NO.3—对仿制药研发“两座大山”的深入解析(有关物质部分)--谢沐风上海药检所
NO.2—— 《仿制药生物等效性试验指导原则》
药食审发第1124004号文2006年11月24日尊敬的各省市县医药卫生主管部门领导厚生劳动省医药品食品卫生管理局管理科科长 签发 有关仿制药生物等效性试验等指导原则的一系列制订与修订事宜在药品申报时、对于所应交付的仿制药生物等效性试验资料要求，曾在1997年12月22日医药审发第487号文“仿制药生物等效性试验指导原则”、2000年2月14日医药审发第64号文“含量规格不同的口服固体制剂生物等效性试验指导原则”、2000年2月14日医药审发第67号文“口服固体制剂更改处方后生物等效性试验指导原则”、2001年5月31日医药审发第786号文“仿制药生物等效性试验等一系列指导原则的修订事宜（即增补版）”及2003年7月7日药食审发第0707001号文“局部皮肤用药的仿制药生物等效性试验指导原则”等一系列文件中公布出来。
此次对以上各指导原则再次进行了修订，详见附件-1、2、3和4。
其中所附事项，请各相关单位敬请留意并遵照执行。
序1．此次变更的指导原则(1) 仿制药生物等效性试验指导原则(2) 含量规格不同的口服固体制剂生物等效性试验指导原则(3) 口服固体制剂更改处方后生物等效性试验指导原则(4) 局部皮肤用药的仿制药生物等效性试验指导原则2．以上各指导原则的执行时间自2006年11月24日起执行。
但原指导原则仍可并行使用至2007年11月24日。
附件-1 《仿制药生物等效性试验指导原则》目录第1章序言第2章专业用语第3章试验部分A．口服普通制剂与肠溶制剂I. 参比制剂与试验制剂II. 生物等效性试验1．试验方法1）试验计划2）例数3）受试者4）给药条件a. 给药量b. 给药方法①单次给药②多次给药5）测定a. 体液采集b. 采集次数与时间c. 测定成分d．分析方法6）停止给药时间2．评价方法1）等效性评价参数2）生物学同等性判定范围3）统计学分析4）同等性判定III. 药效学试验IV. 临床试验V. 溶出度试验1．试验次数2．试验时间3．试验条件1）酸性药物制剂2）中性或碱性药物制剂、包衣制剂3）难溶性药物制剂4）肠溶制剂4．溶出行为相似性的判定VI. 生物等效性试验报告的记录事项1．供试样品2．试验结果1）试验目的2）溶出度试验3）生物等效性试验4）药效学试验结果5）临床试验结果B．口服缓释制剂I. 参比制剂与试验制剂II. 生物等效性试验1．试验方法2. 评价方法1）生物等效性评价参数、生物等效性判定范围以及统计学分析2）等效性判定III. 药效学试验及临床试验IV. 溶出度试验1．试验次数2．试验时间3．试验条件4．溶出行为相似性及等效性的判定V. 生物等效性试验报告的记录事项C．非口服制剂I. 参比制剂与受试制剂II. 生物等效性试验III. 药效学试验及临床试验IV. 溶出度替代试验及物理化学常数测定V. 生物等效性试验报告记录事项D．可豁免生物等效性试验的制剂附录表参数简写一览表图1 生物等效性试验研究决策树图2 溶出行为相似性判定研究决策树图3 口服缓（控）释制剂溶出曲线同等性判定研究决策树【说明】日文排版与我国不同、首行缩进1个字符，故本译文仍沿用了此格式。
谢沐风-仿
关键词：仿制药研发；有关物质：药物评价 中图分类号：Ｒ９５ 文献标志码：Ｃ 文章编号：１００１—８２５５（２０１３）１１－１１７４—１０
有关物质研究已成为仿制药研发的“重中之 重”。我国白２００７年修订《药品注册管理办法》以来， 国家药品审评中心发布了大量有关物质研究指导原 则、指南、电子刊物等，且该研究也已成为中心较
时过分地强调杂质研究，浪费大量人力、物力、财
力与时间。 鉴于以上原因，本人在总结多年审评仿制药研 发资料的经验、长期从事药品检验的切身感受等基
制剂在效期内流通（或经加速试验）”这两个环节的 杂质变化情况。只要一个环节有变化（通常为增加），
质量标准中就需拟定有关物质检查项；而当均未有 变化时，则可不拟定，因制剂质量标准仅关注降解、 变化杂质，原料药中的工艺杂质由于已在原料药质
各种强破坏试验条件下（高温、光照、高湿、酸、碱、
氧化等）主成分与产生杂质的分离检测结果，并应
特别关注ＤＡＤ检测条件下主峰纯度，如不纯，则 应适当调整色谱条件参数，将杂质分离出，此处无
需检测杂质峰纯度。 其他：如认为既有质量标准拟定的供试品溶液
采用以上色谱条件对原研制剂杂质谱进行测
定。 如未能获得临近效期的样品，建议采用获得的
化的杂质应理性考虑。 需强调的是，研发时仅是借用既有质量标准的
色谱仪性能：推荐具有自动进样装置的色谱 仪，以便工作人员下班后仍可继续进行检测，提高 工作效率。 梯度洗脱时流动相的配制方式：科学的方式为 Ａ相为高比例水相．低比例有机相，Ｂ相为低比例 水相－高比例有机相（英国药典大都如此）；其次 是Ａ相为高比例水相一低比例有机相，Ｂ相为纯有 机相。Ａ相为纯水相、Ｂ相为纯有机相的方式不合理， 因为即便配置了脱气机，也易造成气泡混入，导致
对美国FDA推出的两个仿制药研发模板(原料药+制剂)的解读与点评
对美国FDA推荐的两个仿制药研发模板（原料药+制剂）解读与点评——暨如何科学客观、准确理性地制订杂质控制策略谢沐风（上海市食品药品检验所上海张衡路1500号201203）摘要：美国食品药品监督管理局属下的药品审评中心内的仿制药审评办公室于2006年推出了两个仿制药研发模板：原料药+速释口服固体制剂和原料药+缓控释口服固体制剂。
作者通过解读和厘清其中的杂质控制策略，为我们提供了一条科学理性、准确客观的杂质研究思路。
关键词：FDA 仿制药研发模板杂质控制策略解读自2013年11月和2015年5月在《中国医药工业杂志》相继发表“仿制药研发中有关物质研究思路之我见[1]”和“再谈仿制药研发中杂质研究思路之我见[2]”文章后，收到大量同仁来电来函。
在讨论交流“什么是客观科学的仿制药杂质研究思路”和“应如何正确理性地制订仿制药杂质控制策略”时，本人想到：美国食品药品监督管理局(FDA)属下的药品审评中心(CDER)内的仿制药审评办公室(OGD)于2006年推出的两个仿制药研发模板：原料药+速释口服固体制剂和原料药+缓控释口服固体制剂[3]。
两模板十分经典、历经9年未有大的调整和更改。
经过细致阅读和理解，此两模板中阐述的杂质研究与控制策略与本人文章中所述同出一辙、相辅相成。
由此，想到撰写一篇读书心得，力争通过具体案例让众人能更精准地、更科学地认知与接受这些观点。
1. 缓控释制剂该模板很像目前国内的三类仿制药研发情形，即没有可参照的、公开的质量标准。
只能通过测定原研制剂样品结果来推断。
1.1 杂质来源与特性表1 杂质来源与特性1.2 杂质测定结果汇总与解析31.3 对上表的注解1) 应为0天样品。
2) 猜测此处原文有误、应为“所有样品测定结果≤0.4%”。
3) 较原料药0.07%增加了0.02%、波动范围在≤0.03%以内则可按“无变化”处理。
4) 根据主成分每日最大摄入量为64mg，遵循ICH规定，原料药鉴定限和质控限分别对应0.10%和0.15%；制剂鉴定限对应0.2%。
仿制药一致性评价是否应这样开展谢沐风
“国家药品评价性抽验工作” （2008年启动、半保密）
● 背景 按目前质量标准检验都合格，而部分仿制
药的临床疗效却与原研药有显著性差异。
● 目的 力争通过“探索性研究”，找到我国已上 市仿制药在体外某些检测指标上与原研药的差距 ，从而为临床疗效差距提供佐证！（本人指导了 全国药检所开展“采用体外多条溶出曲线剖析口 服固体制剂内在品质”，成果喜人、深感欣悦！ ）
临床自查公告”宣告了该潜规则的终结）
第三步：临床上愈来愈多的国产仿制药呈现 安全无效现状，导致患者和医生愈发倾向使 用原研药。
第四步：上市抽查按《中国药典》
检验，由于溶出度试验要求十分宽 泛，使得企业“想不合格都难”！ 导致部分安全无效的仿制药上市。
卡马西平片（0.2g规格）的四条溶出曲线
完美制剂的完美表达！
(1) 请将手机调至“振动”档！(包括闹
钟、叫醒、工作安排、约会等)，谢谢 您的配合！
(2) 请勿交头接耳，请保持会场安静。 (3) 无需拍照，会后与您分享讲义。
《声 明》
★ 以下内容仅代表个人专业认知 与体会，不代表所在单位和官方
观点。 ★ 本人享有此讲义的知识产权。
本人工作经历
★ 1990年~1995年 日语药学班本科
2009年国家评价性抽验结果启示
原研品3个批号
—— 完美制剂的完美表达！
2009年国家评价性抽验结果启示
国内五家企业产品4条溶出曲线！
2009年国家评价性抽验结果启示
国内另六家企业产品！（引申至印度仿制药）
★ 今天又来献计献策。相信 历史会证明一切，因本人已 掌握行业发展真经（恕在下 顾盼自雄）！
★ 1995年~1998年 药物分析专业硕士研究生
方法学验证中各项指标的深度剖析 谢沐风
● 检测波长的确定 涉及到各被检测物质在该波长下的响应因子是否 相同，即所谓重量校正因子的问题。（ 。（f=A杂质 被 杂质/A被 相同，即所谓重量校正因子的问题。（ 杂质 测成分） 测成分） 选取主成分与各杂质具有相同紫外吸收的波长 （f=1.0）。 ）。 选取各杂质紫外吸收大于主成分紫外吸收的波长 ），这样可更加严格控制杂质的限度 （f>1.0），这样可更加严格控制杂质的限度。 ），这样可更加严格控制杂质的限度。 如选取各杂质紫外吸收小于主成分紫外吸收的波 应必须加入重量校正因子（ ），否则将得 长，应必须加入重量校正因子（f<1.0），否则将得 ）， 到错误的判断。 到错误的判断。
专属性试验验证图谱
配制相同浓度， 存在问题 —— 配制相同浓度，测定 样品时，主成分峰骤然加大， 样品时，主成分峰骤然加大，将杂质 峰覆盖。 峰覆盖。 强破坏试验的目的： 强破坏试验的目的： 验证药品在遭遇了极端的气候环境 条件下产生的杂质， 条件下产生的杂质，在所建立的色谱 条件下是否能够分离、测定。 条件下是否能够分离、测定。
测定结果： 测定结果： 1）阐述如何看待截距和斜率、如何应用。 ）阐述如何看待截距和斜率、如何应用。 2）误差在哪里，应用时的注意事项。 ）误差在哪里，应用时的注意事项。 3）为什么没有不成线性的？通常 、H、O、 ）为什么没有不成线性的？通常C、 、 、 N结构，紫外监测器决定。 结构， 结构 紫外监测器决定。 个别化学键所致。梯度洗脱时， 个别化学键所致。梯度洗脱时，有时会 出现不成线性。 出现不成线性。 4）都成线性、为何还要做？最小二乘法的 ）都成线性、为何还要做？ 原理知晓。 原理知晓。
唑 来 磷 酸 结 构 式
引申使用： 引申使用： 1）有关物质测定 归一化法和自身对照法的 ） 相互妙用。 相互妙用。 2）缓释制剂溶出度测定，对照品浓度设定 ）缓释制剂溶出度测定， 为中间浓度。举例说明。 为中间浓度。举例说明。 3）回收率试验为何做 ）回收率试验为何做80%~120%即可？亦 即可？ 即可 及样品浓度与对照品浓度接近到何等程度的 理解。 理解。 4）国内只注重相关系数，不注重截距。 ）国内只注重相关系数，不注重截距。
谢沐风-如何翻越仿制药研发的“另一座大山”(有关物质部分)
从宏观讲述杂质对于临床的意义
● 口服固体制剂 仅是“锦上添花”： 若主成分尚未吸收，遑论那0.5%杂质； 解决主要矛盾后再来研究杂质。故
“杂质不是高科技，生物利用度才是
高科技”。
从宏观讲述杂质对于临床的意义
● 静脉滴注注射剂 不良反应与杂质基本无
关（有点儿“颠覆”，呵呵~~，详细讲
述……） 世界卫生组织N年前就已指出“能吃药不
打针，能打针不输液”的用药原则，盖因
“是药三分毒”，药物（系指主成分）是把 “双刃剑”，即有七分优点、三分缺
2012年本人看到媒体报道： 挪威人埃玛· 格里森在《中国日报》撰文， 讲述自己在中国的经历： 我生病了，被人带到医院以便打点滴。打 点滴？在挪威，只有快要死去的病人才打点 滴；而在中国，得个感冒都要打点滴，还不
医疗机构静脉输液管理的通知》文件。指出：
充分认识加强静脉输液管理的重要意义、严格掌握静脉输液 使用指征、尽可能减少不必要静脉输液、定期开展静脉输液 处方点评、进一步加强静脉输液管理监督检查、广泛开展科 学规范进行静脉输液的宣传。 3、为大医院取消门诊输液叫好！（《中国医药报》 2014年7月25日报道）
谢沐风 上海市食品药品检验所 xiemufeng@
请大家将手机调至“振动” 档！(包括闹钟、叫醒、工作 安排、约会等) 谢谢您的配合！
本人工作经历与行业成长史的融合
★ 1990年~1998年 本科（5年）+ 硕士研究生
★ 1998年~至今 在上海市药品检验所工作至今
经历了“1998年~2002年强仿期”和“2002~2006仿制药疯狂
杂质谱研究思路
● 采用逆向工程法：
1、原研制剂杂质谱（这是起点，来指导
仿制药的开发） →
溶出度研究系列文章-谢沐风
上图也可表示为：
不同制剂在同一患者体内，溶出度与生物利用度的相关性
3
·溶出度研究系列文章
此时 A：溶出度试验（在 pH 6.8 条件下）
B：胃酸缺乏患者体内
（◆A 厂家产品 ■B 厂家产品）
（◆A 厂家产品 ■B 厂家产品）
前面所述的“溶出试验的装置和转速”是模拟人体胃肠道蠕动，其程度随人体各异而
关键词 溶出度 生物利用度 生物等效性 药物制剂 日本 橙皮书（Orangebook） 品質再評価
在药品使用和质量控制等方面，常会出现以下这些问题： (1) 如何更为科学、有效地建立起体外溶出度试验与体内生物利用度的相关性？ (2) 如何提高生物等效性试验的成功率？ (3) 如何使市场上不同厂家生产的同一品种（或仿制药与原创药），如何使后期大批 量生产的药品具有与临床试验时的药品，以及如何使大批量生产的不同批号间的药品，对 于不同患者均能具有相同的生物利用度、相同的临床疗效呢？ (4) 如何通过科学、合理的溶出度评价标准，来促进药品生产制剂工艺的提高与改良， 从而完善药品内在品质呢？ (5) “后 GMP 时代”，我们还该做些什么？难道“GMP”是药品的终极吗？ 等等。 日本厚生省药品管理部门为解决以上问题，于 1998 年起，开展了“薬品品質再評価” 工程[1,2,3]。由于发生以上现象的剂型多为口服固体药物，故该工程主要是针对难溶于水药 物（约 860 个品种）的片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂等剂型。
(3) pH = 6.8 磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾 3.4g 和无水磷酸氢二钠 3.55g，加水适量 使溶解后，定容至 1000ml，再稀释一倍，即得。其中的离子浓度较我国药典附录中记载 的低）。
(4) 水 优质药品应在采用一定的溶出装置和转速的条件下（这些参数也需进行详尽的研究和 论证），在以上四种溶出介质中均应有“一定弧度”的溶出曲线，这样就能保证该药品用 于任何患者时，均有一定的疗效。如果该制剂仅在 pH 1.2 条件下溶出较好，在 pH 6.8 条 件下溶出较差，结果也许就只能保证胃酸正常的患者疗效良好，而胃酸缺乏患者可能就会 很差了。不同厂家生产的同一制剂间的品质差异往往就表现如此。如甲硝唑片、地西泮片 均曾出现过此类情况，如图 1 所示。因此，药物在进行溶出度评价时，进行多个介质中 的测定和比较是十分必要的。
NO.5——“含量规格不同的口服固体制剂生物等效性试验指导原则”和“固体制剂处方变更后生物等效性试验指导
《含量规格不同的口服固体制剂生物等效性试验指导原则》和《口服固体制剂处方变更后生物等效性试验指导原则》疑难解答《关于整体事项》问题-1：本指导原则中，“处方变更前后溶出行为具有同等性即可判定为生物等效”之理念的出发点是什么？而对于仿制药的研发却不仅仅如此，为何还要进一步实施生物等效性试验呢？（A）本指导原则针对的是处方变更前后制剂，这些制剂通常均为同一药厂在相同制剂工艺和条件下生产出来的。
此时，只要处方的变更在一定范围内、且变更前后制剂在生理学范围内的各种pH值溶出介质中均能具有较为迅速的溶出特性，并彼此的溶出行为同等，我们便可认为：即便是体内多样的消化道生理学条件，但很大程度上还是完全可以推断为彼此具有相同体内释放效果的。
正是基于这种考虑、我们认为通过体外溶出度比对试验确证两者具有溶出行为的同等性，就可保证两者间具有了生物等效性。
而对于仿制药却不同，其仿制厂家的制剂处方和生产工艺可能与原研制剂完全不同。
此时两者在人体消化道内的释放，仅依据体外溶出行为相似或同等就判定为生物等效，就显得有些勉为其难了！所以，生物等效的判定单单依靠体外溶出行为相似（或同等）是不全面与缺乏科学性的，因此仿制固体制剂必须还要进一步实施生物等效性试验。
但值得一提的是：前期的溶出度比对研究对于后期的BE试验具有相当的预测与指导意义，这一点在指导原则中曾多次提及，希望研发者加以重视与理解！问题-2：本原则中，根据处方变更的程度、溶出速率的快慢、主药治疗窗的宽窄，为何所要求的试验内容会有所不同？（A）本原则中所指的处方变更范围、是指那些勿需采用人体试验、直接通过体外溶出度试验即可验证生物学同等性的变更范围。
仅依靠体外溶出度试验来证明生物学同等性的场合，一般仅局限于那些、通过体外溶出度试验即可判定出处方变更前后的制剂在消化道内具有相同生理行为的情况。
但对于药物从制剂中缓慢释放的情形、由于其在消化道内受各种生理学因素的影响相当复杂，此时欲建立体内外相关性的难度就要大得多了！正因为如此，对于溶出速率慢的制剂，如仅采用体外溶出度试验来验证生物学同等性的处方变更范围，拟订限度就要比溶出速率快的制剂严格得多、即限度范围小得多！同样，对于治疗窗窄的药物、考虑到采用溶出度试验验证生物学同等性的风险，遂规定允许处方变更的范围亦相当之窄。
论仿制药与原研药对比的重要性
属性（CQAs）；⽤实验设计（DOE）⽅法对处⽅进⾏优化，获得⼀个可靠的处⽅；再建⽴⼀个具有预测性的释放度检测⽅法，并在整个研发过程中通过风险评估来确定处⽅和⼯艺中潜在的⾼风险变量，进⽽确定需要进⾏哪些研究来增加对处⽅⼯艺的了解。
对于每⼀个单元操作，均进⾏风险评估，然后利⽤实验设计（DOE）⽅法对识别出的⾼风险变量进⾏研究，以确定关键物料属性（CMAs）和关键⼯艺参数（CPPs）。
中试规模的申报批的BE研究证明产品与参照药⽣物等效。
最后详细阐述了商业化⽣产⼯艺（保证⼯艺受控）及⽣产的控制策略。
速释剂型⽰例以⼀个规格为20mg的速释仿制药Acetriptan⽚的开发为例，其参照药品（RLD）为⽤于缓解中度⾄重度⽣理症状、规格为20mg的速释⽚品牌药。
与缓释剂型开发过程不同之处在于，在处⽅研发中，采⽤计算机模拟⽅法评价Acetriptan粒度分布对体内释药⾏为的潜在影响，并采⽤两个实验设计（DOE）分别研究粒度分布、颗粒内加乳糖、微晶纤维素等的⽤量及外加滑⽯粉和硬脂酸镁对CQAs的影响，确定了最终的处⽅组成。
这两本书我是2013年7⽉经上海药检所谢沐风⽼师介绍拿到的，⼀边仔细研读这两本书，⼀边结合CDE组办的“药物研发与评价研讨班CTD格式化申报资料-Q2”，将研究院的药品研发体系（制剂研发）进⾏了梳理和整合，深⼊引⽤QbD理念指导仿制药研发⼯作！与此同时，我们研发团队也在 CTD申报资料中着重加⼊了QTPP、CQA、风险评估及风险评估更新等内容，将研究院的制剂实验设计及申报资料的整理及撰写提升到了⼀个新的⾼度。
下⾯摘取这两本书的部分核⼼内容跟⼤家探讨：1、⽬标产品的质量概况⽬标产品的质量概况（QTPP）是“药品质量属性的前瞻性总结，完备这些质量属性，才能确保产品质量，并最终保证药品的安全性和有效性。
”⽬标产品的质量概况（QTPP）是⽅法的⼀个基本要素，构成了产品研发的设计基础。
对于ANDA产品，该⽬标应当在产品研发的早期，依据原料药的性质、参照药品的特点、并考虑参照药品的说明书和预期的患者⼈群来设定。
谢沐风No.5 药学研究主要信息汇总表(深度剖析)
注：本信息汇总表与国食药监注[2010]387号文中附件中的CTD格式申报主要研究信息汇总表略有不同。
本汇总表适用于已经按照《药品注册管理办法》附件2提交申报资料的品种。
为了提高审评效率，请注册申请人按本汇总表的要求重新整理研究信息并电子提交。
【个人体会】(1) CDE愈发强调研发过程与方法制订根据。
(2) 要明确质量标准为什么这么订？而非制订后的单纯检测。
仿制药药学研究主要信息汇总表原料药2.3.S.1 基本信息2.3.S.1.1药品名称原料药的中英文通用名、化学名2.3.S.1.2 结构原料药的结构式、分子式、分子量2.3.S.1.3 理化性质原料药的主要物理和化学性质：性状(如外观，颜色，物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），生物学活性等。
2.3.S.2 生产信息2.3.S.2.1生产商生产商的名称（一定要写全称，与公章名称一致）、地址以及生产场所的地址。
2.3.S.2.2 生产工艺和过程控制（1）工艺流程图/反应方程式：此处可仅提供反应方程式，标明各步反应的工艺参数、收率、所用溶剂和反应试剂。
注明信息来源的申报资料编号和页码。
（2）工艺描述：按反应路线简述各步反应的反应类型（氧化、还原、取代、缩合、烃化、酰化等），各步反应的原料、试剂、溶剂和产物的名称，终产物的精制方法和粒度控制等；特殊的反应条件（如高温、高压、深冷等）应说明。
按工艺流程来描述工艺操作，以注册批为代表，列明各反应物料的投料量及各步收率范围。
注明信息来源的申报资料编号和页码。
（3）生产设备：提供主要和特殊设备的型号及技术参数。
注明信息来源的申报资料编号和页码。
（4）大生产的拟定批量：kg（g）/批。
2.3.S.2.3 物料控制提供生产用起始物料和重要物料的质量控制信息（包括来源/生产商信息、质量标准等）。
注明信息来源的申报资料编号和页码。
溶出曲线详解
（该国注射剂仿制药很少，无必要进行）。
(4) 系统学习了《ICH Q系列指导原则》
该系列《指导原则》是本行业的精髓与核
心，可谓“武林秘籍”和“葵花宝
典”，如能融会贯通、举一反三，定可成为
业内研发高手！
回国后所做的主要工作：
一、撰写了多篇药品质量评价文章（主要为溶出度 文章），在国内率先提出“采用体外多条溶出
★ 批批样品多条溶出曲线均与原研品一致
（再辅以有关物质的“锦上添花”） ★ 今后市场抽查只抽“多条溶出曲线”
(2) 掌握了药物各剂型关键评价指标与检测方
法，即药品质量不仅可以生产出来，也可以
检验出来。关键就看设定的检测法/检测指标 能否“一针见血、切中要害”，这也是我们 药检人员工作中应不懈追求的挑战！ 从而指导我们如何更科学有效地开展工作
五、2012年6月起，作为专家组成员参与到国家仿
制药一致性评价工作中。负责撰写《如何测得 原研品多条特征溶出曲线指导原则》和《如何比 较仿制制剂与原研制剂体外溶出曲线指导原则》 以及各品种具体测定法。
本 人 体 会
● 工作中一定要注重思考，带着问题去学习、有的放 矢地去攻读，多查文献、多领会，日积月累、潜移默 化之中就会水到渠成、瓜熟蒂落！
★ 疗效才是硬道理 ★ ★ 即生物利用度 ★
！客观看待安全性 ！
对质量标准中各项指标的深入剖析
◑ 含量（均匀度）没有任何技术含量。 深入讲述制剂生产过程 —— 仅是将一物件使成 均匀状后按照一定规格制作而已。
阐述含量与生物利用度几近无关的根据所在。
一定牢固树立“吃药不是吃含量、而是吃生物 利用度”的科学理念！
A 药厂 / 原研制剂
疗效好
疗效差
B 药厂 / 仿制制剂
谢沐风- 对仿制药研发“两座大山”的深入解析(溶出度部分) (1)
如何科学、客观、 如何科学、客观、理性地 进行仿制制剂研发中有关物质研究
★ 阐述原料药质量标准中必须拟定有关物质的原理 ★ 阐述制剂质量标准中可不拟定有关物质的情形 年制剂， 当原料药 → 0天制剂 → 2年制剂，有关物质皆未变 天制剂 年制剂 则可不拟定。 化，则可不拟定。 但注射剂必须拟定。（因前几年的“药害事件” 。（因前几年的 ▲ 但注射剂必须拟定。（因前几年的“药害事件”）。
杂质量控制在0.02%范围内波动的试验技巧 范围内波动的试验技巧 杂质量控制在
从首张液相图谱开始， ★ 从首张液相图谱开始，最小峰面积便设定为原料药 /0.03%或制剂 或制剂/0.05%。（阐述原理和众多案例……） 。 。（阐述原理和众多案例 ） 或制剂 。（阐述原理和众多案例 ★ 液相使用技巧…… 液相使用技巧 (1) 必须保证空白溶剂色谱图测定理想！ 必须保证空白溶剂色谱图测定理想！ (2) 梯度洗脱注意事项（流动相组成与洗脱设定）。 梯度洗脱注意事项（流动相组成与洗脱设定）。 (3) 安装色谱柱的技巧与清洗色谱柱法则。 安装色谱柱的技巧与清洗色谱柱法则。 (4) 最低检出限的“画龙点睛之笔”（相当于 最低检出限的“画龙点睛之笔” 相当于……） ）
仿制药研发中“有关物质” 仿制药研发中“有关物质” 研究思路
★ 针对仿制原料药与制剂中特有的未知杂质 (1) 原研制剂不存在 (2) 仿制制剂中该杂质量必须小于 仿制制剂中该杂质量必须小于0.10%。 。 结论：切勿“钻牛角尖—— 做杂质药理毒理研 结论：切勿“钻牛角尖 那就陷入了“罗生门” 究”，那就陷入了“罗生门”！ 解决办法： 解决办法：从原料药合成路径和制剂工艺入手
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柺 愊 曐 帩 帪 娫 柺 愊 %
溶出曲线详解分析
● 思维要开放、活跃，不要固步自封、按部就班，因
循守旧。
● 研发人员的思路与方向极为重要。大量的交流令我
深感：由于方向性错误、固有概念性错误、固有思维 的局限，导致许多人力、物力、财力与时间的浪费！
十分荣幸有这样一个机会——
与大家交流、研讨！
寄望大家在这 一天时间里，多
思考、多提问！
对固体制剂的关注点与着眼点：
☆ 这里所指的溶出度/释放度是指：在多pH值溶出 介质中溶出曲线的测定，绝非一个介质、一个时间 点、一个限度的测定！ ☆ 该测定已成为“剖析”和“肢解”原研固体制 剂内在品质一种擘肌分理、抽丝剥茧的重要手段； 成为固体制剂内在品质呈现于外在的一种“表象”、
“映射”与“载体”。
溶出度核心理念
★ 多条溶出曲线是
派赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部（即国
家药品检验所）进修，主要收获如下： (1) 通过翻阅该国仿制药与创新药申报资料，并在老 师指导下，掌握了技术审评要点与审评“门槛”， 知晓了我国仿制药审评中存在的一些技术缺失…… （引申至技术门槛与批准数量的关系）
★ 如口服固体制剂仿制药研发要求 ★ ★ 连续三批、每批10万片。
★ 疗效才是硬道理 ★ ★ 即生物利用度 ★
！客观看待安全性 ！
对质量标准中各项指标的深入剖析
☆ 含量（均匀度）没有任何技术含量。 深入讲述制剂生产过程 —— 仅是将一物件使成 均匀状后按照一定规格制作而已。
阐述含量与生物利用度几近无关的根据所在。
一定牢固树立“吃药不是吃含量、而是吃生物 利用度”的科学理念！
——
口服固体制剂的 “指纹图谱”！ ★
“多条溶出/释放曲线的测定”
(1) 可用于评价不同来源同一制剂内在品质差距，从而 为彼此间临床疗效差距提供佐证，国家评价性抽验就采 用了该理念（效仿日本作法）。 (2) 可用于固体制剂药物研发与质量评价。 (3) 可用于生物等效性试验的前期预测。 (4) 可用于各类变更的评价。 (5) 可用于与口服固体制剂内在品质相关的所有环节。
NO.3——《仿制药生物等效性试验指导原则》疑难解答
《仿制药生物等效性试验指导原则》疑难解答【注】（A）为回答（answer）的缩写《关于整体事项》问题-1：请说明本原则中关于以下三点规定为何与WHO颁布的相关原则※不一致？WHO※颁布的相关指导原则为：Multi-source pharmaceutical products: WHO guideline on registration requirements to establish interchangeability (WHO TechnicalReport Series(TRS 863)), 1996 (Thirty-fourth report of the WHO), Distribution andSales, World Health Organization, CH-1211 Geneva 27, Switzerland.(1) 仿制制剂试验样品的生产规模。
(2) WHO规定，BE试验的受试者例数最少为12位；而本指导原则中甚至可比12名还少？(3) 根据溶出曲线“相似性”或“同等性”※※比对结果，BE试验的等效性判定依据可适当放宽的出发点？※※《原则》中，对于普通制剂与肠溶制剂采用“相似性”；对于缓控释制剂采用“同等性”。
关于溶出行为“相似性”和“同等性”，请参阅《“含量规格不同的口服固体制剂生物等效性试验指导原则”和“固体制剂处方变更后生物等效性试验指导原则”疑难解答》中的问题-33。
(A) (1) WHO规定：在今后工业化最大生产规模的1/10和10万个单位（以下均采用“片”来表示）中选择数量大的条件，即只要今后工业化生产规模小于100万片，仿制制剂试验产品的生产规模就不得少于10万片。
但是，就目前我国仿制药的研发、生产与销售情况来看，工业化生产规模一般均在一批10万片左右。
所以，只要1/10生产规模的制剂工艺与今后大生产时的相同，且彼此溶出行为相似或等同，则试验制剂的生产规模就不一定非要10万片、为今后工业化生产规模的1/10亦是完全可以的。
新药研发,中国的瓶颈
新药研发：中国药企已落后发达国家20年“成者为王,败者寇，我们太多的医药企业以往一直满足于在模仿、跟随中，享用巨头们留下的残羹冷饭，自以为解决温饱，就能高枕无忧。
事实上前景的黯淡正以不可逆转的结局告示着没有核心竞争力的企业将会在市场中消失于无形。
”中美合作淮北辉克药业有限公司董事长叶红平一语中的地点出了中国药企的尴尬现状。
从低端制造业向高科技产业攀升是中国企业界多年的梦想，其中半导体、生物医药、通信这些领域更是衡量各国科技实力的制高点。
如今,中国的高科技产业依托产业园区集群发展方式已经一扫以往积弱积贫的局面，然而生物制药业却始终在原始阶段徘徊.全球500强企业里有20家制药企业，中国企业约占25家,却没有一家是中国药企。
制药老大辉瑞公司一家的销售额超过了中国几千家药企的总和。
曾几何时，中国一年可以审批1万多个新药，但是现在,食“子孙饭”的高污染原料药厂却在反倾销应诉中逐渐成长，畅销全球。
与此同时，综合国力远不如中国的印度，虽然其制药业的起步时间与我国类似，却已经度过了原料药、仿制药,过渡到了创新药物的发展阶段.差距之明显。
整个中国医药产业,无论在产业规模、企业规模和盈利能力等方面都还处在相对的弱势,中国与世界先进水平之间存在十分悬殊的差距.国际制药业巨头之所以能取得如此骄人的业绩，关键在哪里?中国药企难道只会就会“短、平、快”赚点钱了事?抑或正在默默地修生养性、韬光养晦?中国药企何时进军全球市场？叶红平在进军医药产业后在心里不停地问自己这些问题。
研发领域：中国药企已落后发达国家15至20年世界上恐怕找不出第二个像中国这样的国家,对原创药物给予了如此之多的称谓:自主创新药品、自主知识产权药品、创新药物、原创新药、专利药品、原研药品……这些五花八门的称谓,在现实中混淆了市场视听，致使中国原创药的价值正被淹没，创新企业也因此蒙上了一层悲壮之色。
“中国是一个人口众多，但制药工业仍比较落后的国家。
一边是巨大的市场潜力，另一边是日益激烈的国际竞争，中国医药产业却深陷97%以上化学药品为无自主知识产权仿制药的泥淖；仅有的几例自主创新药更是处在生死边缘。
口服固体制剂内在品质的外在呈现_谢沐风
中国医药报/2013年/9月/12日/第007版研发平台口服固体制剂内在品质的外在呈现——对仿制药一致性评价技术手段多条溶出曲线的解读谢沐风编者按开展仿制药质量一致性评价，全面提高仿制药质量是《国家药品安全“十二五”规划》中的重要任务，是持续提高药品质量的有效手段，同时对提升制药行业整体水平，保障公众用药安全具有重要意义。
为此，原国家食品药品监督管理局于2月16日发布了《关于开展仿制药质量一致性评价工作的通知》，对在2007年修订的《药品注册管理办法》实施前批准的基本药物和临床常用仿制药，分期分批进行质量一致性评价。
作为剂型品种最为丰富、临床用药最为方便的口服固体制剂，长期以来一直占据着国际用药主流剂型地位。
因此，本报特邀国家仿制药质量一致性评价专家组成员、上海市食品药品检验所副主任药师谢沐风对口服固体制剂仿制药一致性评价技术手段，即多条溶出曲线进行解读，以期能给有关企业了解和积极开展相关工作提供帮助。
多项研究发现，部分已上市的仿制药与原研药在品质上存在一定差距，主要体现在体外溶出度和体内生物等效性的指标上，这两项指标是反映药品等效的重要指标。
该差异在有难度的制剂产品上更为突出：即难溶性药物制剂、缓控释制剂、肠溶制剂、pH值依赖型制剂、治疗窗狭窄药物制剂等。
研究结果说明，药品的高科技主要体现在口服固体制剂中一些有难度的产品上，即如何将主成分与一定的处方辅料通过特定的工艺制成制剂，使各类人群服用后皆有一定的吸收、一定的生物利用度(BA)，且生产企业要确保每批产品内在品质的均一性与稳定性。
如药物主成分无误、含量符合规定，但服用后未能有效吸收至目标血药浓度，就无法发挥出临床疗效，这就是所谓的“劣药、安全无效药”。
所以，此次仿制药一致性评价工作就是要将我国仿制药品质由满足最低层次(主成分无误、含量符合规定)提升至广大患者用药有效安全的高品质层次。
通俗地讲，就是要达到“吃药不是吃含量，而是吃生物利用度”的目的。
谢沐风对仿制药研发“两座大山”的深入解析(溶出度部分
★ 2003年8月 ~ 2004年2月
赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部（相当于我国中 检所化药室）进修，其时恰逢该国《药品品质再评价工程》 如火如荼开展，师从该项工程技术负责人，全面系统地学习 了溶出度理念与技术。同时，还翻阅了大量日本仿制药与创 新药申报资料，掌握了技术审评要点与评价指标。
谢沐风对仿制药研发“ 两座大山”的深入解析(
溶出度部分
2020/12/10
谢沐风对仿制药研发“两座大山”的 深入解析(溶出度部分
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谢沐风对仿制药研发“两座大山”的 深入解析(溶出度部分
工作简历
★ 1998年~至今 在本所化药室工作
谢沐风对仿制药研发“两座大山”的 深入解析(溶出度部分
十分高兴有这样一个机会—— 与在座的各位同仁进行交流、研讨！
• 寄望大家在这 半天时间里，多 思考、多提问！
谢沐风对仿制药研发“两座大山”的 深入解析(溶出度部分
工 作 感 悟
我们已经走得太远，以至于忘记了 为什么而出发。
—— 黎巴嫩著名诗人纪伯伦 （1883～1931）
•制药行业 作为高科技 行业的体现
在哪里？
谢沐风对仿制药研发“两座大山”的 深入解析(溶出度部分
药品疗效的优劣主要表现在—— 一个高品质药品（如原研制剂），患有该疾病
的任何人群服用都会有一定的疗效和作用，即有 效性广。
一个低品质药品（如仿制制剂），可能只会对 患有该疾病的某一部分人群有效（如体内环境正 常者），而对另一部分病人疗效甚微（如胃酸缺 乏者、年老体弱者），即有效性低。
具有区分力的溶出曲线_谢沐风
The Dissolution Curve with Distinguishing Ability
XIE Mufeng
(Shanghai Institute for Food and Drug Control, Shanghai 201203)
ABSTRACT: Dissolution test plays a very important role in the development of oral solid formulations. A critical dissolution condition for distinguishing the dissolution behaviors of the products should be found. The paper describes how to choose a critical dissolution condition for showing the inherent properties of different solid products. Key Words: original preparation; generic formulation; dissolution curve; distinguishment
中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2014, 45(7)
・ 689 ・
面、多层次、多角度的体外溶出曲线的研究和比较， 如图 1 为日本一肠溶制剂仿制药研发体外溶出曲线 比对实例。具体如下。 ① 100 r/min，pH 1.2 介质 ( 2 h)，释放量不得 超过 10.0％。采用 100 r/min 是考虑到身体机能强 壮者体内的释放量需符合释放要求。 ② 100 r/min，pH 4.5 介质 ( 2 h)，释放量不得 超过 10.0 ％。采用 pH 4.5 介质是考虑到药物在中 老年人群胃内的释放量应符合释放要求。该部分人 群因年龄增长，胃酸分泌逐渐缺乏，胃内环境 pH 值呈上升状态。所以，英国药典自 2006 年版起， 奥美拉唑肠溶胶囊和肠溶片如此要求便是出于该 考虑。 ③ 50 r/min，pH 6.0 介质，注意延迟释放。肠 溶制剂在十二指肠处的释放极为重要，故应研究该 pH 值 ； 且原研制剂往往呈现延迟释放行为，此时 仿制制剂也应具有该现象，否则在进行体内生物等 效性试验研究时，t max 可能不一致，导致试验失败。 同时， 还建议进行溶出介质稀释 5 倍后的比较评价， 因肠溶制剂在体内的吸收易受体内离子强度的影 响，故体外应考虑低浓度溶出介质的检测研究 [8]。 ④ 100 r/min，pH 6.0 介质，注意延迟释放。考 虑到人体内十二指肠蠕动的多重性，并为防止药物 在体内发生“剂量倾泻”行为， 故应研究该情形 [8]。 pH 6.8 介质， ⑤ 50 r/min， 注意延迟释放。同③。 ⑥ 50 r/min，pH 1.2 介质 ( 2 h ) +pH 6.8 介质。 为模拟药物在人体内的实际情形还应进行混合介质 的研究。笔者曾接触过数个生物等效性 ( BE ) 试验 失败案例，折回后再进行混合介质比较才发现仿制 制剂与参比制剂体外溶出行为存在显著差异，只好 重新完善仿制制剂处方与工艺。这充分揭示了体外 溶出度研究比较的全面性至关重要。 ⑦ 50 r/min，pH 4.5 介质 ( 2 h ) +pH 6.8 介质。 同⑥。 3 讨论 溶出度试验的重要性已深入人心，且国家药品 审评中心也已于 2011 年 4 月针对仿制有质量标准。
第二章对ICH控制杂质“三限”的深度解读(1.2内容)(最新整理)
“勿以杂质论英雄”—— 再谈仿制药研发中杂质研究思路之我见（系列二）the related subsustance is not High technology谢沐风（上海市食品药品检验所上海张衡路1500号201203）摘要：本文是“仿制药研发中有关物质研究思路之我见”续篇。
文中详尽阐述了仿制药研发中，如何根据原研制剂杂质谱剖析测得结果来科学合理地制订仿制原料药与仿制制剂中杂质控制策略，并从临床用药的宏观角度和具体杂质研究的微观思路上阐明杂质研究中应把握的“度”，又同时陈述了一些“热点问题”，希冀能为仿制药杂质研究与控制提供了一条“理性客观之路”。
关键词：仿制药研发杂质研究控制策略自2013年11月在《中国医药工业杂志》发表“仿制药研发中有关物质研究思路之我见[ 1]”后，收到大量同仁来电来函交流。
积累一年多心得，撰写此续篇，希冀能将某些观点阐述得更为清楚明了，进而为我国仿制药研发中杂质研究思路与控制策略提供一种更为客观理性的认知，为科学厘清杂质对于药物临床使用的价值与意义呈上绵薄之力，为正确认清本行业高科技的核心与实质献计献策，为将我们的有限资源用到研发关键之处指明方向。
1.从宏观上解读杂质1.1.杂质与药物不良反应的关系……=================1.2.杂质与药物质量控制的关系虽然杂质与药物不良反应基本无关，但对于一种不知晓的外来物质接触/进入人体时，为最大限度地确保临床安全性，ICH在Q3 A和B指导原则中还是设定了评估杂质安全性的“三条限”：报告限→鉴定限→质控限。
具体如下：表1 ICH设定的原料药杂质阈值每日最大剂量报告阈值鉴定阈值界定阈值≤2克/天0.05％0.10％或每天摄入1.0mg（取阈值低者）0.15％或每天摄入1.0mg（取阈值低者）＞2克/天0.03％0.05％0.05％表2 ICH设定的制剂中降解杂质阈值报告阈值每日最大剂量阈值≤1g0.1％＞1g0.05％鉴定阈值每日最大剂量阈值＜1mg 1.0％或5μg TDI（取阈值低者）1mg-10mg0.5％或20μg TDI（取阈值低者）10mg-100mg0.2％或2mg TDI（取阈值低者）100mg-2g0.2％或2mg TDI（取阈值低者）＞2g0.10％界定阈值每日最大剂量阈值＜1mg 1.0％或50μg TDI（取阈值低者）1mg-10mg 1.0％或50μg TDI（取阈值低者）10mg-100mg0.5％或200μg TDI（取阈值低者）100mg-2g0.2％或3mg TDI（取阈值低者）＞2g0.15％注：TDI为降解产物日摄入量解读如下：报告限：小于该限度的杂质，无关注价值，故无需积分。
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质量标准拟定法
★ 虽首选杂质对照品法，但对照品的获得与验证令人发憷！ （自行酌情定夺……） 乐于采用“相对保留时间-校正因子结合法” 。 (1) 杂质对照品仅用于研究时验证校正因子（如何验证）和 系统适用性试验用（讲述如何配制该溶液）。
(2) 为确保相对保留时间的准确性，质量标准中必须指明色
谱柱型号与具体参数。（绝不要认为这样不好、恰相反！） (3) 质量标准中的系统适用性试验既可用杂质对照品、又可 用强破坏试验法。建议：该实验应尽可能拟定。
仿制药研发中“有关物质” 研究思路
★ 针对未知杂质 (2) 原研制剂不存在
仿制制剂该杂质量在0.05% ~ 0.10%，可以。
结论：质量标准中无需专门控制，笼统要求即可。
如未知杂质不得过0.1%。（杂质量为0.08%情况）
仿制药研发中“有关物质” 研究思路
★ 针对未知杂质
(3) 原研制剂不存在
仿制制剂中该杂质量超出0.10%。
★ 破坏方法：没有统一规定、自己看着办……
★ 如何应答药审中心老师提出的“质量守恒”要求 …… ★ 一定要赋予二极管阵列检测器检测主峰纯度的测定……
溶液稳定性试验的判定
不能单从主成分入手！ 还要注意所有组分的百分比变化，
绝对值变化！
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2 1n,n : 0m8m 2 傾 僗 僩梟 乕僱 僥 乕弨 昗 塼 傾 僗 僩梟 - p 乕僱 僥 乕弨 0 R 4 昗 塼 e 2
谢沐风 上海市食品药品检验所 xiemufeng@
如何科学、客观、理性地 进行仿制制剂研发中有关物质研究
★ 阐述原料药质量标准中必须拟定有关物质的原理
★ 阐述制剂质量标准中可不拟定有关物质的情形 当原料药 → 0天制剂 → 2年制剂，有关物质皆未变 化，则可不拟定。 ▲ 但注射剂必须拟定。（因前几年的“药害事件”）。
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4 2 0 0 mAU 6 4 2 0 0 5 10
5 10 15 VWD1 A, Wavelength=280 nm (XMF\05112205.D)
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强破坏试验的深度剖析
★ 对该理念产生的历史背景…… ★ 试验结论：基本上没有推翻既பைடு நூலகம்色谱条件，实际是……
获得所谓的“杂质谱”。（注意积分）
仿制药研发中“有关物质” 研究思路
★ 针对质量标准中已规定的已知杂质 （一般为不断增加杂质、既降解杂质） (1) 原研制剂肯定存在，且在不断增加…… (2) 只要仿制制剂没有超出质量标准中所规定的限度 值即可，即便超出原研制剂量。 (3) 不排除极个别情况。（讲述……） (4) 三类仿制时，根据原研品6个月结果拟定。
1 8
2 0
2 2
2 4
杂质-1（为已知杂质） 时间(h) 0 0.5 1 1.5 2 3 RSD 峰面积 14811 36028 59520 68980 78948 91708 百分比 0.14% 0.35% 0.57% 0.66% 0.75% 0.86%
青蒿琥酯 峰面积 10369600 10146525 10382388 10344541 10360386 10432888 0.96％ 百分比 99.26% 98.89% 98.58% 98.45% 98.33% 98.16%
举例：盐酸普拉克索片的仿制
进口质量标准：梯度洗脱、3个波长、13个代号杂质（且分别 有校正因子、相对保留时间等）。
第一步：勿更改梯度洗脱、仍为3个波长。
第二步：测定原研品，设定最小峰面积为0.05%。结果仅检出1 个不断增加杂质（加速试验和长期试验结果也证实）和2个大于
0.10%杂质，其他杂质均未检出。
质量标准中采用强破坏试验法验证系统适用性的典型图谱
VWD1 A, Wavelength=280 nm (XMF\05112203.D) mAU 6 4 2 0 0 mAU 6
14.812 15.753
5 10 15 VWD1 A, Wavelength=280 nm (XMF\05112204.D)
杂质量控制在0.02%范围内波动的试验技巧
★ 从首张液相图谱开始，最小峰面积便设定为原料药 /0.03%或制剂/0.05%。（阐述原理和众多案例……） 。
★ 液相使用技巧……
(1) 必须保证空白溶剂色谱图测定理想！
(2) 梯度洗脱注意事项（流动相组成与洗脱设定）。
(3) 安装色谱柱的技巧与清洗色谱柱法则。
第三步：液质联用测定出增加杂质结构式，推算出降解途径；合 成并获得该杂质对照品，质量标准中既可拟定采用杂质对照品测
定该目标杂质、也可拟定采用“相对保留时间-校正因子结合
法”。 第四步：对于另2个大于0.10%、但不增加杂质，仿制制剂也应
不增加，且含量未超出原研制剂，即可。质量标准中采用笼统法
测定即可。
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1 5 0
1 4 0
1 4 0
1 3 0
1 3 0
1 2 0
1 2 0
mAU
0.56
59185 14.62
1 0 0
0.42
9 0
4502 2.729
8 0
8.410 98.16
7 0
6 0 0
104328
2
4
6
8
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1 2 m i n
1 4
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(4) 最低检出限的“画龙点睛之笔”（相当于……）
仿制药研发中“有关物质” 研究思路
★ 剖析既有质量标准 (1) 着重看制剂质量标准、而非原料药质量标准 (2)进口质量标准杂质现今皆为代号、不要想获得杂质 对照品、且无需获得。 ★ 原研制剂尽可能获取不同时间段的多个批号。 ★ 原研制剂必须同仿制制剂一起进行加速试验与长期 稳定性考核试验，观测杂质变化情况（测定酌情），
杂质-2 峰面积 57511 55786 58098 59521 59172 59185 百分比 0.55% 0.54% 0.55% 0.57% 0.56% 0.56%
杂质-3 峰面积 5032 22331 31717 33898 38065 450002 百分比 0.05% 0.22% 0.30% 0.32% 0.36% 0.42%
mAU
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91708 5.923 0.86
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新杂质
均未 检出
期待着与您的进一步交流！
xiemufeng@
（谢 沐 风）
“有关物质皆未变化”的具体含义
★ 14号资料稳定性考核数据中，单个杂质量和总杂质量 测定数据波动范围均在0.02%以内。（着重诠释……） ★ 引申至自身对照法与归一化法的“互换妙用”。 ★ 引申至稳定性考核数据间的“相辅相成性”。 (1) 有关物质与含量间。（有关物质间见上） (2) 各时间点含量间。（无变化必须在2.0%以内波动） (3) 列举令人哭笑不得的案例。（资料中色谱图的注释）
仿制药研发中“有关物质” 研究思路
★ 针对未知杂质 (1) 原研制剂也存在，且杂质量在0.1%以上。
原研制剂6个月考核结果，该杂质量无变化。
仿制制剂该杂质量不应超出原研制剂，且 6个月考
核结果，该杂质量也无变化。
结论：质量标准中无需专门控制，笼统要求即可。
如未知杂质不得过0.2%。（杂质量为0.15%情况）
举例：复方制剂有关物质研究思路
第一步：查询每一个主成分单方制剂国内外质量标准，观测是
否有目标降解杂质。（应可寻找到……）
第二步：通过杂质谱比较，对未变化/增加的杂质，质量标准
中不予拟定（原研制剂一定要平行做稳定性考核试验）。
第三步：质量标准中仅拟定降解杂质，既可拟定采用杂质对照 品法、也可拟定采用“相对保留时间-校正因子结合法”。 第四步：不建议采用笼统法测定未知杂质。
结论：切勿“钻牛角尖—— 做杂质药理毒理研 究”，那就陷入了“罗生门”！
解决办法：从原料药或制剂工艺入手
理 清 思 路 ——
第一步：查询各类质量标准。 第二步：测定原研制剂（包括3个月加速试验）
第三步：测定仿制制剂所用的原料药。
第四步：测定0天仿制制剂。 第五步：测定6个月仿制制剂与参比制剂。 综合考虑结果，拟定质量标准……