BRCA1在前列腺癌组织中的表达及临床意义

BRCA1在前列腺癌组织中的表达及临床意义
相娜娜;张克克
【摘要】目的探讨乳腺癌易感基因1 (breast cancer susceptibility gene-
1,BRCA1)在前列腺癌组织中的表达及临床意义.方法采用SP免疫组化法检测46例前列腺癌组织及14例癌旁组织中BRCA1的表达,分析BRCA1表达与前列腺癌临床病理特征的关系.结果 14例前列腺癌旁组织中BRCA1阳性表达率为78.6％(11/14),46例前列腺癌组织中BRCA1阳性表达率为45.7％(21/46),两者比较差异有统计学意义(P＜0.05).BRCA1表达与前列腺癌家族史、Gleason评分和TMN分期有关(P＜0.05),与年龄和前列腺特异性抗原(prostate specific antigen,PSA)浓度无关(P＞0.05).结论 BRCA1在前列腺癌组织中低表达,且随肿瘤恶性程度增加其表达降低,提示检测BRCA1蛋白对前列腺癌辅助诊断及预后判断有一定参考价值.【期刊名称】《中国癌症防治杂志》
【年(卷),期】2016(008)004
【总页数】4页(P217-220)
【关键词】前列腺肿瘤;乳腺癌易感基因1;免疫组织化学;临床意义
【作者】相娜娜;张克克
【作者单位】471000洛阳郑州大学附属洛阳中心医院肿瘤科;710032西安第四军医大学西京医院泌尿外科
【正文语种】中文
【中图分类】R737.25
前列腺癌（prostate cancer，PCa）是男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，其发病率逐年升高［1，2］。

目前前列腺癌早期诊断主要依靠检测血清中前列腺
特异性抗原（prostate specific antigen，PSA）［3］。

当PSA检测结果在4～10 ng/mL，即所谓“灰区”时，常常不易确诊。

因此，亟需寻找灵敏度更高及特异性更强的标志物。

乳腺癌易感基因1（breast cancer susceptibility gene-1，BRCA1）是一种抑癌基因。

其定位于人染色体17q21，编码含1 863个氨基酸的蛋白质，由N端、C
端和中间ATM、ATR的磷酸化区三部分组成，分子量为220kDa，是一种DNA
结合蛋白［4，5］。

BRCA1基因与其他肿瘤抑制因子和信号通路分子组成复合体，在DNA损伤修复及重组、转录、活化、抑制及细胞周期调节等生物学过程中发挥重要作用，但在肿瘤抑制方面的作用机制尚不完全清楚［6］。

有研究指出
BRCA1发生突变的男性更易患侵袭性强的前列腺癌［7］。

但目前有关BRCA1与前列腺癌的研究较少，为探究BRCA1在前列腺癌临床诊断及预后判断中的价值，本研究采用SP免疫组化法检测BRCA1在前列腺癌组织中的表达，探讨其表达与
前列腺癌临床病理特征的关系，现将结果报道如下。

1.1 临床资料
标本来自洛阳市中心医院2013年8月至2015年7月手术切除的前列腺癌组织和癌旁组织。

其中癌组织标本46例，癌旁组织标本14例。

年龄39～75岁，平均
年龄64.27岁。

按临床TNM分期：T1～T2期11例，T3～T4期35例；按Gleason评分标准：低分化癌（8～10分）25例，中分化癌（5～7分）14例，
高分化癌（2～4分）7例。

所有标本均经福尔马林固定，石蜡包埋后行4μm连续切片。

14例癌旁组织作为阳性对照，以PBS液代替一抗作为阴性对照。

1.2 检测方法
应用SP免疫组化法，实验步骤按试剂盒说明书进行。

BRCA1抗体（兔抗人多克
隆抗体）购自SIGMA公司，抗兔二抗购自北京西美杰科技有限公司，SP 9000免疫组化试剂盒购自上海研卉生物科技有限公司。

1.3 结果判定
由两位病理科主治医师采用双盲法读片，光镜下观察整个切片，每例切片随机选择5个高倍镜视野进行判定，每个视野计数100个细胞，每例标本计数3张切片。

免疫组化阳性染色为细胞核和（或）细胞质内出现明显棕黄色或棕褐色颗粒。

参照二级计分法：⑴阳性细胞百分率≤5%计0分，6%～25%计1分，26%～50%计2分，51%～75%计3分，＞75%为4分；⑵细胞染色强度无染色计0分，弱染色（浅黄色）计1分，中等染色（棕黄色）计2分，强染色（棕褐色）计3分。

两
项得分相乘：0分设为阴性（-），1～4分为弱阳性（+），5～8分为中等阳性（++），9～12分为强阳性（+++）；设≤4分为低表达，＞4分为高表达。

1.4 统计学方法
采用SPSS 18.0软件对数据进行统计处理，样本率的比较采用χ2检验或四格表确切概率法。

以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2.1 BRCA1在前列腺癌组织和癌旁组织中的表达
BRCA1阳性染色呈棕黄色颗粒，主要位于细胞质与细胞核。

在14例前列腺癌旁
组织中BRCA1阳性表达率为78.6%（11/14）；46例前列腺癌组织中BRCA1阳性表达率为45.7%（21/46），两者比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

见图1。

2.2 前列腺癌中BRCA1表达与临床病理特征的关系
BRCA1阳性表达与前列腺癌家族史、Gleason评分及TNM分期相关（P＜
0.05），而与年龄和PSA浓度无相关性（P＞0.05）。

见表1。

BRCA1基因是1990年发现的直接与遗传性乳腺癌有关的基因。

BRCA1不仅是肿瘤抑制因子，还在有丝分裂细胞周期调控、DNA损伤修复、组蛋白乙酰化以及转录激活等生物学过程中发挥重要作用［8］。

Rb、p16、p21、BRCA和PTEN等
均是调控细胞周期的乳腺癌抑癌基因［9］，BRCA1基因发生突变的家族更倾向于具有高乳腺癌发生率。

研究指出BRCA1基因突变者患癌症终身风险为50%～85%，患乳腺癌及卵巢癌风险为15%～45%［7］。

而BRCA1基因主要发生以下两方面异常，一是肿瘤抑制基因（肿瘤生长负调节因子）突变；二是BRCA1表达缺失，这两种异常均可能导致细胞正常功能失控及恶性进展。

BRCA1基因与雌激素关系密切，而前列腺癌作为与乳腺癌类似的激素依赖性癌症，BRCA1基因在前列腺癌中的作用也引起了广泛关注。

Leongamornlert等［7］研究表明，0.45%的前列腺癌患者BRCA1基因发生胚系突变，其患癌风险增加了3.5倍，同时更易进展为恶性程度更高的前列腺癌，预后更差，说明BRCA1基因突变可能是前列腺癌发生的一个重要影响因素。

有研究报道，在散发型乳腺癌和卵巢癌中均发现BRCA1蛋白表达明显降低,提示其与散发型乳腺癌和卵巢癌高度相关［6，10，11］；在胰腺癌中亦有类似报道［12］。

本研究采用免疫组化技术检测46例前列腺癌组织及其14例癌旁组织中BRCA1的表达，结果发现，前列腺癌组织中BRCA1阳性表达率为45.7%，明显低于癌旁组织的78.6%，表明BRCA1可能参与了前列腺癌发生、发展过程，而有效调控BRCA1表达可能有助于前列腺癌的预防及治疗。

BRCA1蛋白位于细胞核，为核内磷酸化蛋白。

最近研究指出BRCA1蛋白是一种细胞核和细胞质互动蛋白。

乳腺癌、卵巢癌及胰腺癌细胞照射后均出现BRCA1蛋白出核现象［13］。

但是具体的出核机制目前尚不清楚，有可能与p53蛋白的功能相关或受其上游调节［14］。

本研究在前列腺癌组织细胞质和细胞核中均发现该蛋白存在，可能正是由尚不明确的核质互动机制引起。

目前血清PSA被认为是前列腺癌较敏感的生物学标志物，被广泛应用于检测前列腺癌发生、进展及复发。

Bantis等［15］报道，当PSA含量超过20 ng/mL且Gleason评分在8分以上时，前列腺癌发生骨转移概率增加。

本研究分析前列腺
癌中BRCA1表达与其临床病理特征的关系，但未发现BRCA1表达与患者年龄及PSA浓度相关，可能与本研究阳性样本量较少有关，二者关系有待进一步研究。

Gleason评分是前列腺癌诊断和预后判断的一个重要指标。

研究表明，Gleason 评分越高，患者预后越差，死亡率亦越高［16］。

本研究结果显示，BRCA1在前列腺癌组织中低表达，且随Gleason评分与TNM分期增高其表达逐渐降低，认为BRCA1低表达与前列腺癌发生、进展有关，检测BRCA1蛋白对前列腺癌辅助诊断及预后判断有一定参考价值。

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