no fh y p e r p r o g r e s s i v e d i s e a s ei n n o n Ｇs m a l lc e l ll u n g c a n c e r b y m o n i t o r i n g o
f s y s t e m i cTc e l l d y
n a m i c s [J ]．C a n c Ｇe r s ,２０２０,１２(２):２５Ｇ２８．
[１８]㊀AM B R E H F ,V I N C E N T M G E N E S T O．H s p
９０i se s s e n t i a l u n d e r h e a t s t r e s s i n t h e b a c t e r i u m ,s h e w a n e l l a o n e i d e n s i s [J ]．C e l lR e p
o r t s ,２０１７,１９(４):６８０Ｇ６８７．[１９]㊀C R A I G E A ,MA R S Z A L E KJ ．H o wd oJ ＧP r o t e i n s g e tH s p
７０t od os o m a n y d i f f e r e n tt h i n g s [J ]．T r e n d sB i o c h e m S c i ,２０１７,４２(５):３５５Ｇ３６８．
[２０]㊀P A R K YS ,K I M H ,C H O B ,e t a l ．I n t r a m o l e c u l a ra n d i n t e r Ｇ
m o l e c u l a r i n t e r a c t i o n s i nh y b r i do r g a n i c –i n o r g
a n i ca l u c o n e f i l m s g r o w n
b y m o l e
c u l a r l a y e r
d
e p o s i t i o n [J ]．A C SA p p
lM a Ｇt e r i a l s I n t e r f a c e s ,２０１６,８(２７):１７４８９Ｇ１７４９８．
[２１]㊀C L A R E D K ,S A I B I L H R．A T P Ｇd r i v e n m o l e c u l a r c h a p e r o n e m a c h i n e s [M ]．B i o p o l y m e r s ,２０１３,９９(１１):８４６Ｇ８５９．[２２]㊀G I L L I SJ ,S C H I P P E RS ,J U E N E MA N N K ,e t a l ．T h eD N A Ｇ
J B ６a n dD N A J B ８p r o t e i n c h a p e r o n e s p r e v e n t i n t r a c e l l u l a r a g Ｇg r e g a t i o no f p o l y g l u t a m i n e p e p t i d e s [J ]．JB i o lC h e m ,２０１３,２８８(２４):１７２２５Ｇ１７２３７．
[２３]㊀X U Y ,C U IL ,D I B E L L O A ,e t a l ．D N A J C ５f a c i l i t a t e sU S P １９Ｇ
d e p e n d e n tu n c o n v e n t i o n a ls e c r e t i o n o f m i s f o l d e d c y
t o s o l i c p
r o t e i n s [J ]．C e l lD i s c o v ,２０１８,４(１):１１Ｇ１２．[２４]㊀G A OJ ,D A I C ,Y U X ,e t a l ．L o n g n o n c o d i n g R
N AL I N C ００３２４e x e r t s p r o t u m o r i g e n i ce f f e c t so nl i v e rc a n c e rs t e m c e l l sb y u p r e g u l a t i n g f a s l i g a n dv i aP Ub o xb i n d i n gp
r o t e i n [J ]．J O r a l P a t h o lM e d ,２０２０,３(５):２７Ｇ３１．
[２５]㊀K I R I G I T IM A ,F R A Z E ET ,B E N N E T T BJ ,e t a l ．E f f e c t so f
p
r ea n d p o s t n a t a l p r o t e i nr e s t r i c t i o n o n m a t e r n a la n do f f Ｇs p r i n g m e t a b o l i s m i n t h en o n h u m a n p r i m a t e [J ]．A mJP h y
s i Ｇo l ＧR e g u l a t I n t e g rC o m p a rP h y s i o l ,２０２０,５(２):１２Ｇ１５．[２６]㊀C R A I GE A ,MA R S Z A L E KJ ．H o wd oJ Ｇp r o t e i n s g e tH s p
７０t od os o m a n y d i f f e r e n tt h i n g
s ?[J ]．T r e n d sB i o c h e m S c i ,２０１７,４２(５):３５５Ｇ３６８．
[２７]㊀R A D O N SJ ．T h eh u m a n H s p ７０f a m i l y o f c h a p
e r o n e s :w h e r e d ow es t a n d ?[J ]．C e l l S t r e s sC h a p
e r o n e s ,２０１６,２１(３):３７９Ｇ４０４．
[２８]㊀S A R K A RS ,B R A U T I G A N DL ,P A R S O N SSJ ,e t a l ．A n d r o Ｇ
g e nr e c e p t o rd e g r a d a t i o nb y t h eE ３l i g a s eC H I P m o d u l a t e s m i t o t i c a r r e s t i n p r o s t a t e c a n c e r c e l l s [J ]．O n c o g e n e ,２０１４,３３(１):２６Ｇ３３．
[２９]㊀N A OM IT ,K A N AI ,R Y O K O K ,e ta l ．H s p ７０i n d u c t i o nb y
b l e o m y
c i n m e t a lc o r ea n a l o g s [J ]．B i o o r g M
e d C h e m L e t t ,２０２０,３０(７):７５Ｇ７９．
[３０]㊀A L I Z A D E H A M ,I S A N E J A D A ,S A D I G H IS ,e t a l ．H i g
h Ｇi n Ｇt e n s i t y i n t e r v a l t r a i n i n g c a nm o d u l a t e t h e s y s t e m i c i n f l a mm a Ｇt i o na n dH s p
７０i n t h e b r e a s t c a n c e r :a r a n d o m i z e d c o n t r o l t r i Ｇa l [J ]．J C a n c e rR e sC l i nO n c o l ,２０１９,１４５(１０):２５８３Ｇ２５９３．
[３１]㊀李苗苗,杨霄旭,杨朝霞,e t a l ．H I V Ｇ１型N e f 基因重组表达载
体的构建及其稳定表达细胞系的建立[J ]．湖南师范大学自然科学学报,２０１７,４０(１):３１Ｇ３６．
[３２]㊀卫㊀丽,穆志龙,高㊀颖．m i R Ｇ１９２Ｇ３p 调控P
I ３K /A k t 信号通路对小鼠巨噬细胞免疫细胞因子表达的影响[J ]．临床肺科杂志,２０１９,２４(１２):２１８３Ｇ２１８８．
[３３]㊀K AM P I N G A H H ,A N D R E A S S O N C ,B A R D U C C IA ,e t a l ．
F u n c t i o n ,e v o l u t i o n ,a n ds t r u c t u r eo fJ Ｇd o m a i n p r o t e i n s [J ]．C e l l S t r e s sC h a p
e r o n e s ,２０１８,２４(１):７Ｇ１５．P r o g r e s s o nS t r u c t u r e a n dB i o l o g y F u n c t i o no fH s p ７０a n d I t sC o Ｇc h a p
e r o n e s WA N GZ h u o ,C A O Y u n Ｇs h i ,L IX u e Ｇm e i ,P E N GS h a
(C o l l e g e o f V e t e r i n a r y M e d i c i n e ,S h a a n x iC e n t r e o f S t e mC e l l sE n g i n e e r i n g &T e c h n o l o g y ,
N o r t h w e s tA&FU n i v e r s i t y ,Y a n g l i n g ７
１２１００,S h a a n x i ,C h i n a )A b s t r a c t :M o l e c u l a r c h a p e r o n e s h a v e a r o l e t o s t a b i l i z e p r o t e i n s o r a s s i s t t h e mi n r e a c h i n g t
h e i r n a t i v e f o l d ．H e a t s h o c k p r o t e i n s (H S P s )a r e a f a m i l y o fm o l e c u l a r c h a p
e r o n s t h a t p r o t e c t p r o t e i n s
f r o mc e l l u l a r s t r e s s d u r i n
g t
h e a s s e m b l y o f p r o t e
i n c o m p l e x e s a n d a l s o p r e v e n t t h e p r o t e i n s f r o ma g g r e g a t i o n a n dd i s a s s e m b l y ．A t p r e s e n t ,t h er e s e a r c ho nh e a ts h o c k p r o t e i n７０(H s p ７０)i st h e m o s te x t e n s i v ea n di n Ｇd e p t h ．H s p
７０i n t e r a c t s w i t ht h es u b s t r a t eb y r e l y i n g o nt h ec o Ｇc h a p e r o n e ,a n dd i f f e r e n tc o Ｇc h a p
e r o n e sh a v ed i
f f e r e n t e f f e c t s o nH s p ７０．I n t h i s r e v i e w ,w e i n t r o d u c e d t h e s t r u c t u r e a n db i o l o
g y f u n c t i o n o fH s p ７０a n d t
h r e e k
i n d s o fm a i n c o Ｇc h a p e r o n e s (C H I P ,N E F ,J D P )i nd e t a i l ,t h e f u t u r e p r o s p
e c t i v e i s a l s o p r e s e n t e d ．K e y w
o r d s :h e a t s h o c k p r o t e i n７０;c o Ｇc h a p e r o n e ;m o l e c u l a r s t r u c t u r e ;b i o l o g y f u n c t i o n １
１１王㊀卓等:H s p
７０及其辅助伴侣分子的分子结构和生物学功能研究进展。