Chapter 35 肾上腺皮质激素类药物
肾上腺素皮质激素类药
肾上腺素皮质激素类药肾上腺皮质激素简称皮质激素，主要为盐皮质激素和糖皮质激素。
前者由肾上腺皮质最外层的球状带分泌，主要有醛固酮，还有11-去养皮质酮及皮质酮。
后者由肾上腺皮质中层的束状带分泌，主要为皮质醇；氢化可的松和少量可的松。
常用皮质激素类药物：糖皮质激素类药生理作用：1、糖代谢。
促进糖异生，减少外周组织对葡萄糖的摄取和利用，从而使血糖升高，同时可使肝糖原、肌糖原合成增加。
2、蛋白质代谢。
使胸腺、肌肉、骨等肝外组织蛋白分解代谢加强，大剂量抑制蛋白质合成。
长期大量使用可导致生长减慢、肌肉消瘦、创伤难愈、皮肤变薄等。
3、脂肪代谢。
短期应用对脂肪代谢无明显影响。
长期大剂量应用会升高血浆胆固醇，激活四肢皮下的脂酶，促进皮下脂肪分解，重新分布在脸、上胸、颈背、腹及臀部，形成诸如水牛背、满月脸之类的向心性肥胖。
4、水盐代谢。
留钠排钾、排钠利尿、抑制钙磷吸收，长期造成骨质疏松。
药理作用：1、抗炎作用2、免疫抑制作用3、抗休克作用4、允许作用。
糖皮质激素对某些组织细胞虽无直接作用，但可给其他激素发挥作用创造有利条件，称为允许作用。
例如糖皮质激素可增强儿茶酚胺的收缩血管作用和高血糖素的升高血糖作用等。
5、血液与造血系统。
血细胞从外周血向淋巴组织重新分布。
刺激骨髓造血功能。
6、提高中枢神经系统兴奋性。
出现欣快、激动、失眠等，偶可诱发精神失常，大剂量有时可致儿童惊厥或癫痫样发作。
7、骨骼及骨骼肌。
长期大量应用可致骨质疏松。
允许浓度的糖皮质激素对维持肌肉的正常功能是必须的。
缺乏时表现为软弱、疲劳等。
过量则可致类固醇肌病。
8、其他。
促进胃酸和胃蛋白酶分泌；抑制松果体褪黑激素分泌；减少甲状腺对I离子的摄取、清除和转化等。
用途：1、代替疗法。
用于急性或慢性肾上腺皮质功能减退症（爱迪生病），脑垂体功能减退症和肾上腺次全切除术后。
2、急性严重感染。
在同时应用足够有效的抗生素控制感染的前提下，主要用于中毒性感染或伴有休克，一般感染不用。
药理学第35章整理
第三十五章肾上腺皮质激素类药物肾上腺皮质激素是肾上腺皮质所分泌激素的总称，包括盐皮质激素、糖皮质激素和性激素类。
肾上腺皮质由外向内依次分为球状带、束状带及网状带3层。
球状带约占皮质的15%，主要合成醛固酮和去氧皮质酮等盐皮质激素束状带约占78%，主要合成氢化可的松等糖皮质激素网状带约占7%，主要合成性激素类。
【化学机构与构效关系】第一节糖皮质激素【体内过程】1.注射、口服均可吸收。
2.氢化可的松进入血液后，90%以上与血浆蛋白呈可逆性结合，其中约80%与皮质激素运载蛋白（CBG）结合，10%与白蛋白结合，结合后不易进入细胞，因此无生物活性；具有活性的游离型约占10%。
CBG在肝中合成，雌激素对其合成具促进作用。
3.妊娠过程或用雌激素治疗的患者雌激素水平增加，血中CBG浓度增高，游离型氢化可的松减少，可反馈性地引起ACTH释放增加，可使游离型激素达到正常水平。
4.肝、肾病患者CBG水平减少，游离型激素增多。
5.糖皮质激素在肝脏中代谢转化，首先是第4位碳（C4）与第5位碳（C5）的双键被加氢还原;随之第3位碳原子(C3)上的酮基由羟基取代,进而羟基与葡萄糖醛酸或硫酸结合由尿中排出。
6.可的松与泼尼松等第11位碳原子（C11）上的氧在肝中转化为羟基，生成氢化可的松和泼尼松龙方有活性，因此严重肝功能不全患者只宜用氢化可的松或泼尼松龙。
7.苯巴比妥、苯妥英钠和利福平等肝药酶诱导剂与糖皮质激素药物合用时，则加快其分解，故须增加后者的用量。
8.氢化可的松生物学半衰期比血浆半衰期长。
9.大剂量或肝、肾功能不全者t1/2延长10.甲状腺功能亢进时，肝灭活皮质激素加速，t1/2缩短。
【药理作用及机制】1.对代谢的影响（1）糖代谢能增加肝糖原和肌糖原含量并升高血糖。
机制：①促进糖原异生②减少机体组织对葡萄糖的利用③减慢葡萄糖氧化分解过程，有利于丙酮酸和乳酸等中间代谢产物在肝脏和肾脏再合成葡萄糖，增加血糖的来源。
（2）蛋白质代谢加速胸腺、肌肉、骨等组织蛋白质分解代谢，增加尿中氮的排泄，造成负氮平衡。
35第三十五章 肾上腺皮质激素类药物
第三十五章肾上腺皮质激素类药物一．教材精要了解糖皮质激素类药、盐皮质激素类药和促皮质激素及皮质激素抑制药的构效关系和药物分类。
重点应掌握糖皮质激素类药物的药理作用，临床应用、不良反应、禁忌症和给药方法。
了解盐皮质激素类药和促皮质激素及皮质激素抑制药的主要特点和临床用途。
(一)糖皮质激素(glucocorticoids)1．药理作用对代谢的影响：糖皮质激素能增加肝、肌糖原含量和升高血糖；加速胸腺、肌肉、骨骼等组织蛋白质分解，促进皮下脂肪分解，改变脂肪的重新分布，形成向心性肥胖；有轻度的保钠排钾的作用，有利尿作用，长期应用可致骨质脱钙；强大的抗炎作用：免疫抑制与抗过敏作用，抗休克作用，特别是感染中毒性休克的治疗；其它作用：如退热作用刺激骨髓造血功能，提高中枢的兴奋性.2，临床应用临床应用包括：严重急性感染、抗炎治疗和防止某些炎症的后遗症；自身免疫性疾病、器官移植排斥反应和过敏性疾病，自身免疫性疾病如严重风湿热、风湿性心肌炎、风湿性及类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、自身性免疫性贫血和肾病综合征等，过敏性疾病如荨麻疹，血管神经性水肿、支气管哮喘和过敏性休克，抗休克治疗，如感染中毒性休克，须在有效的抗菌药物治疗下，可及早、短时间突击使用大剂量糖皮质激素，待微循环改善、脱离休克状态时停用，且尽可能在抗菌药物之后使用，停药则在撤去抗菌药物之前；血液病：多用于急性淋巴细胞性白血病、再生障碍性贫血、粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫癜等的治疗，局部应用对湿疹、肛门搔痒、接触性皮炎、牛皮癣都有疗效，替代疗法，用于急、慢性肾上腺皮质功能不全者，脑垂体前叶功能减退及肾上腺次全切除术后。
3．不良反应长期大量应用糖皮质激素引起的不良反应：诱发或加剧胃、十二指肠溃疡，甚至造成消化道出血或穿孔，诱发或加重感染，医源性肾上腺皮质功能亢进，心血管系统并发症如高血压和动脉粥样硬化，骨质疏、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等；停药反应；医源性肾上腺皮质功能不全和反跳现象。
第三十五章 肾上腺皮质激素类药
【用法及疗程】
2. 一般剂量长期疗法：节律给药 ACTH昼夜节律—8AM~10AM,分泌高峰，12PM低潮
分泌高峰给药，对肾上腺皮质功能的抑制性影响较小
撤去或停用GCs：
①维持量已减至正常基础需要量（如泼尼松每日5~7.5mg），且经长期 观察，病情确已稳定不再活动者；
②伴有严重副作用或并发症，难以继续用药者； ③治疗效果差，不宜再用GCs，需改药者。
4
C3酮基,C4-5双键,C20羰基
是保持生理功能所必需
甾核
5
糖皮质激素：C17-OH，C11=O或-OH 盐皮质激素：C17无-OH C11无=O或有O与C18相连
【构效关系】
人工合成的皮质激素：
①C1=C2 (泼尼松，泼尼松龙)，或C6引入-CH3（6 甲基泼尼松）抗炎作用↑，水盐代谢作用↓
治疗原发性慢性肾上腺皮质功能不全
43
第三节
促皮质激素及抑制药
促皮质素：ACTH，促进肾上腺分泌糖皮质 激素而发挥作用，故肾上腺皮质功能已经丧
失者无效；显效慢。
用于测定肾上腺皮质功能，辅助诊断 防肾上腺皮质萎缩
44
皮质激素抑制药
米托坦：选择性地损伤肾上腺皮质网状带和束状带 的正常和瘤细胞，用于无法切除的皮质癌，切除复 发癌及皮质癌术后辅助治疗。
39
【用法及疗程】
2. 一般剂量长期疗法：节律给药
适用：结缔组织病和肾病综合征等 用法：泼尼松口服，开始每日10~30mg，一日3次，获得临 床疗效后，逐渐减量，每3~5天减量1次，每次按 20%左右递减，直到最小维持量（比生理上分泌的 GCs量稍高） 维持量用法：①每日晨给药法 即每晨7~8时1次给药，用短 效GCs，如可的松，氢化可的松等。②隔晨给药法，即 每隔一日，早晨7~8时给药1次，用中效GCs。
35肾上腺皮质激素类药
肾上腺皮质激素类药物
主讲人：沈 瑛 副研究员
药理学教研室
概
述
肾上腺皮质激素是肾上腺皮质所分泌的激素的总称， 属甾体类化合物。 合成和分泌受腺垂体分泌的促肾上腺皮质激素 （ACTH）调节。 分类 代表药 代谢物
博极医源 精勤不倦
药理作用
6.其他作用
（1）退热作用：高效退热，易掩盖症状，不可滥用！
（2）血液与造血系统：
刺激骨髓造血机能，使红细胞和血红蛋白含量增加；
大剂量可增加血小板、纤维蛋白原浓度； 血中中性粒细胞增多，但其游走、吞噬、消化及糖 酵解等功能下降，减弱对炎症区的浸润和吞噬活动；
使淋巴组织萎缩，导致血淋巴细胞、单核细胞和嗜 酸性粒细胞明显减少。
博极医源 精勤不倦
抗炎作用机制
基本机制是基因效应：糖皮质激素与靶细胞胞浆内
的糖皮质激素受体相结合后，影响了参与炎症的 一些基因转录而产生抗炎效应。
非基因效应：对转录和蛋白质合成抑制剂不敏感。
通过细胞膜类固醇受体、生化效应、信号通路等 产生快速效应。
博极医源 精勤不倦
药理作用
4.免疫抑制与抗过敏作用
博极医源 精勤不倦
不良反应
2.停药反应
医源性肾上腺皮质功能不全：逐渐减量，停药后连续应
用促肾上腺皮质激素7天。
停药一年内若遇应激情况（如感染或手术等），应及时
给予足量的糖皮质激素。
反跳现象：突然停药或减量过快导致原病复发或恶化。 需加大剂量再行治疗。
博极医源 精勤不倦
肾上腺皮质激素类药物(杨)
抑制炎症的各个阶段
炎症早期：改善早期出现的红、肿、热、 痛等临床症状
提高血管紧张性，减少充血 降低血管通透性，减轻渗出Байду номын сангаас水肿 抑制白细胞浸润和吞噬等反应 减少各种炎症介质的释放
炎症后期：防止炎症后期的粘连和瘢痕形 成，减轻炎症的后遗症
可抑制毛细血管和成纤维细胞的增生 抑制胶原蛋白、黏多糖的合成及肉芽组织增生
解除许多过敏性疾病的症状，抑制因过敏反 应而产生的病理变化，如过敏性充血、水肿、 渗出、皮疹、平滑肌痉挛及细胞损害等
对自身免疫性疾病也能发挥一定的疗效。 抑制组织器官的移植排异反应
抗免疫作用机制
抑制吞噬细胞对抗原的吞噬和处理； 使循环淋巴细胞数减少
干扰淋巴细胞在抗原作用下的分裂和增殖 抑制淋巴细胞的DNA、RNA和蛋白质的生物
提高机体对细菌的耐受能力，减轻细胞损伤， 缓解毒血症症状，保护机体。
5、其他作用
1）、退热作用 2）、对血液和造血系统的影响 3）、对骨骼的作用 4）、对中枢神经系统的作用 5）、对胃肠道的作用
1）、退热作用
产生迅速而良好的退热作用。
能抑制体温中枢对致热原的反应 稳定溶酶体膜、减少内源性致热原的释放
水和电解质代谢：盐皮质激素样作用， 可保钠排钾；干扰钙磷代谢
对抗应激环境和恶性刺激的适应作用
允许作用
四、药理作用
超生理剂量（大剂量）引起，表现为 四抗及其他作用
抗炎、抗毒、抗免疫、抗休克 其他作用：血液与造血系统、骨骼、退
热作用、中枢作用等
1、抗炎作用：anti-inflammatory
休克发生时的血流动力学过程
毒素 血管痉挛
心肌收缩力
溶
缩血管活性物质
酶 体
第三十五章肾上腺皮质激素类药物
第三十五章肾上腺皮质激素类药物（一）单选题1．长期使用糖皮质激素不会引起下列哪种不良反应( )A、诱发消化道溃疡B、引起高血压C、骨质疏松D、引起再生障碍性贫血E、皮肤变薄2．糖皮质激素抗炎作用的主要机制不包括( )A、通过基因效应抑制炎细胞游走B、抑制炎症因子生成C、稳定溶酶体膜D、降低毛细血管通透性E、促进合成代谢3．糖皮质激素在临床上不可用于( )A、器官移植B、儿童急性淋巴细胞性白血病C、自身免疫性疾病D、结核病晚期E、过敏性鼻炎4．糖皮质激素不具有以下哪—效应( )A、促进糖原异生B、可增高血浆胆固醇C、长期用药造成骨质脱钙D、速蛋白质分解代谢E、能够排钠保钾5．严重肝功能不全病人需应用糖皮质激素时，不应选用( )A、泼尼松B、氢化可的松C、可的松D、泼尼松龙E、A或C 6．经体内转化后才有效的糖皮质激素是( )A、倍他米松B、氢化可的松C、地塞米松D、泼尼松E、去炎松7．下列何药可用于治疗糖皮质激素引起的负氮平衡( )A、黄体酮B、苯丙酸诺龙C、炔雌醇D、炔诺酮E、甲状腺素8．治疗剂量时几无保钠排钾作用的糖皮质激素是( )A、地塞米松B、可的松C、氢化可的松D、泼尼松龙E、泼尼松9．使用糖皮质激素治疗感染中毒性休克时，应采用( )A、反复静脉点滴给药B、一次负荷量肌内注射给药，然后静脉点滴维持给药C、小剂量快速静脉注射D、大剂量肌内注射E、大剂量突击静脉给药10．长期应用糖皮质激素可引起( )A、低血钾B、高血钾C、高血磷D、高血钙E、钙、磷排泄减：11．糖皮质激素治疗过敏性支气管哮喘的主要机制是( )A、兴奋β2受体B、抑制补体参与免疫反应C、使细胞内cAMP增强D、稳定肥大细胞膜，抑制炎症介质释放E、直接扩张支气管平滑肌(二)多选题1．长期服用糖皮质激素容易引起骨质疏松的原因不包括( )A、垂体前叶生长激素分泌减少B、促蛋白质分解、抑制其合成C、对抗维生素D，减少钙的吸收D、增加甲状旁腺激素分泌E、A和D2．下列哪些不属于糖皮质激素诱发和加重感染的主要原因( )A、由于激素抑制炎症反应和免疫反应，降低了机体的防御功能B、激素能促使多种病原微生物繁殖C、病人对激素不敏感，故未反应出相应疗效。
第三十五章 肾上腺皮质激激素类
3.肾上腺皮质激素的结构
基本结构：甾体（Steroids） 维持生理功能必需基团 C3的酮基 C4-5的双键
C20的羰基
第一节 糖皮质激素
（glucocorticoids，GCs）
分类(了解) 体内过程（熟悉） 药理作用及作用机制（掌握/熟悉） 临床应用（掌握） 不良反应（掌握） 禁忌证（掌握） 用法与疗程（掌握）
性激素
由肾上腺皮质分泌的一类具有甾体母核 的生物活性物质的总称
2.分泌调节
下丘脑- 垂体前叶- 肾上腺皮质轴 醛固酮还受RAS的调节 GCs分泌具有昼夜节律性
每日上午8～10时分泌高峰 午夜12时为低潮 由ACTH昼夜节律所引起。
Question 了解其节律性对制订GCs的给 药方案有什么指导意义
【分类】
按来源 ������ 天然：可的松、氢化可的松 ������ 人工合成：泼尼松(强的松)、泼尼松龙(强的松 龙) 地塞米松、曲安西龙、倍他米松、 氟轻松等 按t1/2 短效t1/2 <12h ：可的松、氢化可的松 中效t1/2 12～36h ：泼尼松龙、甲泼尼松 长效t1/2 >36h ：地塞米松、倍他米松 P349表中分类？？
【临床应用】
1、严重感染或炎症 2、自身免疫性疾病和过敏性疾病 3、休克
4、血液病 5、局部应用 6、替代疗法
1. 严重感染或炎症 ⑴严重的急性感染 中毒性感染或同时伴有休克
适应症----细菌感染
如：中毒性菌痢，暴发流脑、败血症 结核性脑、胸及腹膜炎，胸包炎等
目的：提高机体对有害刺激的耐受力
2. 自身免疫性疾病、器官移植后的排斥反应 及过敏性疾病
⑴自身免疫性疾病 适应证 风湿、类风湿性关节炎 肾病综合征等
一般作为辅助用药 注意 多发性皮肌炎--首选GCs 只能缓解症状，不能根治，停药后易复发 不宜单用 ⑵对过敏性疾病 目的：抑制抗原抗体反应引起的组织损伤和炎症 过程。 注意：只能缓解症状，不能根治，停药后易复发 仅为次选。
35 肾上腺皮质激素类药物
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皮质激素抑制药
米托坦：Mitotane
作用：能选择性作用于束状带及网状带，使其萎缩、坏死 ， 使GCS降低。
机制：可能抑制羟化酶
应用：1）用于不可切除的皮质癌、复发癌及术后的辅助 治疗；2）皮质机能亢进
不良反应较重。
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思考？
糖皮质激素主要药理作用有那些？
糖皮质激素的临床应用与用法和用量的关系。
后期抑制纤维母细胞增生、 延缓肉芽组织生成， 防止粘连和瘢痕形成
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抗炎作用特点:
作用强大 非特异性的，对各种原因所致类症反应均有效 抑制炎症的全过程（红、肿、热、痛、粘连和疤痕） 降低机体的防御功能（感染扩散、创口愈合延缓） 对病原菌毫无抑制和杀灭作用。
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抗炎作用机理
HSP70 R HSP90 IPIP
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不良反应：
（一）四个一：一进，一退，一缓，一反。 1）一进：类肾上腺皮质机能亢进症（柯兴氏综合症）。 2）一退：肾上腺皮质萎缩和分泌功能减退。 3）一缓：伤口愈合迟缓。 4）一反：停药反跳现象。 （二）四诱发： 1）诱发或加重感染。 2）诱发或加重糖尿病、高血压。 3）诱发或加重溃疡病。 4）诱发或加重精神病。
6. 局部应用
接触性皮炎、湿疹、肛门瘙痒、牛皮癣等
肌肉韧带或关节损伤，可局部注射
眼科、呼吸道也可局部应用
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不良反应
1 、长期大剂量应用 引起的不良反应
医源性肾上腺皮质功能 亢进 Cushing’s 综合征 消化系统并病灶扩散，如TB 心血管系统并发症
糖皮质激素允许作用：
发挥作用创造条件。如儿茶酚胺类缩血管作用必须有少量
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Chapter 35 肾上腺皮质激素类药物
◆糖皮质激素Glucocorticoids
【代表药物】氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙等。
【体内过程】
1、 in. 或 po. 。
2、 药物结合率高，主要与CBG （肝脏产生）和白蛋白结合，肝、肾病时游离型激素↑。
3、 严重肝功能不全患者只宜用氢化可的松或泼尼松龙。
4、 生物学半衰期＞血浆半衰期 【药理作用及机制】
1、 影响物质代谢（三大物质代谢及核酸代谢、水和电解质代谢）
2、 允许作用
3、 抗炎作用
4、 免疫抑制与抗过敏作用
5、 抗休克作用
6、 其他（对血液与造血系统、中枢神经系统、骨骼、心血管系统均有作用，并可退热）
·影响物质代谢
·允许作用
概念：糖皮质激素对有些组织细胞无直接活性，但可给其他激素发挥作用创造有利条件。
意义：增强应激力，使机体对内外环境变化的适应能力↑
小剂量→替代疗法
长期大量应用→医源性肾上腺皮质功能亢进
心血管系统不良反应
·抗休克作用（超大剂量）
常用于严重休克特别是感染中毒性休克。
·抗炎作用（4倍于生理剂量）
·其他作用
①退热作用
②血液与造血系统：刺激骨髓造血机能，并减少血液中的淋巴细胞；
③中枢神经系统：提高中枢兴奋性；
④骨骼：抑制成骨，促进骨分解，造成骨质疏松；
⑤心血管系统：增强血管对其他活性物质的反应性（如允许作用）
·免疫抑制与抗过敏作用（16倍于生理剂量）
【临床应用】
1、严重感染或炎症
2、自身免疫性疾病、器官移植排斥反应和过敏性疾病
3、抗休克治疗
4、血液病
5、局部应用
6、替代疗法
1、严重感染或炎症
①主要用于中毒性感染伴休克者，病毒性感染一般不使用（防止因抑制机体免疫扩散感染）；
②仅抗炎，故需与抗菌药物联合使用；
③可防止某些炎症后遗症（如渗出性肺结核早期联合应用抗结核药物及糖皮质激素，可减
少愈合时产生纤维过度增生粘连及瘢痕产生引起的功能障碍）
2、自身免疫性疾病、器官移植排异反应及过敏性疾病
①自身免疫病使用糖皮质激素只能缓解症状，在多发性皮肌炎为首选药，但须采用综合疗法；
②过敏性疾病首选药为肾上腺激素，严重或其他药物无效者，采用本类激素辅助治疗；
③抑制器官移植排斥反应须在术前开始使用，术后配合免疫抑制剂使用。
3、抗休克治疗：主要针对感染中毒性休克，须在抗菌药物之后使用，在抗菌药物之前撤药。
4、血液病：多用于治疗儿童急性淋巴细胞性白血病，联合抗肿瘤药物治疗。
5、替代疗法：用于肾上腺次全切除术后、Addisons病等，可引起激素依赖性皮炎。
【不良反应】
·长期大剂量应用所致：
1、消化系统并发症
2、诱发或加重感染
3、医源性肾上腺皮质功能亢进
4、心血管系统并发症
5、骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等
6、糖尿病
7、其他
·停药所致：
1、医源性肾上腺皮质功能不全
2、反跳现象
【用法疗程】
1、大剂量冲击疗法
2、一般剂量长期疗法
3、小剂量替代疗法。