肿瘤微环境与CD13抑制剂ppt课件
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抗肿瘤药ppt课件ppt课件
-
37
适应症：抗瘤谱窄
1.绒癌：恶性葡萄胎：50-70％ 2.肾母细胞瘤：手术+放疗+本药，治好80％ 3.恶性淋巴瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤
不良反应：
胃肠反应、骨髓抑制、脱发、皮炎、畸胎等
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38
多柔比星（阿霉素）
（Doxorubicin，ADM)
without excessive destruction of normal cells
-
8
二、分类
根据化学结构和来源
抗代谢物：叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等 烷化剂：氮芥类、亚硝脲类等 抗肿瘤抗生素：丝裂霉素、博来霉素等 抗肿瘤植物药：长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类等 激素：肾上腺皮质激素、雌激素等 杂类：铂类配合物和酶等
-
34
博莱霉素(Bleomycin)
机理： 能与铜或铁离子络合，使氧分子转成氧自
由基，使 DNA单链断裂→阻止DNA复制 适应症： 1.鳞状上皮癌: 食道(首选)、头颈、阴茎、
外阴、宫颈癌 2.睾丸癌： 不良反应： 间质性肺炎或肺纤维化
-
35
拓扑异构酶抑制剂
喜树碱(Camptothecine) 羟喜树碱(hydroxycamptothecin)
2.卵巢癌(44％)、乳腺癌(32％)、多发性骨 髓瘤(29％)、精原细胞瘤(40％)
3.急性淋巴性白血病 4.治疗自身免疫性疾病
不良反应：
1.骨髓抑制 2.脱发较其他烷化剂大(30～60％) 3.出血性膀胱炎
-
29
白消安(Busulfan) 马利兰(Myleran)
机制：对粒细胞膜通透性较强，小剂量即 抑制粒细胞生成
5
-
6
肿瘤免疫治疗临床应用及进展 ppt课件
ppt课件
30
治疗转移性肾癌（I/II期临床）
病人：转移性肾癌 15例
方法：肿瘤细胞溶解物冲击的DC 3.95×106 淋 巴结内注射
副作用：无明显的毒副作用
结果：7例进展，7例稳定，1例部分退缩 (14.4×106细胞 )
结论：肿瘤细胞溶解物冲击的DC，即使在有大
负荷肿瘤时也有效，在大剂量使用时更有效，
ppt课件9ຫໍສະໝຸດ 动物试验：应用基因工程技术，将IL-12基因导入肿瘤细胞、 树突细胞、成纤维细胞等，制成肿瘤疫苗，使IL12在局部分泌，诱发机体的抗肿瘤免疫。
临床试验：
重组人(rHu)IL-12治疗慢性乙型肝炎，效应与剂
量相关，但较大剂量较易有不良反应，
IL-12能恢复由实体瘤转移患者PBMC获得的NK细 胞活性，
ppt课件
27
Dendritic cells
connect innate immunity and adaptive immunity
人DC至少有三条来自于不同前体细胞的发育途径：
1）CD34+细胞分化为DC
2）外周血单核细胞分化为DC
3）淋巴样DC前体细胞分化途径
ppt课件
28
临床应用—治疗恶性淋巴瘤
ppt课件
18
1)、提高机体抗肿瘤能力
将外源基因导入免疫细胞，其表达产物作用于免疫 细胞，促进免疫细胞生长、分化，从而提高机体的抗 肿瘤能力。
目前研究较多的是细胞因子基因的转导，如IL-2、 IL-4、IL-6、IL-12、IL-15、IL-18、IFN-γ以及GMCSF等。
实验显示，在各种细胞因子中，以GM－CSF基因修饰 的肿瘤细胞疫苗效果最好，这与其诱导DC成熟有关。
免疫抑制剂和抗肿瘤药物 PPT课件
药理作用：主要作用于T细胞。与T细胞内的亲免素及FK结合蛋 白-12（FKBP-12）结合，形成亲免素-爱立得复合体和FKBP12-爱立得复合体。
该两种复合体抑制钙调磷酸酶，使核内的NFAT抑制，细胞因子 不能表达。 无系统抑制副作用。
新型免疫抑制剂（二）
适应症： （1）银屑病 外用：1%爱立得疗效与0.05%氯倍他索相等. 内服: Rappersberger等报告,内服30mg bid,4W后,PASI 下降75%.
B
雷公藤的作用范围
…
…
…
39
新型的免疫抑制剂（一）
一.磷酸二酯酶(PDE)抑制剂
1.药理作用: 抑制cAMP的水解—阻止角质形成细胞(KC)过度增生; 抑 制Th2细胞分泌 IL-4、5、6、10; 抑制B细胞产生IgE. 2. 药物：1%Ro30-1724软膏或霜剂,相当于1%氢考霜剂 0.5%CP80633霜； Pipeline治疗银屑病。 3. 适应症：异位皮炎，银屑病，变应性接触皮炎，湿疹等。
淋巴细胞抑制剂（他克莫司）
他克莫司是真菌的代谢药物，其结构与大环内脂类抗生素相 似，免疫抑制机制与环孢菌素A类似但作用更强，它在比环孢素A 低10～100倍的浓度下即具有相同作用。 分子量822D，可供外用。
淋巴细胞抑制剂（他克莫司）
他可莫司 ＋ T淋巴细胞 FK506结合蛋白 (FKBP)
Ca2+ Ca2+
针对T 细胞活化的生物制剂
新型免疫抑制剂（五）
英夫利西单抗
依那西普 肿瘤坏死因子(TNF)抑 制剂
奥那西普
阿达木单抗
新型免疫抑制剂（五）
阿法赛特 针对T 细胞活 化的生物制剂 依法利珠
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第49章肿瘤药PowerPointPresenta
第49章肿瘤药PowerPointPresenta
二、破坏DNA结构和功能的药物
n 为细胞周期非特异性药物
n 烷化剂
具有活泼的烷化基团，能与DNA或蛋白 质的某些基团起烷化作用，形成交叉联 结或引起脱嘌呤作用，使DNA链断裂； 还可使核碱配对错码，造成DNA结构和 功能的损害
第49章肿瘤药PowerPointPresenta
n （3）嵌入DNA干扰转录RNA的药物：放线菌素D 和柔红霉素。
n （4）干扰蛋白质合成的药物：长春碱类、三尖杉 酯碱和门冬酰胺酶等。
n （5） 影响激素平衡，抑制肿瘤的药物：肾上腺皮
质激素及雄激素等。
第49章肿瘤药PowerPointPresenta
根据药物作用的周期或时相特异性
n （1）细胞周期非特异性药物：能杀灭增 殖周期各时相的细胞，甚至包括G0期细 胞的药物，如烷化剂和抗癌抗生素等。
n （2）细胞周期特异性药物：仅对增殖周 期某些时相敏感的药物，抗代谢药物甲氨 蝶呤、巯嘌呤、阿糖胞苷等主要作用于S 期；长春碱类主要作用于M期。
第49章肿瘤药PowerPointPresenta
根据化学结构和来源
n 烷化剂：氮芥类、亚硝脲类等。 n 抗代谢物：叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等。 n 抗肿瘤抗生素：丝裂霉素、博来霉素等。 n 抗肿瘤植物药：长春碱类、喜树碱类、紫
抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷 酸变成脱氧胸苷酸，使DNA合成受阻; 也能掺入RNA中干扰蛋白质合成 n 对多种肿瘤有效，特别对消化道癌症和 乳腺癌疗效较好
第49章肿瘤药PowerPointPresenta
嘌呤核苷酸生成抑制药
巯嘌呤（mercaptopurine，6-MP） n 阻止肌苷酸转化为腺苷酸和鸟苷酸，干
二、破坏DNA结构和功能的药物
n 为细胞周期非特异性药物
n 烷化剂
具有活泼的烷化基团，能与DNA或蛋白 质的某些基团起烷化作用，形成交叉联 结或引起脱嘌呤作用，使DNA链断裂； 还可使核碱配对错码，造成DNA结构和 功能的损害
第49章肿瘤药PowerPointPresenta
n （3）嵌入DNA干扰转录RNA的药物：放线菌素D 和柔红霉素。
n （4）干扰蛋白质合成的药物：长春碱类、三尖杉 酯碱和门冬酰胺酶等。
n （5） 影响激素平衡，抑制肿瘤的药物：肾上腺皮
质激素及雄激素等。
第49章肿瘤药PowerPointPresenta
根据药物作用的周期或时相特异性
n （1）细胞周期非特异性药物：能杀灭增 殖周期各时相的细胞，甚至包括G0期细 胞的药物，如烷化剂和抗癌抗生素等。
n （2）细胞周期特异性药物：仅对增殖周 期某些时相敏感的药物，抗代谢药物甲氨 蝶呤、巯嘌呤、阿糖胞苷等主要作用于S 期；长春碱类主要作用于M期。
第49章肿瘤药PowerPointPresenta
根据化学结构和来源
n 烷化剂：氮芥类、亚硝脲类等。 n 抗代谢物：叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等。 n 抗肿瘤抗生素：丝裂霉素、博来霉素等。 n 抗肿瘤植物药：长春碱类、喜树碱类、紫
抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷 酸变成脱氧胸苷酸，使DNA合成受阻; 也能掺入RNA中干扰蛋白质合成 n 对多种肿瘤有效，特别对消化道癌症和 乳腺癌疗效较好
第49章肿瘤药PowerPointPresenta
嘌呤核苷酸生成抑制药
巯嘌呤（mercaptopurine，6-MP） n 阻止肌苷酸转化为腺苷酸和鸟苷酸，干
药物化学13-抗肿瘤药PPT课件
个性化治疗
根据患者的基因组、表型等特征 ，选择最合适的治疗方案，实现 个体化精准治疗。
基因治疗与免疫治疗在抗肿瘤领域的应用
基因治疗
通过修改或调控肿瘤细胞的基因表达 ，抑制肿瘤生长、扩散或诱导细胞凋 亡。
免疫治疗
利用免疫系统激活剂或调节剂，增强 机体对肿瘤的免疫应答，控制肿瘤生 长。
THANKS.
抗肿瘤药的疗效与副
04
作用
抗肿瘤药的疗效评估
01020304临床试验通过对照实验的方式，比较抗 肿瘤药治疗组与对照组的疗效
差异。
生存率
评估患者接受抗肿瘤药治疗后 生存时间的延长情况。
肿瘤缩小率
观察抗肿瘤药对肿瘤的抑制作 用，以肿瘤体积缩小程度为指
标。
症状改善
评估抗肿瘤药对患者症状的改 善程度，提高患者生活质量。
抗肿瘤药的制备工艺
化学合成法
通过一系列化学反应，将原料转 化为目标药物。工艺流程长、技
术难度高，但成本较低。
生物工程技术
利用基因工程和细胞工程技术， 在微生物或细胞中表达目标蛋白 或抗体，再通过分离纯化得到药 物。工艺相对简单，但成本较高。
天然产物提取法
从天然资源中提取具有抗肿瘤活 性的化合物，再进行分离纯化和 结构修饰。成本低，但产量有限。
抗肿瘤药的质量控制
杂质控制
对抗肿瘤药物中的杂质 进行严格控制，确保药 物的安全性和有效性。
稳定性研究
研究药物的稳定性，确 保药物在储存和运输过 程中不会发生降解或变
质。
质量标准制定
制定严格的质量标准， 对抗肿瘤药物的各项指
标进行检测和控制。
生产过程监控
对药物的生产过程进行 实时监控，确保生产出 的药物符合质量要求。
根据患者的基因组、表型等特征 ，选择最合适的治疗方案，实现 个体化精准治疗。
基因治疗与免疫治疗在抗肿瘤领域的应用
基因治疗
通过修改或调控肿瘤细胞的基因表达 ，抑制肿瘤生长、扩散或诱导细胞凋 亡。
免疫治疗
利用免疫系统激活剂或调节剂，增强 机体对肿瘤的免疫应答，控制肿瘤生 长。
THANKS.
抗肿瘤药的疗效与副
04
作用
抗肿瘤药的疗效评估
01020304临床试验通过对照实验的方式，比较抗 肿瘤药治疗组与对照组的疗效
差异。
生存率
评估患者接受抗肿瘤药治疗后 生存时间的延长情况。
肿瘤缩小率
观察抗肿瘤药对肿瘤的抑制作 用，以肿瘤体积缩小程度为指
标。
症状改善
评估抗肿瘤药对患者症状的改 善程度，提高患者生活质量。
抗肿瘤药的制备工艺
化学合成法
通过一系列化学反应，将原料转 化为目标药物。工艺流程长、技
术难度高，但成本较低。
生物工程技术
利用基因工程和细胞工程技术， 在微生物或细胞中表达目标蛋白 或抗体，再通过分离纯化得到药 物。工艺相对简单，但成本较高。
天然产物提取法
从天然资源中提取具有抗肿瘤活 性的化合物，再进行分离纯化和 结构修饰。成本低，但产量有限。
抗肿瘤药的质量控制
杂质控制
对抗肿瘤药物中的杂质 进行严格控制，确保药 物的安全性和有效性。
稳定性研究
研究药物的稳定性，确 保药物在储存和运输过 程中不会发生降解或变
质。
质量标准制定
制定严格的质量标准， 对抗肿瘤药物的各项指
标进行检测和控制。
生产过程监控
对药物的生产过程进行 实时监控，确保生产出 的药物符合质量要求。
抗肿瘤ppt课件
肝癌、甲状腺滤泡性癌及绒毛膜癌；
• 3）种植性转移：常见于腹腔器官的癌瘤
.
14
4.恶性肿瘤的浸润和转移机制
• （l）局部浸润 • 浸润能力强的瘤细胞亚克隆的出现和肿瘤内血管形成对肿
瘤的局部浸润都起重要作用。
• 局部浸润的步骤：
• 1）由细胞粘附分子介导的肿瘤细胞之间的粘附力减少；
• 2）瘤细胞与基底膜紧密附着；
可引起皮肤癌，皮下注射则可诱发肉瘤。汽车废气、煤烟、香烟及熏制食品 中；
• C，烷化剂类，如芥子气、环磷酰胺等，可引起白血病、肺癌、乳腺癌等； • D，氯乙烯，目前应用最广的一种塑料聚氯乙烯，是由氯乙烯单体聚合而成。
可诱发肺、皮肤及骨等处的肿瘤。通过塑料工厂工人流行病学调查已证实氯 乙烯能引起肝血管肉瘤，潜伏期一般在15年以上；
.
22
2．环境致癌因素及致癌机制
• 1）化学致癌物引起人体肿瘤的作用机制很复杂。
• 少数致癌物质进入人体后可以直接诱发肿瘤，这种物质称为
直接致癌物；
• 而大多数化学致癌物进入人体后，需要经过体内代谢活化或
生物转化，成为具有致癌活性的最终致癌物，方可引起肿瘤 发生，这种物质称为间接致癌物。
• 放射线引起的肿瘤有：甲状腺肿瘤、肺癌、骨肿瘤、皮肤癌、
• 产生这种现象的原因还不清楚，可能
是这些器官的血管内皮上有能与进入
血循环的癌细胞表面的粘附分子特异
性结合的配体，或由于这些器官能够
释放吸引癌细胞的化学物质。.
16
肿瘤的病因学和发病学
• 中国医疗的特色是既有西医又有中医。现在发病率高，我
国病例数相当庞大，有资料显示占全世界病例数的55%.
• 肿瘤在本质上是基因病。
多发性骨髓瘤、淋巴瘤等
• 3）种植性转移：常见于腹腔器官的癌瘤
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14
4.恶性肿瘤的浸润和转移机制
• （l）局部浸润 • 浸润能力强的瘤细胞亚克隆的出现和肿瘤内血管形成对肿
瘤的局部浸润都起重要作用。
• 局部浸润的步骤：
• 1）由细胞粘附分子介导的肿瘤细胞之间的粘附力减少；
• 2）瘤细胞与基底膜紧密附着；
可引起皮肤癌，皮下注射则可诱发肉瘤。汽车废气、煤烟、香烟及熏制食品 中；
• C，烷化剂类，如芥子气、环磷酰胺等，可引起白血病、肺癌、乳腺癌等； • D，氯乙烯，目前应用最广的一种塑料聚氯乙烯，是由氯乙烯单体聚合而成。
可诱发肺、皮肤及骨等处的肿瘤。通过塑料工厂工人流行病学调查已证实氯 乙烯能引起肝血管肉瘤，潜伏期一般在15年以上；
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2．环境致癌因素及致癌机制
• 1）化学致癌物引起人体肿瘤的作用机制很复杂。
• 少数致癌物质进入人体后可以直接诱发肿瘤，这种物质称为
直接致癌物；
• 而大多数化学致癌物进入人体后，需要经过体内代谢活化或
生物转化，成为具有致癌活性的最终致癌物，方可引起肿瘤 发生，这种物质称为间接致癌物。
• 放射线引起的肿瘤有：甲状腺肿瘤、肺癌、骨肿瘤、皮肤癌、
• 产生这种现象的原因还不清楚，可能
是这些器官的血管内皮上有能与进入
血循环的癌细胞表面的粘附分子特异
性结合的配体，或由于这些器官能够
释放吸引癌细胞的化学物质。.
16
肿瘤的病因学和发病学
• 中国医疗的特色是既有西医又有中医。现在发病率高，我
国病例数相当庞大，有资料显示占全世界病例数的55%.
• 肿瘤在本质上是基因病。
多发性骨髓瘤、淋巴瘤等
第二节-抗肿瘤药PPT课件
– 周期特异性药物
• 对特定细胞周期的肿瘤细胞有作用 • S期：甲氨喋呤 • M期：紫杉醇
1.2抗肿瘤药物分类
• 按照作用靶点分类
– 直接作用于DNA的药物
• 烷化剂、抗肿瘤抗生素
– 干扰DNA合成的药物
• 拓扑酶抑制剂 • 代谢拮抗物
– 抗有丝分裂的药物
• 以微管和微管蛋白为靶点的药物
• 新进展
– 热不稳定：170℃转化为反 式结构270℃分解
– 临床应用为冻干粉
• 含有甘露醇和氯化钠 • 甘露醇为冻干支持剂 • 氯化钠提供氯离子
• 作用机理
H3N
Cl
Pt
H3N
Cl
2.2铂配合物
• 顺铂的作用机理
活性较高的离子被水置换离去，水合物与相邻的嘌呤碱基络合，形 成螯合环，破坏DNA氢键，丧失其功能 活性由顺式铂配合物的空间结构决定
– 1854年研究顺式氯氨铂配合物的活性 – 1969年研究电场对大肠杆菌的影响，使用Pt电
极，产生顺式氯氨铂配合物，发现其细胞毒活 性 – 1972年临床研究
偶然发现的先导化合 物
顺铂
cisplatin
• 化学名：顺式二氯二氨合 铂
• 理化性质
– 亮黄色结晶粉末 – 水溶液中可转变为反式结构，
可聚合，聚合物无活性，剧 毒
C l
N
苯丁酸氮芥 chlorambucil
C l
H 3 CN O
C l
氧氮芥 mechlorethaminoxide
2.1.2氮芥类
• 其他氮芥
– 氨基酸氮芥：美法伦P13上二，氮甲P13下 – 甾体氮芥 – 环磷酰胺
O
Cl N
Cl
OH
NH2 Cl N
• 对特定细胞周期的肿瘤细胞有作用 • S期：甲氨喋呤 • M期：紫杉醇
1.2抗肿瘤药物分类
• 按照作用靶点分类
– 直接作用于DNA的药物
• 烷化剂、抗肿瘤抗生素
– 干扰DNA合成的药物
• 拓扑酶抑制剂 • 代谢拮抗物
– 抗有丝分裂的药物
• 以微管和微管蛋白为靶点的药物
• 新进展
– 热不稳定：170℃转化为反 式结构270℃分解
– 临床应用为冻干粉
• 含有甘露醇和氯化钠 • 甘露醇为冻干支持剂 • 氯化钠提供氯离子
• 作用机理
H3N
Cl
Pt
H3N
Cl
2.2铂配合物
• 顺铂的作用机理
活性较高的离子被水置换离去，水合物与相邻的嘌呤碱基络合，形 成螯合环，破坏DNA氢键，丧失其功能 活性由顺式铂配合物的空间结构决定
– 1854年研究顺式氯氨铂配合物的活性 – 1969年研究电场对大肠杆菌的影响，使用Pt电
极，产生顺式氯氨铂配合物，发现其细胞毒活 性 – 1972年临床研究
偶然发现的先导化合 物
顺铂
cisplatin
• 化学名：顺式二氯二氨合 铂
• 理化性质
– 亮黄色结晶粉末 – 水溶液中可转变为反式结构，
可聚合，聚合物无活性，剧 毒
C l
N
苯丁酸氮芥 chlorambucil
C l
H 3 CN O
C l
氧氮芥 mechlorethaminoxide
2.1.2氮芥类
• 其他氮芥
– 氨基酸氮芥：美法伦P13上二，氮甲P13下 – 甾体氮芥 – 环磷酰胺
O
Cl N
Cl
OH
NH2 Cl N
抗肿瘤药物ppt课件
③手性：存在二个旋光异构体，左旋体效用强，右旋体比较弱
，临床使用消旋体。
P-13
13
Cl N
Cl
NH2 O OH
HO O NH2
Cl N
Cl
异芳芥（抗瘤氨酸）
对慢性粒细胞型白血 病、睾丸精原细胞瘤 疗效较好。
邻脂苯芥
对鼻咽癌、肺癌、乳腺 癌有效，但毒性较大。
P-13
14
* 环磷酰胺（Cyclophosphamide）
NH 博来霉素B2 X =
H N NH2
NH
O NH2
NH HN 博来霉素A5 X =
NH2
直接作用于肿瘤细胞的DNA，使DNA链断裂和裂解。
P-23 35
四、作用于DNA拓扑异构酶的药物
TopoⅠ 催 化 DNA 单 链 的 断裂－再连 接反应。先 切开双链 DNA 的 一 条 链，再将切 口接合
P-21
30
* 顺铂（cisplatin）
H3N H3N
Cl Pt
Cl
①化学名：顺式-二氨二氯铂，反式异构体无效
②临床应用：用于治疗膀胱癌、前列腺癌、肺癌、头颈部癌、乳腺 癌、恶性淋巴瘤和白血病等。与甲氨蝶呤、环磷酰胺等有协同作用
，而无交叉耐药性，并有免疫抑制作用。
P-21
31
③作用机理：与肿瘤细胞的DNA结合，使肿瘤细胞DNA复制停 止，阻碍细胞分裂。
替哌主要用于治疗白血病。 塞替哌主要用于乳腺癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌的治疗 。
P-16
20
O
O
N
O
O
N
O
O
O
H
N
N
N
O
O N O
N
肿瘤免疫PPT精选课件
此类抗原只表现出量的变化而无严格肿瘤特异性。 胚胎抗原（fetal antigen）是其中的典型代表。
11
（二）根据肿瘤发生情况的分类 1．化学或物理因素诱发的肿瘤抗原
特异性高而抗原性弱 具有明显的个体特异性 肿瘤抗原间很少出现交叉反应
12
2．病毒诱发的肿瘤抗原 同一种病毒诱发的不同类型肿瘤（无论其组织来源或 动物种类如何不同），均可表达相同的抗原且抗原性 较强。因为此类抗原是由病毒基因编码，因此称之为 病毒肿瘤相关抗原。
29
MHC I分子表达低下
30
缺乏协同刺激分子
31
4．肿瘤细胞导致的免疫抑制： 肿瘤细胞可通过分泌TGF-b、IL-10等抑制性细胞因
子或其他免疫抑制物质抑制机体抗原提呈细胞（包括 树突状细胞）、T细胞和固有免疫细胞（包括NK细 胞）的功能。 某些肿瘤细胞表面可表达FasL和抑制性分子，诱导 肿瘤特异性T细胞凋亡和抑制T细胞的活化与增殖。 肿瘤细胞还可通过主动诱导荷瘤机体产生调节性T细 胞（Treg）和Gr-1+CD11b+髓系来源的抑制性细胞 而抑制免疫应答。 （myeloid-derived suppressor cells, MDSC）
4
一、肿瘤抗原产生的分子机理
细胞癌变 过程中合 成了新的 蛋白质分 子（Her2/neu）
由于基因 突变或重 排等使正 常蛋白质 分子的结 构发生改 变(p53、 Ras蛋白)
由于糖基 正常情况 致癌病毒 化等原因 下处于隐 表达的肿 导致异常 蔽状态的 瘤抗原 的细胞蛋 抗原表位 （人乳头 白及其产 暴露出来。 瘤病毒 物（神经 （MAGE） E6、E7) 节苷脂 GM2和GD2）
的类似于化学诱发的肿瘤的抗原，也有的类似于病毒诱发的 肿瘤。 如：Ras突变蛋白10%的肿瘤病人表达，乳腺癌表达的Her2/neu等。
11
（二）根据肿瘤发生情况的分类 1．化学或物理因素诱发的肿瘤抗原
特异性高而抗原性弱 具有明显的个体特异性 肿瘤抗原间很少出现交叉反应
12
2．病毒诱发的肿瘤抗原 同一种病毒诱发的不同类型肿瘤（无论其组织来源或 动物种类如何不同），均可表达相同的抗原且抗原性 较强。因为此类抗原是由病毒基因编码，因此称之为 病毒肿瘤相关抗原。
29
MHC I分子表达低下
30
缺乏协同刺激分子
31
4．肿瘤细胞导致的免疫抑制： 肿瘤细胞可通过分泌TGF-b、IL-10等抑制性细胞因
子或其他免疫抑制物质抑制机体抗原提呈细胞（包括 树突状细胞）、T细胞和固有免疫细胞（包括NK细 胞）的功能。 某些肿瘤细胞表面可表达FasL和抑制性分子，诱导 肿瘤特异性T细胞凋亡和抑制T细胞的活化与增殖。 肿瘤细胞还可通过主动诱导荷瘤机体产生调节性T细 胞（Treg）和Gr-1+CD11b+髓系来源的抑制性细胞 而抑制免疫应答。 （myeloid-derived suppressor cells, MDSC）
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一、肿瘤抗原产生的分子机理
细胞癌变 过程中合 成了新的 蛋白质分 子（Her2/neu）
由于基因 突变或重 排等使正 常蛋白质 分子的结 构发生改 变(p53、 Ras蛋白)
由于糖基 正常情况 致癌病毒 化等原因 下处于隐 表达的肿 导致异常 蔽状态的 瘤抗原 的细胞蛋 抗原表位 （人乳头 白及其产 暴露出来。 瘤病毒 物（神经 （MAGE） E6、E7) 节苷脂 GM2和GD2）
的类似于化学诱发的肿瘤的抗原，也有的类似于病毒诱发的 肿瘤。 如：Ras突变蛋白10%的肿瘤病人表达，乳腺癌表达的Her2/neu等。
肿瘤微环境与CD13
氨肽酶N(APN，CD13)属于结合Zn的金属蛋白酶超家族，广泛分
布于造血细胞、成纤维细胞、脑细胞和肠、肾、肝细胞等，参 与蛋白水解，参与细胞和器官的正常蛋白代谢。
在多种肿瘤细胞表面高水平表达，如白 血病、前列腺癌、结肠癌、非小细胞肺癌等 ，被称作肿瘤细胞标记物。
氨肽酶N——CD13
一、促进肿瘤细胞侵袭与转移 CD13通对基底膜成分(基膜和Ⅳ型胶原蛋白) 的水解作用,
CD13表达阴性胰腺患者生存期明显延长
Ikeda N, et al. Clin Cancer Res , 2003 , 9∶1503
CD13——乌苯美司作用靶点
★因此，CD13抑制剂成为一类新型的治疗药物，主要用于预 防和治疗肿瘤。
★目前研究较为成熟的抑制剂是从网状橄榄链霉菌培养液中 发现的一种低分子二肽化合物——乌苯美司，作为免疫增 强剂在日本上市， 2009年，万乐®乌苯美司薄膜衣片上市。
肿瘤的生长有赖于新生血管
新生血管的来源方式
干细胞或血管母细胞
内皮 细胞 血管生成
细胞分裂
细胞分裂
1.通过已有的微血管网以出芽 的方式形成新生血管，这是主 要方式
2.通过干细胞分化为内皮前体 细胞参与血管形成
3.由中胚层来源的血管母细胞 原位分化为内皮细胞，并生长 形成内皮血管
血管新生
阻断新生血管，抑制肿瘤生长
进行组织消化穿透; 一种辅助的粘附分子，促进肿瘤细胞附着，参与细胞信
号传导、炎症驱化； 促进肿瘤新生血管的形成： 在血管形成刺激因素如缺氧、VEGF 作
用下, 新生血管内皮CD13mRNA 及表达上调, 而成熟血管内皮无 CD13 表达。
氨肽酶N——CD13
二.免疫力负调节
• CD13参加了相当多的肽调节因子的连续降解过程，其中包括 一些免疫活性物质，从而降低了机体的免疫；
布于造血细胞、成纤维细胞、脑细胞和肠、肾、肝细胞等，参 与蛋白水解，参与细胞和器官的正常蛋白代谢。
在多种肿瘤细胞表面高水平表达，如白 血病、前列腺癌、结肠癌、非小细胞肺癌等 ，被称作肿瘤细胞标记物。
氨肽酶N——CD13
一、促进肿瘤细胞侵袭与转移 CD13通对基底膜成分(基膜和Ⅳ型胶原蛋白) 的水解作用,
CD13表达阴性胰腺患者生存期明显延长
Ikeda N, et al. Clin Cancer Res , 2003 , 9∶1503
CD13——乌苯美司作用靶点
★因此，CD13抑制剂成为一类新型的治疗药物，主要用于预 防和治疗肿瘤。
★目前研究较为成熟的抑制剂是从网状橄榄链霉菌培养液中 发现的一种低分子二肽化合物——乌苯美司，作为免疫增 强剂在日本上市， 2009年，万乐®乌苯美司薄膜衣片上市。
肿瘤的生长有赖于新生血管
新生血管的来源方式
干细胞或血管母细胞
内皮 细胞 血管生成
细胞分裂
细胞分裂
1.通过已有的微血管网以出芽 的方式形成新生血管，这是主 要方式
2.通过干细胞分化为内皮前体 细胞参与血管形成
3.由中胚层来源的血管母细胞 原位分化为内皮细胞，并生长 形成内皮血管
血管新生
阻断新生血管，抑制肿瘤生长
进行组织消化穿透; 一种辅助的粘附分子，促进肿瘤细胞附着，参与细胞信
号传导、炎症驱化； 促进肿瘤新生血管的形成： 在血管形成刺激因素如缺氧、VEGF 作
用下, 新生血管内皮CD13mRNA 及表达上调, 而成熟血管内皮无 CD13 表达。
氨肽酶N——CD13
二.免疫力负调节
• CD13参加了相当多的肽调节因子的连续降解过程，其中包括 一些免疫活性物质，从而降低了机体的免疫；
抗肿瘤药PPT课件-精选文档
O DNA
O2 H 2N
DNA + H O 2 e tc
CH3
N
NH
CH3
N
NH
OH
O
Reaction scheme for bioreductive activation of
mitomycin C and the subsequent interstrand cross-
linking of DNA.
NH2 N
O HN
O HN
CH3
ON H
c yt o s in e
ON H
uracil
ON H
t h ymin e
12
Many derivatives of the nitrogen mustards have been synthesized with various improvements. These agents are thought to react with 7 position of guanine in each of the double strands of DNA, causing crosslinking, which interferes with separation of the strands and prevents mitosis.
chemotherapy of Hodgkin’s disease and the non-
Hodgkin’s lymphomas. It has wide activity, but more
recent agents are safer and easier to use. A major
disadvantage ultimately carcinogenic, effect on bone
肿瘤相关的免疫抑制细胞课件PPT
特征标志分子
F4/80和巨噬细胞集落刺激因子受体是小鼠Mφ的表面标识
（二）Mφ亚群
根据Mφ活化方式、表面分子、分泌细胞因子及生物学功能 不同将其分为两大类：
1. 经典活化的MΦ （classical activated macrophages，or M1）
M1由IFN-、TNF-a，或PAMPs (如LPS、dsRNA) 以及一些 内源性的危险信号（如HSP)所诱导。
（一）Mφ表达丰富的表面分子
表面受体：
模式识别受体(PRR): Toll样受体、甘露糖受体、清道夫受体等 LPS/LBP复合物受体即CD14 免疫球蛋白的Fc受体（FcRⅠ、FcRⅡ、FcRⅢ） 补体受体（CR1、CR3） 多种细胞因子、激素、神经肽的受体等
表面抗原：
MHC分子、黏附分子（LFA-1、ICAM-1）、共刺激分子（B7、CD40）等
抑制性细胞产生→ 逃逸。
（以增强机体免疫应答为基础的免疫治疗，亦有可能引起肿瘤逃逸）
Cancer Immunoediting
如果TA（tumor antigen）被iDC 摄入→ →诱导免疫耐受 （classical activated macrophages，or M1） 四、髓样前体抑制细胞（MDSC） 1999年被命名为浆细胞样DC。 多种细胞因子、激素、神经肽的受体等 粒细胞样的MDSC亚群 （三）极化的巨噬细胞的一般概念与特征 抑制Treg的功能（针对STAT3、IL-10等） MDSC Activition 优选肿瘤相关的免疫抑制细胞 Classically activated, M1 macrophages with an antitumour function 五、调节性T细胞（Treg） 巨噬细胞不是均一的细胞群，其表型和功能表现出高度的异质性和可塑性。 * 循环DC外周血DC和隐蔽细胞 suppression at the site of a tumour 广义的肿瘤相关巨噬细胞（TAM）分类 熟的重要因子； 激发机体肿瘤免疫的综合措施 （一）Mφ表达丰富的表面分子 CD4+ CD25+FoxP3+Treg
F4/80和巨噬细胞集落刺激因子受体是小鼠Mφ的表面标识
（二）Mφ亚群
根据Mφ活化方式、表面分子、分泌细胞因子及生物学功能 不同将其分为两大类：
1. 经典活化的MΦ （classical activated macrophages，or M1）
M1由IFN-、TNF-a，或PAMPs (如LPS、dsRNA) 以及一些 内源性的危险信号（如HSP)所诱导。
（一）Mφ表达丰富的表面分子
表面受体：
模式识别受体(PRR): Toll样受体、甘露糖受体、清道夫受体等 LPS/LBP复合物受体即CD14 免疫球蛋白的Fc受体（FcRⅠ、FcRⅡ、FcRⅢ） 补体受体（CR1、CR3） 多种细胞因子、激素、神经肽的受体等
表面抗原：
MHC分子、黏附分子（LFA-1、ICAM-1）、共刺激分子（B7、CD40）等
抑制性细胞产生→ 逃逸。
（以增强机体免疫应答为基础的免疫治疗，亦有可能引起肿瘤逃逸）
Cancer Immunoediting
如果TA（tumor antigen）被iDC 摄入→ →诱导免疫耐受 （classical activated macrophages，or M1） 四、髓样前体抑制细胞（MDSC） 1999年被命名为浆细胞样DC。 多种细胞因子、激素、神经肽的受体等 粒细胞样的MDSC亚群 （三）极化的巨噬细胞的一般概念与特征 抑制Treg的功能（针对STAT3、IL-10等） MDSC Activition 优选肿瘤相关的免疫抑制细胞 Classically activated, M1 macrophages with an antitumour function 五、调节性T细胞（Treg） 巨噬细胞不是均一的细胞群，其表型和功能表现出高度的异质性和可塑性。 * 循环DC外周血DC和隐蔽细胞 suppression at the site of a tumour 广义的肿瘤相关巨噬细胞（TAM）分类 熟的重要因子； 激发机体肿瘤免疫的综合措施 （一）Mφ表达丰富的表面分子 CD4+ CD25+FoxP3+Treg
肿瘤免疫微环境与放射治疗PPT学习课件
Barker et al., Nature Reviews Cancer. 2015 ,15:409-425
11
放疗对免疫功能的主要影响－－双向
免疫原性细胞死亡和免疫耐受
免疫 原性 细胞 死亡
放疗引起肿瘤细胞损伤并 导致细胞应激
导致损伤相关模式分子 （DAMP）反应
DAMP激活多种模式识别受 体（PRR）
激活DC/NK/巨噬细胞/ T细 胞，杀伤肿瘤细胞
免 疫
耐受
Treg通过释放CTLA4抑制 CD8+细胞激活
Barker et al., Nature Reviews Cancer. 2015 ,15:409-425 12
放疗诱导免疫原性细胞死亡的可能机制
免疫原性细胞死亡（ICD）：特定化学药物或放射治疗时，肿瘤细胞释放 DAMPs，由非免疫原性细胞转变为免疫原性细胞，在体内激发CTLs介导 的肿瘤细胞杀伤效应
阻碍T细胞致敏：TME常降低CTL浸润能力，抑制CTL活性，导致肿 瘤免疫赦免
Joyce JA, et al. Science, 2015,348:74-80
9
肿瘤特异性T细胞在肿瘤形成早期即功能异常？
动物实验提示：
肿瘤特异性T细胞在肿瘤形成前 期和早期就已功能异常
这种功能异常初始可逆，后期 不可逆
抑制肿瘤抗原的递呈
免疫细胞活性异常调节
分泌免疫抑制因子
募集免疫抑制细胞
Pennock GK. et al. The Oncologist ，2015;20:812–822. 5
肿瘤抑制免疫系统的机制－－代谢改变
糖代谢
谷氨酰胺 代谢
脂质代谢
W内作脂（节aM的为质脂rAb最氧主代肪Gu谷Lr终化要谢酸）g氨效引磷产增代，酰应起酸能强谢促胺：包化方：网进代即括（式肿络脂谢使T瘤促O肪细增X供细进P分胞强H氧胞癌O解发在：S充高症成）生内肿足表的甘供重的瘤，达发油能塑所的肿单生和，有“瘤酰脂而免必细基肪选疫需胞甘酸择细氨不油的糖胞基依脂水酵的酸赖肪解代”线酶酶途谢粒，径体调
临床抗肿瘤药物PPT课件
脱氧核苷酸 DNA
三尖杉酯碱 抑制蛋白质合成
L-门冬酰胺酶 使门冬酰胺脱氨 抑制蛋白质合成
RNA（rRNA、 mRNA、核蛋白体）
蛋白质
5-氟尿嘧啶 抑制dTMP合成
博来霉素 损伤DNA，阻碍修复
烷化剂、顺铂、 丝裂霉素 与DNA交叉联结
柔红霉素、依托泊苷 抑制拓扑异构酶II 抑制DNA合成
放线菌素D 嵌入DNA 抑制RNA合成
• 小剂量长期化疗
抗肿瘤药应用的毒性反应
• 近期毒性
共有的毒性反应
1. 全身反应 2. 胃肠道反应 3. 皮肤反应
骨髓抑制，消化道反应，脱发。
特有的毒性反应。
• 远期毒性
常用抗肿瘤药物
靶向药物
• 靶向治疗药物概述 • 靶向药物分类及代表药物简介 • 分子靶向药物面临的问题
一、靶向治疗药物概述
小； • 能穿过血脑屏障，因而使用单抗偶联物能更
好地达到治疗目的。
单克隆抗体分类
抗肿瘤单抗分两类
• 抗肿瘤单抗药物 这类药物能结合肿瘤细胞，通过直接抗原-抗体反应导致细胞死亡。如抗CD20
嵌合性抗体利妥昔单抗(Rituxan)、抗血管内皮生长因子(VEGF)的贝伐单抗 (Bevacizumab)等； • 抗肿瘤单抗耦联物
• 20余年来，FDA共批准了近20个单克隆抗体类药物，其中有9种药品已用于肿瘤治 疗。
FDA已批准上市的抗肿瘤单克隆抗体
商品名
阿伦单抗 倍伐珠单抗
靶的
CD52 VEGFR
抗体类型
人源化、非偶联物 人源化、非偶联物
西妥昔单抗
EGFR 嵌合型、非偶联物
奥吉珠单抗 钇90-替伊莫单抗 帕尼目单抗 利妥昔单抗
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肿瘤微环境与CD13抑制剂
-
1
主要内容
肿瘤微环境 CD13 CD13抑制剂—乌苯美司 乌苯美司双重作用机制的基础研究
-
2
肿瘤微环境
微环境（tumor microenvironment ）： 肿瘤局 部浸润的免疫细胞、间质细胞及所分泌的活性介 质等与肿瘤细胞共同构成的局部内环境。
肿瘤微环境，即肿瘤细胞产生和生活的内环境， 其中不仅包括了肿瘤细胞，还有其周围的成纤维 细胞、免疫和炎性细胞、胶质细胞等各种细胞， 同时也包括附近区域内的细胞间质、微血管以及 浸润在其中的生物分子。
触发了血管生成，肿瘤就会进入快速增值阶段，此外，血管还是肿 瘤转移的途径之一。
阻断新生血管生成，就有可能控制肿瘤生长，遏制肿瘤侵袭、复发、 转移。
-
14
肿瘤微环境—肿瘤转移的关键
内皮细胞 降解周围基质 血管生成因子
T细胞:TIL/CTL NK 单核巨噬细胞
肿瘤转 移微环
境
-
血小板、血管内皮细 血管壁和细胞外基质
波士顿儿童医院
医疗
中心外科教授
Folkman,J. Tumor angiogenesis: therapeutic implication. N.Engl. J.Med. 1971. 285：1182-1186.
-
12
肿瘤的生长有赖于新生血管
-
13
阻断新生血管，抑制肿瘤生长
肿瘤细胞产生的肿瘤血管生长因子 ( tumor angiogenesis factor, TAF ) 能触发肿瘤血管生成。
(未血管化的肿瘤) (血管生成开关) (血管化的肿瘤)
(肿瘤细胞 内渗入血管)
(定植于远处器官) (继发性血管生成)
血管生成在肿瘤进展中发挥作用的阶段
Adapted from Poon, et al. JCO 2001
-
11
肿瘤血管生成理论
Judah Folkman 教授 1971年，提出“肿瘤的生长依赖于新生血管 生成”这一观点，开创了一个新的研究领域。 肿瘤的生长有两个明显不同的阶段，即无血 管的缓慢生长阶段和有血管的快速增殖阶段。 大部分实体瘤可长期处于无血管的休眠 (dormant)状态, 肿瘤细胞依靠被动扩散获得营 养, 最大直径小于2mm。
VEGF
成纤维细胞
................
免疫细胞
血管内血管生
................
内皮细胞
成调节因子
周细胞
•肿瘤微环境中的各个成份通过多种途径调节肿瘤血管的生长和形态
•肿瘤微脉管系统是决定其内部微环境的主要因素-
10
血管生成对于肿瘤发展是必需的
恶变前期
恶性肿瘤
肿瘤生长 血管侵袭 处于休眠的微转移灶 明显的转移灶
肿瘤细胞进入循环后，与血小板、血管内皮细胞间的粘附力 增强，
有助于肿瘤细胞成活；
肿瘤细胞与血管壁和细胞外基质之间的粘附力增强，有助于 穿出血
管壁，形成转移灶；
肿瘤细胞粘附能力的高低对肿瘤的作用是双向的，调节肿瘤 细胞粘
附就是增强同质性粘附而降低异质性粘附，以阻止肿瘤细胞
-
8
细胞互相粘附以及与细胞外基质粘附 的
-
20
胰腺癌患者体内CD13的表达量 与肿瘤血管密度的关系
IMD：intratumor microvessel density(肿瘤内 微血管密度) 结论：CD13的表达与肿瘤血管生成成正相关
Ikeda N, et al. Clin Cancer Res , 2003 , 9∶1503
-
21
CD13表达阴性(-)胰腺患者生存期 明显延长
促进肿瘤新生血管的形成： 在血管形成刺激因素如 缺氧、VEGF 作用下, 新生血管内皮CD13mRNA 及 表达上调, 而成熟血管内皮无CD13 表达。
-
19
氨肽酶N——CD13作用
二、 免疫负调节
CD13 连续降解：多的肽调节因子，其 中包括免疫活性物质，从而降低了机 体免疫；
抑制免疫细胞对肿瘤细胞表面抗原的 识别和直接杀伤细胞的能力。
-
5
肿瘤微环境与肿瘤侵袭、转移
-
6
降解基板和细胞外基质是肿瘤转移的关 键步骤
降解基板和细胞外基质所涉及的蛋白酶
纤溶酶原激活剂 纤溶酶原 (组织液中高浓度存在)
纤溶酶
基质金属蛋白酶 前体
基质金属蛋白酶
降解细胞外基质和基板
-
7
粘附因子：在介导肿瘤细胞转移过程中发挥重
要作用
细胞间的粘附力下降，有助于肿瘤细胞与原发瘤分离而迁 移；
分子类型细胞间粘附
细胞粘附分子
1、
2、
3、
细胞内附件蛋白 细胞支架蛋白
黏多糖
细胞表面蛋白多糖核心蛋白质矩阵蛋白多糖核心蛋白质
细胞矩阵粘附
胶原纤维 多黏基质蛋白
-
9
肿瘤血管生成是肿瘤微环境中的重要环节
基底膜
细胞外间质
.......
................ .............
................ ................
-
3
肿瘤微环境
肿瘤微环境是在肿瘤在生长、浸润和转移过程中， 由肿瘤细胞及细胞外间质相互作用后形成的肿瘤细 胞生长的特殊环境。
肿瘤微环境中的各种成份相互作用，通过多种途径 刺激肿瘤细胞生长和转移。
-
4
肿瘤转移的关键——肿瘤微环境
肿瘤微环境
肿瘤血管 肿瘤淋巴管 基质降解 粘附分子
侵袭转移过程包括细胞增生、细胞运动、微环境 、血管生成、基质重塑、粘附分子、机体免疫、 代谢压力,干预任何一个环节，都有可能影响侵袭 转移进程。
在多种肿瘤细胞表面高水平表达， 如白血病、前列腺癌、结肠癌、非 小细胞肺癌等，被称作肿瘤细胞标 记物。
-
17
氨肽酶N——CD13作用
一、促进肿瘤细胞侵袭与转移
CD13通对基底膜成分(基膜和Ⅳ型胶原蛋白) 的水解 作用, 进行组织消化穿透;
一种辅助的粘附分子，促进肿瘤细胞附着，参与细 胞信号传导、炎症驱化；
Ikeda N, et al. Clin Cancer Res , 2003 , 9∶1503
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22
CD13表达低的NSCLC患者总生存率显著延长
A：90例 NSCLC患者生 存期CD13表达 量关系 B：40例Ⅳ期 NSCLC患者生 存期与CD13表 达量关系
15
主要内容
肿瘤微环境 CD13 CD13抑制剂—乌苯美司 乌苯美司双重作用机制的基础研究
-
16
金属蛋白酶——氨肽酶N，CD13
氨肽酶N(APN，CD13)属于结合Zn的金属蛋白酶超家
族，广泛分布于造血细胞、成纤维细胞、脑细胞和 肠、肾、肝细胞等，参与蛋白水解，参与细胞和器 官的正常蛋白代谢。
-
1
主要内容
肿瘤微环境 CD13 CD13抑制剂—乌苯美司 乌苯美司双重作用机制的基础研究
-
2
肿瘤微环境
微环境（tumor microenvironment ）： 肿瘤局 部浸润的免疫细胞、间质细胞及所分泌的活性介 质等与肿瘤细胞共同构成的局部内环境。
肿瘤微环境，即肿瘤细胞产生和生活的内环境， 其中不仅包括了肿瘤细胞，还有其周围的成纤维 细胞、免疫和炎性细胞、胶质细胞等各种细胞， 同时也包括附近区域内的细胞间质、微血管以及 浸润在其中的生物分子。
触发了血管生成，肿瘤就会进入快速增值阶段，此外，血管还是肿 瘤转移的途径之一。
阻断新生血管生成，就有可能控制肿瘤生长，遏制肿瘤侵袭、复发、 转移。
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14
肿瘤微环境—肿瘤转移的关键
内皮细胞 降解周围基质 血管生成因子
T细胞:TIL/CTL NK 单核巨噬细胞
肿瘤转 移微环
境
-
血小板、血管内皮细 血管壁和细胞外基质
波士顿儿童医院
医疗
中心外科教授
Folkman,J. Tumor angiogenesis: therapeutic implication. N.Engl. J.Med. 1971. 285：1182-1186.
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12
肿瘤的生长有赖于新生血管
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13
阻断新生血管，抑制肿瘤生长
肿瘤细胞产生的肿瘤血管生长因子 ( tumor angiogenesis factor, TAF ) 能触发肿瘤血管生成。
(未血管化的肿瘤) (血管生成开关) (血管化的肿瘤)
(肿瘤细胞 内渗入血管)
(定植于远处器官) (继发性血管生成)
血管生成在肿瘤进展中发挥作用的阶段
Adapted from Poon, et al. JCO 2001
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11
肿瘤血管生成理论
Judah Folkman 教授 1971年，提出“肿瘤的生长依赖于新生血管 生成”这一观点，开创了一个新的研究领域。 肿瘤的生长有两个明显不同的阶段，即无血 管的缓慢生长阶段和有血管的快速增殖阶段。 大部分实体瘤可长期处于无血管的休眠 (dormant)状态, 肿瘤细胞依靠被动扩散获得营 养, 最大直径小于2mm。
VEGF
成纤维细胞
................
免疫细胞
血管内血管生
................
内皮细胞
成调节因子
周细胞
•肿瘤微环境中的各个成份通过多种途径调节肿瘤血管的生长和形态
•肿瘤微脉管系统是决定其内部微环境的主要因素-
10
血管生成对于肿瘤发展是必需的
恶变前期
恶性肿瘤
肿瘤生长 血管侵袭 处于休眠的微转移灶 明显的转移灶
肿瘤细胞进入循环后，与血小板、血管内皮细胞间的粘附力 增强，
有助于肿瘤细胞成活；
肿瘤细胞与血管壁和细胞外基质之间的粘附力增强，有助于 穿出血
管壁，形成转移灶；
肿瘤细胞粘附能力的高低对肿瘤的作用是双向的，调节肿瘤 细胞粘
附就是增强同质性粘附而降低异质性粘附，以阻止肿瘤细胞
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8
细胞互相粘附以及与细胞外基质粘附 的
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20
胰腺癌患者体内CD13的表达量 与肿瘤血管密度的关系
IMD：intratumor microvessel density(肿瘤内 微血管密度) 结论：CD13的表达与肿瘤血管生成成正相关
Ikeda N, et al. Clin Cancer Res , 2003 , 9∶1503
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21
CD13表达阴性(-)胰腺患者生存期 明显延长
促进肿瘤新生血管的形成： 在血管形成刺激因素如 缺氧、VEGF 作用下, 新生血管内皮CD13mRNA 及 表达上调, 而成熟血管内皮无CD13 表达。
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氨肽酶N——CD13作用
二、 免疫负调节
CD13 连续降解：多的肽调节因子，其 中包括免疫活性物质，从而降低了机 体免疫；
抑制免疫细胞对肿瘤细胞表面抗原的 识别和直接杀伤细胞的能力。
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5
肿瘤微环境与肿瘤侵袭、转移
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6
降解基板和细胞外基质是肿瘤转移的关 键步骤
降解基板和细胞外基质所涉及的蛋白酶
纤溶酶原激活剂 纤溶酶原 (组织液中高浓度存在)
纤溶酶
基质金属蛋白酶 前体
基质金属蛋白酶
降解细胞外基质和基板
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7
粘附因子：在介导肿瘤细胞转移过程中发挥重
要作用
细胞间的粘附力下降，有助于肿瘤细胞与原发瘤分离而迁 移；
分子类型细胞间粘附
细胞粘附分子
1、
2、
3、
细胞内附件蛋白 细胞支架蛋白
黏多糖
细胞表面蛋白多糖核心蛋白质矩阵蛋白多糖核心蛋白质
细胞矩阵粘附
胶原纤维 多黏基质蛋白
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9
肿瘤血管生成是肿瘤微环境中的重要环节
基底膜
细胞外间质
.......
................ .............
................ ................
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3
肿瘤微环境
肿瘤微环境是在肿瘤在生长、浸润和转移过程中， 由肿瘤细胞及细胞外间质相互作用后形成的肿瘤细 胞生长的特殊环境。
肿瘤微环境中的各种成份相互作用，通过多种途径 刺激肿瘤细胞生长和转移。
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4
肿瘤转移的关键——肿瘤微环境
肿瘤微环境
肿瘤血管 肿瘤淋巴管 基质降解 粘附分子
侵袭转移过程包括细胞增生、细胞运动、微环境 、血管生成、基质重塑、粘附分子、机体免疫、 代谢压力,干预任何一个环节，都有可能影响侵袭 转移进程。
在多种肿瘤细胞表面高水平表达， 如白血病、前列腺癌、结肠癌、非 小细胞肺癌等，被称作肿瘤细胞标 记物。
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氨肽酶N——CD13作用
一、促进肿瘤细胞侵袭与转移
CD13通对基底膜成分(基膜和Ⅳ型胶原蛋白) 的水解 作用, 进行组织消化穿透;
一种辅助的粘附分子，促进肿瘤细胞附着，参与细 胞信号传导、炎症驱化；
Ikeda N, et al. Clin Cancer Res , 2003 , 9∶1503
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22
CD13表达低的NSCLC患者总生存率显著延长
A：90例 NSCLC患者生 存期CD13表达 量关系 B：40例Ⅳ期 NSCLC患者生 存期与CD13表 达量关系
15
主要内容
肿瘤微环境 CD13 CD13抑制剂—乌苯美司 乌苯美司双重作用机制的基础研究
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16
金属蛋白酶——氨肽酶N，CD13
氨肽酶N(APN，CD13)属于结合Zn的金属蛋白酶超家
族，广泛分布于造血细胞、成纤维细胞、脑细胞和 肠、肾、肝细胞等，参与蛋白水解，参与细胞和器 官的正常蛋白代谢。