哌嗪论文引言

1 引言随着制药工业的发展，生产药物中间体目前已成为国际化工界的一大新兴产业，尤其是杂环药物中间体的生产，将成为二十世纪最有前途的新兴产业之一。

哌嗪(环胺杂环化合物)是医药、农药、染料等行业应用的有机化工原料的重要中间体，由它出发可合成哌嗪硫酸盐，、氟哌酸、吡哌酸、喹喏铜、利福平等；此外，哌嗪还可用于表面活性剂、合成树脂、合成纤维、抗氧化剂、防腐剂、橡胶助剂、稳定剂、阻蚀剂、消泡剂、涂料等。

哌嗪有无水、三水、六水和六五哌嗪(哌嗪含量65 %)四种规格，其中以无水哌嗪价值最高、应用最广，国际贸易以无水哌嗪为主。

国外哌嗪生产主要分布在美国、西欧和日本等发达国家。

在我国，哌嗪主要应用于制药工业，以哌嗪为原料生产的医药品种有30余种，其中第二代、第三代喹喏酮类抗菌药、哌嗪利福霉素类抗生素(利福平)、驱肠虫药磷酸哌嗪等品种用量较大占哌嗪在制药工业总用量的90 %左右。

目前，国内每年需求在3600 吨左右，但实际生产量为200 吨左右，且生产工艺有待完善，尚未形成生产能力，主要依赖进口。

本研究在查阅大量文献的基础上，选择了以乙二胺和氯乙酸、氯乙酸乙酯为原料合成哌嗪-2-酮，并进一步用NaBH4/I2体系还原，制备哌嗪的工艺路线。

1.1 哌嗪的物理化学性质哌嗪（piperazine）又称六氢吡嗪、哌哔嗪、胡椒嗪、双二甲胺、四甲二胺、对二氮乙环[1]。

分子式C4H10N2，分子量86.14。

它是六元环二胺，无水物为透明针状或叶状结晶，具有吸湿性和典型的胺臭味，在空气中吸收水分和二氧化碳，易溶于水和甘油、二乙醚、苯和庚烷中，溶于乙醇(1克哌嗪可溶于2 毫升乙醇)，不溶于乙醚，有典型的仲胺反应。

10 %溶液的PH值为10.8~11.8。

哌嗪有无水、三水、六水和六五哌嗪(哌嗪含量65 %)四种规格，其中以无水哌嗪价值最高、应用最广[2]。

哌嗪有腐蚀性，能引起烧伤;但毒性很低，乙二酸哌嗪对小鼠的LD50为11.4 g/kg。

摄取量大时，可引起眩晕，视力障碍，乏力等。

无水哌嗪可用纤维板容器包装，贮存在温度低于15.6 ℃的干燥处。

1.2哌嗪的主要用途哌嗪主要用于生产药物的原料，哌嗪及它的衍生物可作为表面活性剂、合成橡胶、合成纤维、合成树脂的稳定剂、固化剂、乳化分散剂、抗氧及防腐剂等[3][4]。

1.2.1 医药(或其他药物)的原料哌嗪是一种重要的医药中间体，在医药工业中以哌嗪为原料，可以合成三十多个医药品种，主要用于生产氟哌酸、吡哌酸、氯嗪酸、氟定酸、利福平、驱虫药、精神病类药物[5]。

西药脉宁平是一种新型有效降压药，该药的成分为哌唑嗪(而哌嗪为合成哌唑嗪的原料)，茶碱乙酸盐哌嗪可用于治疗烧伤、休克和高血压；含有哌嗪基烷胺基的喹啉和丫啶具有抗疟活性；各种哌嗪氨基醇及其衍生物具有麻醉性能；N,N’-二(-2-吡嗪基)哌嗪和N-2吡啶基有止痛作用。

哌嗪的某些衍生物对抗惊厥和抗痉挛有一定作用：哌嗪的衍生物如N-甲基哌嗪、N-乙基哌嗪、2-甲基哌嗪分别是生产氧氟沙星、恩氟沙星、洛美沙星的主要原料[6]。

目前，国外流行开发哌嗪衍生物的药用功效，用哌嗪合成的某些衍生物可作为消炎剂，另外一些衍生物可以降低血糖，从而对治疗糖尿病、肥胖症具有良好的效果。

1.2.2 驱虫剂一般哌嗪的无机盐主要用于动物驱虫剂，如磷酸盐、柠檬酸盐、单氢氯酸盐、双氢氯酸盐和哌嗪硫酸盐都具有根治家禽家畜体内蠕虫的功效，它们通过饲料业流水线添加作业，有效控制大规模饲养业的寄生虫问题;而其有机酸盐，如乙二酸哌嗪，枸橼酸哌嗪、驱蛔灵多用作人体的驱虫剂[7]。

1.2.3 表面活性剂哌嗪分子中的氨基上氢原子被长链烷基、烷氧基取代的衍生物，可用作湿润剂、乳化剂、分散剂和清洁剂。

N,N’-二羟烷基哌嗪与各种脂肪酸的单脂可作为改进脂肪酸皂抗硬水性能的添加剂，其单脂和醚可提高阴离子表面活性的效率。

N,N’-二羟乙基哌嗪的单酯和单醚能用作润肤剂的乳化剂[8]。

1.2.4 抗氧剂、防腐剂、稳定剂哌嗪作为抗氧剂可用于植物油的防腐；哌嗪或烷基取代哌嗪与水和乙二醇的水溶液可用作缓蚀剂；哌嗪的衍生物也可以作为液压传动液和引擎冷冻液中的添加剂；二烷基酚和哌嗪及甲醛的缩合物可作为聚烯烃润滑油的稳定剂；棕榈油或硬脂酸与哌嗪衍生物制得的棕色蜡能代替天然蜡用作覆胶材料、缓蚀剂、消泡剂，将这些聚合物用于合成树脂、合成纤维的加工中可大大地改善其耐热性、抗静电性及强度。

1.2.5 聚合物和合成树脂将哌嗪应用于合成树脂生产, 使含有哌嗪单体的聚合物具有许多独特的性能, 如可以提高产品的溶点, 改善溶解性能, 含有这些聚合物的树脂和合成纤维, 其耐热性、抗静电性及强度等均有不同程度的提高, 可应用于特殊领域。

这方面代表性的树脂产品有：哌嗪与邻苯二甲酰氯、苹果酰胺, 癸二酸、卤代脂肪酸进行共聚所得到的聚酰胺；哌嗪与芳香族二异氰酸酯、脂肪族二异氰酸醋共聚所得的聚脲；哌嗪与乙二醇二氯甲酸酯、甲苯二异氰酸酯聚醚的预聚物共聚所得到的聚胺酯。

代表性的合成纤维产品：哌嗪与己内酰胺、二元酸合成的共聚多酰胺纤维, 其具有很高的吸水性和染料亲合力；哌嗪与氯醇和烷基胺的聚合物是与聚烯烃相容性好的和染料配伍性好的含氮聚合物, 它与聚烯烃混合, 可以提高纺丝加工的染色性。

哌嗪缩聚的双胺, 与含有一个或多个碳环羧酸取代哌嗪结合, 能制线型可溶性酰胺, 熔点达275 ℃。

此外从哌嗪还可制备树胶一橡胶型树脂：与三亚乙基密胺反应生成防水织物用树脂；与癸二酸反应生成的酰胺能制成坚韧的防水树脂, 可用于浸渍包覆电导体的纤维纺织物。

1.2.6 橡胶助剂哌嗪与甲醛，二硫化碳反应生成的衍生物可作为橡胶硫化促进剂，也可直接用于硫化卤素合成橡胶[9]。

1.2.7 其它在印染工业中，哌嗪和1,4-二芳基哌嗪用于合成染料，可防止印染织物褪色。

此外，哌嗪还用于从混合物中分离侧链卤代的烷芳基化合物。

在分析化学中它可用于表征酸性和金属鉴定试验等。

它还可作为化肥生产中改良胺法脱碳工艺中的活化剂，使用效果良好。

1.3 哌嗪的市场及生产状况1.3.1 国外生产情况及市场国外哌嗪的生产主要分布在美国、西欧和日本等发达国家，通常都是乙撑胺的联产品，国际贸易以无水哌嗪为主。

目前美国是世界上哌嗪产量最高的国家，年生产量为2000 吨左右。

主要生产厂家有联碳公司和道化学品公司，这两家公司均具有年产10万吨乙撑胺的生产能力。

其国内消费量为1500 吨[7]，主要用于猪、家禽、马和家养动物的驱虫剂。

另有一部分出口，主要出口至印度、中国和日本。

西欧哌嗪主要生产厂家有：比利时BA SEAntwer pen NV公司、德国Bayer AG 公司、瑞典Berol Nobel Surface化学公司，荷兰Delamine BV公司和Dow Benelux NV公司，西欧乙撑胺类产品总生产能力在15万吨/年，哌嗪年产量在2000 吨以上。

其主要用于医药生产，约占总消费量的80 %，其余主要用于橡胶抗氧剂，防腐剂，润滑油添加剂，聚氨脂催化剂，聚酰胺树脂和兽药等[10]。

日本哌嗪生产公司有：Tosoh公司和Samitomo Seika化学公司，Nippon Nyukasai公司和Kawaken精细化学品公司均生产少量哌嗪，产量约200 吨/年，消费量500 吨/年。

主要用于生产动物驱虫剂，也用于生产医药、橡胶助剂和试剂等[11]。

1.3.2 国内生产情况及市场国内主要哌嗪生产厂家有东北制药六厂、常州石油化工厂、上海第五制药厂、上海华南制药厂、上海染化十四厂、江苏金坛合成化工厂等10余家。

但目前实际有产品的厂家只有六、七家，且仅有六水哌嗪一种规格。

总生产能力约2000吨/年，但由于技术原因，实际产量不足500 吨/年。

无水哌嗪仅有河南新乡巨晶化工厂、常州化工厂等极少数厂家开发成功，但由于技术上的各种原因(收率低、分离困难、催化剂寿命短等)，生产成本居高不下且尚未形成生产能力，且无水哌嗪价值高，在医药、化工领域用量很大[12][13]。

在我国，哌嗪主要应用于制药工业，以哌嗪为原料生产的医药品种有30余种，其中第二代、第三代喹诺酮类抗菌药、哌嗪利福霉素类抗生素(利福平)、驱肠虫药磷酸哌嗪等品种用量较大占哌嗪在制药工业总用量的90 %左右。

我国现已有氟哌酸和吡哌酸生产厂家近50家。

2000年我国哌嗪的总消费量约为2600吨，其中氟哌酸消费哌嗪约1000 吨，吡哌酸消费哌嗪约800 吨，磷酸哌嗪和利福平消费约400 吨，医药行业共消费哌嗪约2200 吨左右，橡胶促进剂对哌嗪消费量约300吨，其他方面消费量约100 吨。

随着我国精细化工的迅速发展，哌嗪在精细化工领域的应用不断扩大，如聚氨脂生产助剂、表面活性剂、橡胶硫化促进剂、抗氧剂、防腐剂、稳定剂等。

对无水哌嗪的需求亦不断增长。

目前，我国市场约需要无水哌嗪的量为3600 吨。

1.4 国内外哌嗪合成方法哌嗪的生产方法有多种:①以氯乙醇为主要原料的氯乙醇法；②乙醇胺法；③环氧乙烷法;④用环氧乙烷和乙二胺为原料制备；⑤以二乙三胺为主要原料经脱氢环化制备；⑥以乙二胺和二乙三胺制备。

下面将对其中已经工业化或者有工业化前景的方法进行分别阐述：1.4.1 氨基乙醇法以氨基乙醇为主要原料合成哌嗪有以下工艺：(1)氨基乙醇与1,2-二氯乙烷缩合将乙醇胺与1,2-二氯乙烷直接闭环缩合生产哌嗪。

该方法虽然反应步骤少，工艺简单，但收率低，副产物多，且副产物HCI对设备腐蚀严重，污染大，产品成本高。

(2)氨基乙醇与液氨反应以铁-镍(钻)为催化剂，在压力5.0 MPa，温度800 ℃下使氨基乙醇与液氨反应生产哌嗪，收率为25 %。

该路线原料易得，价格便宜，反应产物为哌嗪和乙二胺，但收率低，哌嗪收率一般在20 %~25 %，乙二胺收率为43 %~47 %[9]。

1.4.2 2-羟乙基乙二胺法该法第一步反应严格控制乙二胺与环氧乙烷的比例、反应温度和溶剂性能的条件下，生成N-羟乙基乙二胺，N-羟乙基乙二胺和水在环化器中催化、环化、脱水生成哌嗪。

分离塔分离出六水哌嗪，萃取精馏脱水得到无水哌嗪。

该工艺原料易得，反应条件温和，收率高(约为82 %)。

而且每步反应物都可作为一个成品出售[10]。

1.4.3 二乙烯三胺法该法以镍-氢为催化剂，二乙烯三氨与氨为原料，在高温、高压下直接环合成哌嗪，反应时间为2.7 h，哌嗪收率为85.2 %。

该工艺催化剂具有用量少，反应时间短，条件温和等优点，采用该工艺的前苏联和意大利专利较多[14]。

1.4.4 氯乙醇法此法反应使用氯乙醇为原料，经预热后与通入的氨气混合，在氨气分压为0.40~0.47 MPa下反应制成乙醇胺盐酸，再加入氯化铵进行环化，在相应温度下制成盐酸哌嗪。

用碱中和得六水哌嗪[15]。

1.4.5 乙醇胺法随着石油工业的发展，乙醇胺的原料增加，用乙醇胺合成哌嗪原料易得，生产成本低，产品质量好，乙醇胺裂解闭环是国内传统的六水哌嗪(含量40 %~44 %)生产方法工艺路线是先由环氧乙烷与过量氨反应制得乙醇胺，然后用盐酸中和并酸化至pH值为2~3，所得乙醇胺盐酸盐浓缩后，以石蜡油作溶剂进行环合反应，得到的反应混合物经蒸馏、冷却后析出六水哌嗪结晶，过滤得六水哌嗪，副产物是亚乙基二胺和二亚乙基三胺[16]。