手性药物的生物合成共84页文档
手性药物的酶促合成
Enantioselectivity
其它酶催化的立 体选择性反应
一些手性药物 中间体的合成
脂肪酶催化的酯化 反应制备手性合成子
氰醇的手性合成及 氰醇裂解酶的应用
立体选择性 生物催化
光学纯2-芳基 丙酸的制备
全细胞生物催化剂 的立体选择性反应
信息素、萜类 甾体等的合成
酵母介导的立体 选择性生物催化
手性识别的原因：接受体或酶的活性位点对不同对映体， 匹配度不一样。
• BMS-210 620(3)的合成中间体 〔R)-醇(2)可由Spiwmonas paucirrtobilis SC16113菌株 催化还原1制得。反应釜中加人 树脂使产物的回收过程简单有效。
• 3- 吡啶乙醇胺 (6) 也是一 种肾上腺能受体激动剂， 一条实用的合成路线就 是 利 用 酵 母 菌 Candida sorbophila 催 化 不 对 称 还原 4 得到关键的手性 3吡啶乙醇胺中间体 5 ，达 到 75% 的 产 率 和 99.5% 以 上 的 ee 值 。当 用 啤 酒 醉 母 还 原 时 只 得 到 了 70%80%的ee值。
•
托莫西汀 (Tomoxetine,17)是首 例去甲肾上腺素再摄取抑制剂， 是一种抗抑郁药，其(R)-(+)-异 构体药效比其对映体高9倍。 氟西汀 (Fluoxetine,18) 也是一 种强效的抗抑郁药，而且其对许 多病症，如焦虑、酒精中毒、慢 性痛、肥胖、善饥以及厌食等均 有很好疗效。 利用啤酒酵母催化不对称还原苯 甲酸乙酸乙酯(13)或3-氯苯丙酮 (15)得到相应的手性醇再经化学 转化径基的构型翻转分别制得两 种对映体产物。利用固定化的白 地 霉 菌 株 Ceotrichum sp.G.38 催 化 还 原 13 得 到 (S)-14 合 成 了 (R)-氟西汀(18)。
手性药物的合成综述
手性合成的综述姓名：学号：专业：院系：目录手性合成的概念与简介 (2)手性药物的合成的发展历程 (3)手性合成的方法 (5)几种手性药物合成方法的比较 (7)化学—酶合成法合成手性药物的实例 (7)手性药物的研究现状和展望 (10)参考资料 (13)手性药物的概念与简介手性（英文名为chirality, 源自希腊文cheir）是用来表达化合物分子结构不对称性的术语。
人的手是不对称的，左手和右手相互不能叠合，彼此是实物和镜像的关系，这种关系在化学中称为“对映关系”，具有对映关系的两个物体互为“对映体”。
化合物的手性与其空间结构有关，因为化合物分子中的原子的排列是三维的。
例如，图1中表示乳酸分子的结构式1 a和1 b，虽然连接在中心碳原子上的4个基团，即H, COOH, OH和CH3都一样，但它们却是不同的化合物。
它们之间的关系如同右手和左手之间的关系一样，互为对映体。
手性是人类赖以生存的自然界的本质属性之一。
生命现象中的化学过程都是在高度不对称的环境中进行的。
构成机体的物质大多具有一定空间构型，如组成蛋白质和酶的氨基酸为L-构型，糖为D-构型，DNA的螺旋结构为右旋。
在机体的代谢和调控过程中所涉及的物质（如酶和细胞表面的受体）一般也都具有手性，在生命过程中发生的各种生物-化学反应过程均与手性的识别和变化有关。
由自然界的手性属性联系到化合物的手性，也就产生了药物的手性问题。
手性药物是指药物的分子结构中存在手性因素，而且由具有药理活性的手性化合物组成的药物，其中只含有效对映体或者以有效的对映体为主。
这些对映异构体的理化性质基本相似，仅仅是旋光性有所差别，分别被命名为R-型（右旋）或S-型（左旋）、外消旋。
药物的药理作用是通过与体内的大分子之间严格的手性识别和匹配而实现的。
手性制药是医药行业的前沿领域，2001年诺贝尔化学奖就授予分子手性催化的主要贡献者。
自然界里有很多手性化合物，这些手性化合物具有两个对映异构体。
《手性药物合成》课件
生物合成
利用生物代谢途径合成手性药 物。这种方法通常比化学合成 节省能量和时间。
纳米技术合成
纳米技术可用于制备更为精确 的手性药物，包括手性纳米药 物、手性碳纳米管和手性金属 纳米粒子的制备。
化学合成
1
不对映选择性的化学反应
不对映选择性的化学反应，通常只能
对映选择性的化学反应
2
得到手性混合物，需要经过分离和纯 化。
手性药物的重要性
活性和副作用
手性药物中，左右两种异 构体的药效和副作用可能 截然相反。
区别
左旋和右旋异构体在结构 上不同，对人体的作用也 不同。
选择性
选择性是药物相对于不同 的目标蛋白具有的特异性。 选择性可能对治疗和副作 用都产生影响。
手性药物的合成方法
化学合成
通过化学反应制备手性药物， 包括转化选用对映体和合成特 定对映体两种方法。
手性药物合成
手性药物被广泛地应用于医学领域，但其合成过程充满挑战。这个课程将介 绍手性药物的基础知识、不同的合成方法和未来的发展方向。
什么是手性药物
手性分子
在手性分子中，左右两侧的结 构是成镜像对称的。
手性中心
手性中心是一个分子中，一个 原子团连接四个不同的基团的 碳原子。
左旋和右旋异构体
左旋和右旋异构体分别是一种 左旋结构和右旋结构，二者的 构型互为镜像对称。
实例
青霉素和龙胆酸是生物合成类手性药物的代表性例子。
纳米技术合成
1
手性纳米药物合成
通过纳米技术合成手性药物，减小颗
手性碳纳米管的应用
2
粒尺寸，提升溶解度。
利用手性碳纳米管对蛋白质和小分子
进行分离和拆分，提高手性分析的方
手性药物的生物合成
R和S系统
将手性中心的取代基按原子序数依次排列， a>b>c>d，把d作为手性碳原子的顶端，a、b、c为 四面体底部的3个角，从底部向顶端方向看，若保 持从大到小基团按顺时针方向排列者，称为R型， 若为逆时针方向排列者，称为S型。
A D C
A>B>C>D
D C
A
B
B
S-enantiomer
R-enantiomer
物质分子能否与其镜象完全重叠（是否有手性），可从分子 中有无对称因素来判断。
手性碳原子：与碳原子相连的四个原子或原子团如果各不 相同，该碳原子就被称为手性碳原子或不对称碳原子，用 C*表示。该碳原子被称为不对称中心或手性中心。
一个化合物的分子与其镜像不能互相叠合，则必然存在一 个与镜像相应的化合物，这两个化合物之间的关系，相当 于左手和右手的关系，即互相对映。这种互相对应的两个 化合物成为对映异构体（enantiomers）。这类化合物分子 成为手性分子（chiral molecule）。不具有对称面和对称 中心的分子有一个重要的特点，就是实体和镜象不能重叠， 镜面不对称性是识别手性分子与非手性分子的基本标志。
旋光性 外消旋体 不旋光 对映体 旋光 物理性质 mp 18℃ mp 53℃ 化学性质 基本相同 基本相同 生理作用 各自发挥其左右 旋体的生理功能
外消旋体可分离成左旋体与右旋体。
含两个手性碳原子化合物的对映异构
一、. 含两个不同手性碳原子化合物的对映异构
氯 代 苹 果 酸
COOH
H H OH Cl HO Cl
COOH
H H H Cl
COOH
OH H HO H
COOH
H Cl
手性药物的选择性生物催化合成
H OH
手性药物的选择性生物 催化合成
制取β-阻断剂的（S）-构型手性合成单 元的方法
1
应用选择性 生物催化的 水解拆分（包
括采用脂蛋白 脂肪酶、胰酶 、假单孢菌脂 肪酶）
2
应用选择性 生物催化的 脂化拆分法
A
3
应用选择性 生物催化进 行ω-双键环 氧化
29
反应停—酞胺哌啶酮
H N
O
O
N
O
(R)-酞胺哌啶酮
A
30
畸胎儿童
A
31
A
32
感谢下 载
A
33
A
19
• （1） 除草剂（R）-α-苯氧基丙酯 （R）-对映体α-苯氧基丙酯。
通过脂肪酶的立体选择性转换成单一
ArO
CH
CH3 (R,S)
脂肪酶
CO2CH3
NaOMe
H CH3
COOBu H
C ArO
(S)
(R)
手性药物的选择性生物 催化合成
• （2） 抗炎药（S）-苯基丙醇的拆分 抗炎药 （S）-苯基丙醇通过脂肪酶
CH2 C COOH
(S)-(-)-甲基多巴
CH3
只有(S)-异构体进入体内后,才能在脱羧酶和β-羟化 酶的作用下,转变成(1R,2S)-α-去甲肾上腺素后才能 激活α2-受体而起降血压作用。
手性药物的选择性生物 催化合成
消炎镇痛药奈普森（naproxen）
奈普森是α-芳基丙酸一类非
甾体类结构的消炎镇痛药
A
14
（1）α-位无取代氨基酸及其衍生物的拆分 工业上一般采用氨基酸酰胺的消旋品作底物，以氨基酞酶进行选择水解
获得L-对映体构型氨基酸。优点：拆分氨基酸范围广。
《手性药物制备技术》课件
如何控制反应过程中的温度、pH值、反应时间等因素？
3 手性分离
如何有效分离左旋和右旋异构体，制备旋光性纯的手性药物？
手性分离技术
化学手性分离
利用手性反应、手性识别等方 法区分左旋和右旋异构体，分 离手性药物。
物理手性分离
利用晶态、液液萃取等方法区 分左旋和右旋异构体，分离手 性药物。
机理介绍
手性药物制备技术
手性药物是医学领域研究的热门话题，本课程将带你深入了解手性药物制备 技术。
手性药物概述
概念
手性药物是由手性分子组成 的药物，左旋和右旋异构体 在人体内的性质和作用不同。
特点
手性药物的两个异构体具有 不同的药效和副作用，需要 认真研究并纯化。
应用领域
手性药物广泛应用于治疗抑 郁症、心血管疾病等疾病， 也用于肿瘤治疗等领域。
化学手性分离和物理手性分离 的区别和原理是什么？
手性药物合成案例
手性莫西沙星制备
莫西沙星是一种广谱抗生素，制备时需纯化左旋异 构体。
手性阿莫西林制备
阿莫西林是一种常用的抗生素，制备时需纯化右旋 异构体。
未来发展趋势
新型手性合成方法
利用新型催化剂、反应条件和反应机制，发展高效、环保的手性药物制备方法。
手性药物制备方法
1
化学合成法
通过选择不同的试剂、催化剂、反应条件等，在反应过程中控制反应环境，制备 手性药物。
2
生物法
利用生物学技术，如酶工程、发酵等方法，制备手性药物。
3
分离法
通过手性分离技术，将左旋和右旋异构体分离，制备手性药物。
手性药物制备过程中的技术问题
1 反应选择性
如何实现特定的手性选择性，增大有用产物的比例？
手性药物的合成与生物转化
手性药物的合成与生物转化摘要：药物分子的立体化学决定了其生物活性，手性已成为药物研究的一个关键因素，生物技术在手性药物合成中具有重要意义，利用酶催化的相关性质，通过酶拆分外消旋体酶法不对称合成等方法合成手性药物，采用定向进化技术酶分子修饰辅酶再生等方法对手性药物合成方法进行改进。
关键词：手性药物生物转化生物合成手性(Chirality) 是自然界的本质属性之一。
构成生命有机体的分子都是不对称的手性分子，生命界中普遍存在的糖为D型,，氨基酸为L型，蛋白质和DNA的螺旋构象又都是右旋的。
手性药物( Chiral drug) 是指有药理活性作用的对映纯化合物。
手性药物的制备方法包括化学制备法和生物制备法，生物转化具有一些化学方法无可比拟的优点：反应条件比较温和；产物比较单一，具有很高的立体选择性（Enantioselectivity）、区域选择性（Regioselectivity）和化学选择性（Chemoselectivity）；并且能完成一些化学合成难以进行的反应。
目前，生物转化已涉及羟基化、环氧化、脱氢、氢化等氧化还原反应；水解、水合、酯化、酯转移、脱水、脱羧、酰化、胺化、异构化和芳构化等各类化学反应。
生物合成手性药物法主要包括酶拆分外消旋体法、酶法不对称合成和微生物发酵法。
1 酶法拆分外消旋体合成手性药物近年来随着酶技术的发展，利用酶的高度立体选择性进行外消旋体的拆分从而获得光活性纯的化合物是得到手性药物的重要途径。
酶是由L-氨基酸组成，其活性中心构成了一个部队称环境，有利于对消旋体的识别，属于高度手性的催化剂，催化效率高，有很强的专一性，反应产物的对映体过量百分率（ee）可达100%。
因此，在售性药物合成过程中，用酶拆分消旋体是理想的选择。
D-苯甘氨酸金额D-对羟基苯甘氨酸是生产半合成青霉素和头孢菌类抗生素的重要侧链。
DSM公司（Geleen，荷兰）利用恶臭假单胞菌（Pseydomonas putida）和L-氨肽酶拆分DL-氨基酸酰胺获得了D-苯甘氨酸和D-对羟基苯甘氨酸。
生物催化手性药物制备
➢ 手性药物的发展概况
全球手性药物开发与销售
表1 全球手性药物市场销售情况
年份
1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005
销售额 (亿美元)
增长(%)
991 1150 1233
13 16
7
1356 10
1460 1558 1653 1785
8
7
6
8
✓ 目前世界上正在开发的1200多种新药中约有三分之二是手 性化合物，单一异构体占51％，2005年全球上市的新药中将 有60％为单一对映体药物，估计在2010年手性药物销售额将 超过2000亿美元。
分子内定向诱导而在底物中产生新的手性单元。
✓ 第二代方法也称辅基控制法。它通过连接在底物上的手性辅基进行分子内定向
诱导而实现手性控制。与第一代不对称合成的不同点在于，起不对称诱导作用的 辅基要事先连接到底物上，并在反应结束后除去。
✓ 第三代方法，即试剂控制法，是通过手性试剂直接与非手性底物作用，产生手
✓ 对映选择性和对映体过量
对映选择性（enatioselectivity）是指一个化学反应所具有的能优先生成（或消耗） 一对对映体中的某一种的特性。 对映体过量（enantiomeric excess，e.e.） 指样品中一个对映体对另一个对映体 的过量，用于描述样品的对映体组成，通常用百分数来表示。
用于手性药物制备的生物催化反应
➢ 氧化反应
氧化反应是向有机化合物分子中引入功能基团的重要反应之一，其在手性药 物的合成中具有重要的作用。 用于手性药物制备的催化氧化反应的酶主要有单加氧酶、双加氧酶和脱氢酶。
单加氧酶（mono-oxygenases）催化的氧化反应 ✓ 单加氧酶主要有细胞色素P450类单加氧酶以及黄素类ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ加氧酶，前者以铁卟啉
第四章手性药物的制备技术-79页文档资料
1850
六、手性药物与生物活性之间的关系 1、手性药物与受体
2、手性药物与生物活性之间的关系 （一）一个异构体活性显著，另一个异构体无活性或活性很弱
HO
O
O
S-萘普生的镇痛作用比其R异构体强35倍
β受体拮抗剂
P116
以外消旋体 给药467种
在分子水平上，生物系统是由生物大分子组成的手性环境。
手性药物对映体进入生物体内，将被手性环境作为不同的 分子加以识别匹配。对映体在药效学、药物动力学、毒理 学等方面均存在立体选择性。
各国药政部门规定在申报具手性的新药时，需同时呈报各 对映体的药理学、毒理学、药物动力学资料。如果两对映 体并存对药物的药效与毒性无明显影响，才可考虑应用消 旋体，否则必须应用单一的手性化合物。
(l)-B (d)-A (l)-B (l)-A
P108~112
拆分剂的种类
例3
苯甘氨酸 (+)-樟脑磺酸
(D,L)-PG
+
(+)-CAS
(D)-PG-(+)-CAS 非对映体盐 (L)-PG-(+)-CAS
OH-
OH-
(+)-CAS
(D)-PG
(L)-PG
(+)-CAS
racemization
手性识别机理（1）----三点作用原理
手性识别机理（2）----手性空穴与包容
手性固定相法的优缺点
拆分范围广，如多糖衍生化手性固定相，可拆分90%的手性物质。 可实现大量制备，开发速度快。
操作不连续 固定相利用率低，产率较难提高 流动相消耗大，产品高度稀释，蒸发回收能耗高
手性药物的制取及合成方法分析
1 引言手性制药是医药行业的前沿领域，2001年诺贝尔化学奖就授予分子手性催化的主要贡献者。
自然界里有很多手性化合物，这些手性化合物具有两个对映异构体。
对映异构体很像人的左右手，它们看起来非常相似，但是不完全相同。
当一个手性化合物进入生命体时，它的两个对映异构体通常会表现出不同的生物活性。
对于手性药物，一个异构体可能是有效的，而另一个异构体可能是无效甚至是有害的。
手性制药就是利用化合物的这种原理，开发出药效高、副作用小的药物。
在临床治疗方面，服用对映体纯的手性药物不仅可以排除由于无效(不良)对映体所引起的毒副作用，还能减少药剂量和人体对无效对映体的代谢负担，对药物动力学及剂量有更好的控制，提高药物的专一性。
因而具有十分广阔的市场前景和巨大的经济价值。
目前世界上使用的药物总数约为1900 种手性药物占50%以上，在临床常用的200种药物中，手性药物多达114种。
全球2001年以单一光学异构体形式出售的市场额达到1 472亿美元，相比于2000年的1 330亿美元增长了10%以上。
预计手性药物到2010年销售额将达到2 000亿美元。
2、手性药物的制取方法一般可通过从天然产物中提取、外消旋体拆分法获取手性药物，近年来，随着合成法的发展和先进分析技术的出现，越来越多的手性化合物可通过化学合成法得到不对称合成己成为获取手性物质的重要手段，与此同时，随着生物技术的不断进步以及生物技术与有机化学的交叉融合也使得生物合成成为手性药物生产取得突破的关键技术。
2.1 从天然产物中提取在某些生物体中含有具备生理活性的天然产物，可用适当的方法提取而得到手性化合物，某些手性药物是从动植物中提取的氨基酸、萜类化合物和生物碱。
如: 具有极强抗癌活性的紫彬醇最初是从紫彬树树皮中发现和提取的。
2.2 外消旋体拆分法通过拆分外消旋体在手性药物的获取方法中是最常用的方法。
目前为止报道的拆分方法有机械拆分法、化学拆分法、微生物拆分法和晶种结晶法等。
药物合成中的手性合成技术研究
药物合成中的手性合成技术研究手性合成技术是药物合成领域的一个重要研究方向。
在药物化学中，手性合成的目标是获得光学纯度高的手性分子，因为手性分子的生物活性往往和其立体构型密切相关。
本文将介绍手性合成技术的基本原理、常用方法以及其在药物合成中的应用。
一、手性合成技术的基本原理手性分子是指这样的分子，它的结构与其镜像不能完全重合。
由于分子的化学性质主要由其立体构型决定，具有不同立体构型的手性分子往往会表现出不同的药理活性。
因此，合成手性纯度高的药物分子对于提高药物的疗效和减少副作用具有重要意义。
在手性合成技术中，需要选择合适的手性合成方法来实现目标手性分子的合成。
常用的手性合成方法包括催化剂法、拆分法、对映体选择性晶体化学和不对称反应等。
二、手性合成技术的常用方法1. 催化剂法催化剂法是一种常用的手性合成方法，它通过引入手性催化剂来促进手性分子的选择性形成。
手性催化剂通常是具有手性结构的金属配合物或有机化合物，如金属卡宾配合物、手性亲核试剂等。
手性催化剂可以通过催化不对称反应来实现手性分子的合成，例如不对称咔唑烷化反应、不对称氢化反应等。
2. 拆分法拆分法是一种将已有手性源分子转化为目标手性分子的方法。
手性分子通常可以从天然产物或商业化合物中拆分得到。
拆分法中的常用技术包括拆分结构、拆分反应和拆分还原等。
通过拆分法，可以利用已有的手性分子资源来合成目标手性分子，具有经济高效的特点。
3. 对映体选择性晶体化学对映体选择性晶体化学是一种通过晶体结构的对称性选择性地诱导对映体的合成方法。
通过选择合适的手性配位配体和晶体溶剂，可以在晶体生长过程中选择性地合成目标手性分子。
目前，对映体选择性晶体化学已经广泛应用于手性分离和手性药物合成。
4. 不对称反应不对称反应是一种通过不对称的催化剂或试剂来实现手性分子的合成方法。
不对称反应中的常用技术包括不对称烯烃反应、不对称环氧化反应和不对称亲核取代反应等。
利用不对称反应，可以直接合成高光学纯度的手性分子，具有高效、高选择性的特点。
手性药物的生物合成
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第6章 手性药物合成
❖ 近数十年来有机化学中不对称合成方法的发展取得了卓著 成就，促进了手性化合物合成工业的发展。例如金属有机 化合物的利用，同种异构体的均相金属催化(Metal Catalyzed homogenous)、多相金属催化(Hetorogenous Catalyzed)和相转移催化(Phase transfer Catalysis)以及电 化学和光化学技术的应用等。最近报道，2001年诺贝尔化 学奖授给了不对称氢化手性技术研究的几位科学家。
第14页，共77页。
表 1 手性药物的比率
手性药物在市场上出售的比率
医药品分类
1980年 1990年
2000年
光学活性医药品
3%
9%
34%
天然或半合成医药品（光学活性
20%
26%
28%
体）
消旋医药品
17%
15%
17%
含手性的医药品
60%
50%
21%
（来源：Lehman Brothers Pharmaceutical Research。见广濑芳彦.キラルテクノロジ－ 工业化の展望，フアィンケミカル特集. 1997，26(8)：63—72）
❖ “不对称合成”已应用于工业生产，如美国Monsanto公司 采用不对称催化氢化反应工业生产L-多巴。Anic Enichem 公司生产L-苯丙氨酸等。不对称合成看起来很漂亮，而且 经济，但总的来看有一定难度，反应步数较多，要使用价 昂的对映体试剂，或催化剂（二磷配体与铱、铑、钌的络 化物等）。
第24页，共77页。
❖ 天然存在的手性化合物，通常只含一种对映体，用它们作起始原料， 制备其它手性化合物，无需经过繁复的对映体拆分。利用天然存在 的手性化合物原有的手性中心，在分子的适当部位引进新的活性功 能团，可以制成许多有用的手性化合物。化学拆分法和不对称合成 中使用的一些手性试剂，不少都是从天然来源合成或直接得到的。 例如，由天然存在的(+)-樟脑衍生出来(+)-樟脑磺酸等是常用的手 性试剂。手性源法也已在地尔硫卓、左旋氧氟沙星等工业生产中应 用。
手性药物的生物合成2
3.2 手性分离原理
1） 手性试剂衍生法 手性消除采用柱前衍生技术，即用光学纯的手性试剂，
将对映体衍生成非对映体复合物，这些非对映体复合物 具有不同的理化性质，便能使用常规的色谱技术分离。
其优点是可将手性消除和检测衍生反应结合起来。除 了满足一般的色谱衍生要求的条件外，还要注意： 所用的衍生剂应尽可能达到对映体纯； 衍生剂不能选择性地与两种基质对映体反应； 生成分离性大的稳定的非对映体。
手性源 (chiral pool)
合成
防止“外消旋 化”
前手性 底物
外消 旋体
不对称 合成
拆分
“立体选择性”反应，如手 性催化、手性诱导、生物催 化 结晶法
衍生法
酶法
色谱法
● 天然手性库：从自然界存在的光活性化合物
提取得到，如氨基酸、羟基酸、糖、生物碱和萜类 等为原料，采用保持原构型、转化或手性转换等方 法合成手性化合物
1858年，Pasteur就观察到：外消旋酒石酸在酵母 或青霉的存在下进行发酵，天然的（+）-酒石酸铵逐 渐被消耗，而经过一段时间之后，从发酵液中分离 出纯的（-）-酒石酸铵。这是微生物代谢了天然的 （+）-酒石酸，而留下了（-）-酒石酸。
D, L-苯基甘氨酸 (PG) O
(CH3C)2-O
D, L-PG
手性药物的生物合成
手性分离技术
手性分离和分析的重要性
★ 获取单一对映体化合物 ★ 对于涉及分子手性分析的领域要采用高对 映体选择性的分析方法
手性分离的特殊性
在非手性环境中，对映体的物理化学性质（如熔 点、沸点、折射率、蒸气压、溶解度、红外、核磁 谱和质谱等）大都相同，这就造成对映体分离的困 难。
1 获得单一对映体的途径
生物催化的手性合成
活性低 活性低
生物催化法与发酵法的比较
项目
微生物 酶 反应时间 起始原料
生物 催化
静态细胞
发酵
生长细胞
项目
产物 浓度
生物 催化
非天然,天然
发酵
天然
数目少 短, 催化作用 合成物质
数目多 长, 生命过程 C+N源
高
低
产物 分离
副产物
容易
困难
少
多
二、非水介质中的生物催化
讲解内容提要：
• 1、非水介质体系简介： • 2、非水介质对酶活性的影响： • 3、介质对酶催化选择性的影响：
有机溶剂
AcO
HO +
OH 消旋水合蒎醇
OH (-)-(1S,5R)
OH (+)-(1R,5S)
溶剂极性对酶催化酯化选择性的影响
溶剂 乙酸乙烯酯
四氢呋喃 丙酮 二恶烷 3-戊酮 叔戊醇
lgP 0.31
0.49 -0.23 -1.14 0.80 1.45
介电常数 —
7.6 20.6 2.2 17.0 5.8
H ,M eO H n
+
OH CO OCH 3
1)TsCl/Py 2)
Li S
H 3CO OC
S
S
1
(R)-羟 基 丁 酸 甲 酯 1)6mol/L HCl 2)TFAA 3)H 2O 2,NaW O 4 6 S O O O OH
2
NH HCl SO 2NH 2 S O O S O S
粗糙链孢霉菌
4 S
选择率(E) 89
69 142 178 212 518
溶剂与酶活性的兼容性
lgP -2.5-0 与水混溶性 完全混溶 对酶活性的影响
手性药物的合成与化学分离
手性药物的合成与化学分离作为化学的一个重要分支，有机化学在制药领域中扮演着至关重要的角色。
随着医学技术的发展，人们对于药物的需求也变得越来越高，而手性药物的应用也越来越广泛。
在这篇文章中，我们将探讨手性药物的合成和化学分离。
一、手性分离技术手性分离技术是一种用于分离并纯化手性化合物的方法。
由于手性分子的对映异构体之间无法互相转化，因此分离这些化合物不仅是研究手性药物的必要条件，也是合成手性药物的必要步骤。
手性分离技术主要包括晶体分离、色谱法和毒性微生物法等方法。
在晶体分离中，手性化合物会形成不同形态的晶体，使得两个对映异构体之间无法逆转。
而色谱法则是通过不同的分离机制来分离不同对映异构体。
毒性微生物法则利用微生物对手性分子的选择性反应来分离手性化合物。
二、手性药物的合成合成手性药物的方法有很多种。
一种常见的方法是使用对映异构体选择性催化剂进行手性合成。
拿丁酰-L-苏氨酸甲酯是一种常见的手性选择催化剂，它可以选择性地催化合成一种手性异构体。
另一种合成手性药物的方法是使用手性诱导剂。
手性诱导剂可以选择性地诱导手性反应产生一种手性异构体。
目前，最常见的手性诱导剂是金属有机配合物和手性有机催化剂。
三、化学分离在手性药物的制造过程中，手性分离技术被广泛应用。
随着手性药物合成技术的不断发展，手性分离技术的重要性也逐渐凸显。
其中，手性毛细管电泳和手性透析法是目前使用最广泛的两种手性分离方法。
手性毛细管电泳是一种基于分子大小和表面电荷的分离方法，它可以高效地分离手性异构体。
手性透析法则是通过使用手性透析膜来分离手性化合物。
这些透析膜可以具有选择性通透不同对映异构体的能力。
总结随着人们对于手性药物的研究不断深入，手性分离技术和手性药物的合成技术也在不断完善。
虽然手性分离技术已经非常成熟，但是仍然存在许多挑战。
其中，手性化合物的选择性分离和灵敏度仍然是需要解决的核心问题。
无论如何，研究人员仍然持续探索新的方法和技术，以便更好地满足人们对手性药物的需求。