第二章 烃化反应 2.4

AlCl
Br
3
+
F
药物合成基础
2.3.1 Friedel-Crafts反应
第二章 烃化反应 Page 84
2.3 碳原子上的烃化反应
重点掌握!!!
Friedel-Crafts反应：1877年发现，在三氯化铝催化下，卤 代烃及酰卤与芳香族化合物反应，在芳香环引入烃基与酰 基。分为Friedel-Crafts烃化和酰化反应两种 2.3.1.1 Friedel-Crafts烃化反应: 芳烃的烃化
(4). 溶剂的影响
当芳烃本身为液体时，如苯，即可用过量的苯，既作反 应物又作溶剂；芳烃为固体时，可在CS2、石油醚、CCl4 中进行，但不能在醇中进行
为什么？
3. 烃基的异构化
在烃化反应中，大于三个碳的烃基能发生异构化。 为什么溴代正丙烷及溴代异丙烷与苯反应，都得到同一产 物异苯并？
Cl
+
A lC l 3 (1 m o l)
90% 为主产物 为什么？
<10%
+
OH
A lC l 3 (0 .5 m o l) 3 0 o, 2 4 h 84% 为主产物 为什么？
少
4. 烃基的定位 一般符合定位规律，高温下易得不正常的间位产物。
I
+
5 m ol
OH
A lC l 3 (0 .3 m o l) 8 0 -1 0 0 o
75%
+
+
O R
酚基铝化物 酰基正离子 O H R OH COR
低温有利于对位 高温有利于邻位
F r ie s 重 排
O R
H R
O
COR
在PhNO2中进行Fries重排时，主要得对位产物
4. Friedel-Crafts酰化反应的特点
1). 亲电的酰基正离子由于共振 而比较稳定，不重排
Me C O Me C O
Me
O
PPA
94%
O
Polyphosphoric acid
Me A lC l 3 O Ph 只得到单取代产物 82%
Me
+ O Cl
Me
Me
芳胺虽然活泼，但不能直接进行酰化，因为氨基与催化 剂形成络合物，故必须先保护氨基后才能作酰化反应
NH2
M eC O C l
NHCOMe
NHCOMe
NHCOMe COCH3
COR
＋
HZ
Z = X -, R 'C O O -, R 'O -, H O - 等
2 反应机理：Friedel-Crafts烃化反应类似
R C X 络 合 物 (复 合 物 ) O A lC l 3 R
C O
X
A lC l 3
R C
·A lC l 4
R
C + A lC l 4
络 合 物 (复 合 物 )
氯甲基化的应用很广，因为CH2Cl可以很顺利地转变成 －CH3、－CH2OH、－CH2CN、－CHO、－CH2COOH、 －CH2NMe2
苯与正丙烯、异丙醇或正丙醇在亚硫酸中得到同一 产物，为什么？
苯可以与多卤化物、甲醛、环氧乙烷等在三氯化铝催化下烃化
ClCH
O
2 CH 2 Cl
PhCH CH 2 Cl 2
制备烷基取代的芳香化合物(如二甲苯、萘、酚、 … )
Cl C C l 4 , A lC l 3 1 0 -3 0 o , 3 h Cl
O H 2O
80%
Cl
C H
C H
COOH
C 6 H 6 /A lC l 3 2 5 o, 4 h
H2 CH C COOH
95%
2.3.1.1.1 Friedel-Crafts 烃化反应机理
为什么?
最常用的烃化剂有：卤代烃、醇及烯，均可用AlCl3作催化剂 卤代烃及烯只需用催化量的AlCl3催化，而醇则要用较大量 催化剂，因为醇与AlCl3能发生反应：
C2H5OH ＋ AlCl3 C2H5OH •AlCl3 C2H5OH •AlCl3 C2H5OAlCl2＋HCl C2H5OAlCl2 C2H5Cl ＋AlOCl C2H5OAlCl2 ＋ 2 C2H5OH (C2H5O)3Al + 2 HCl
为什么1－卤丙烷、2－卤丙烷在Lewis存在下 或正丙醇、异丙醇、丙烯在质子酸存在下 分别与苯反应得到同一产物？
为什么AlCl3催化醇与芳香环反应时比催化卤代烃与 芳香环反应所用催化剂的要多得多？ 为什么Lewis酸如AlCl3、BF3等催化烷氧基化合物 或芳胺类化合物时催化剂常常活性很低或失去活性？
2.3.1.2 Friedel-Crafts 酰化(acylation)反应: 芳酮的制备 page 146-150
1. Friedel-Crafts 酰化反应的概念：
芳烃与酰卤或酸酐、羧酸、羧酸酯、烯酮等酰化剂在Lewis 酸的催化下对芳烃进行亲电取代生成芳酮的反应。这是制备 芳香酮的重要方法
＋ RCOZ A lC l 3 o r B F 3
2). 生成的芳酮中羰基为吸电子基团，使苯环的活性降低，不致发生 进一步的取代，故产物常停留在单取代产物一步。
3). 酰基化反应不可逆。得到的是单取代、无重排的常为。产物单一， 反应简单 4). 含强吸电子基(－NO2、－SO3H、－CN、－NR3＋、－COR) 的 芳烃或芳胺等活化基的芳环，使反应难以进行
5). 由于Lewis酸如AlCl3不仅能与酰化剂的羧酸氧结合，而且与产物 中的羰基结合，因此酰卤酰卤进行酰化时，至少要用等物质的量的 AlCl3; 用酸酐作酰化剂时产生的羧酸副产物将破坏等物质的量的 AlCl3，因此，1 mol酸酐至少要用2 mol AlCl3作催化剂
5. Friedel-Crafts烃化和酰化反应的相似之处
M eC O C l H 2S O 4
S O 3H
A lC l 3
S O 3H
A lC l 3
NH3 H SO 4
水解
NHCOMe COCH3
·
NH2
NH2 1 由 制备化合物
NH2 COCH3
2 为什么将AlCl3与乙酰卤及苯胺混合后难以得到目标物? 3 有质子酸存在时难以合成目标 物 4 为什么先将吡啶与乙酰卤及苯胺混合后在加入AlCl3可以得到目标物?
3
100
o
主要
在无水ZnCl2存在下，芳烃与甲醛及氯化氢作用，环上 的氢原子被氯甲基化(-CH2Cl)取代，也称氯甲基化反应 (Blanc反应)
无 水 Z n C l2 3
+
(CH 2 O) 3
+
CH 2 Cl
3 HCl 70
o
+
3 H 2O
氯甲基化对于苯、烷基苯、烷氧基苯和稠环芳烃等都是成功的， 但当环上有吸电子基时，产率很低，甚至不反应
引入的烃基可为：烷基、环烷基、芳烷基 催化剂：AlCl3、FeCl3、SnCl4、SbCl5、BF3、ZnCl2、 TiCl4、HF、H2SO4、P2O5 烃化剂：卤代烃、烯、醇、醚、酯 芳香族化合物：烃类、卤代芳烃、酚、酚醚、芳胺、芳 醛、芳香羧酸、芳香杂环(如呋喃、噻吩)
Friedel-Crafts反应的用途：
(1). 烃化剂的结构
烃化剂RX的活性既取决于R的结构，也决定于X的性质。 凡是有利于RX极化的，将有利于烃化 卤代烃、醇、醚及酯中， 活性：R为叔烃基、苄基 > 仲烃基 > 伯烃基 所用催化剂 依次增强
Cl
ZnCl
+ +
2 (弱催化剂)
CH 3 Cl
AlCl 3 (强催化剂)
H 3C
卤原子活性：F > Cl > Br > I (与通常见到的情况相反!!!)
酚直接酰化，产物不是单一产物，因此酚酮不是直接酰化制备。而是 利用 Lewis酸催化酚酯重排成2－或4－酰基酚。这是制备酮酚的一种 重要方法
O O R 络合 A lC l 3 O O R A lC l 3 O H O O OH H A lC l 3 C l3 A l O O O R C -O 键 断 裂 A lC l 3
碳正离子对芳环的亲电进攻。
R R
1 3
R R H
1
3
R
2
R
2
R
1
+
R
3 2
AlCl 3 X
R
+
R R
3 2 3 1
AlCl
3
+
HX
X R
+
R R
AlCl
3
R R
1
R R
3
R
4
1
2
R
2
4
+
H
+
H
+
ROH ...
2
ROH
+
碳正离子来自卤代烃与Lewis酸的络合物 质子化的醇 质子化的烯 ...
2.3.1.1.2 影响Friedel-Crafts 烃化反应的因素
0 .4 m o l 0 .4 m o l
8 0 % H 2 S O 4 (5 m o l) 70o
+
1 .8 m o l 0 .5 m o l
A lC l 3 (0 .1 5 m o l) 80 , 18 h 30%
o
+
温和条件得到位结构，高温得到位结构
主要 0
o
AlCl
+
3
CH 3 Cl/AlCl
即位阻越大，引入的基团数就越小。
Et Et Et Et Et Et i-P r i-P r i-P r i-P r t-B u t-B u