靶向药物分类及机制[可修改版ppt]

多吉美（Sorafinib/Nexavar）
• 索拉非尼是一种多激酶抑制剂。临床前研究显示， 索拉非尼能同时抑制多种存在于细胞内和细胞表 面的激酶，包括RAF激酶、血管内皮生长因子受 体-2（VEGFR-2）、血管内皮生长因子受体-3 （VEGFR-3）、血小板衍生生长因子受体－β （PDGFR－β）、KIT和FLT-3。由此可见，索拉 非尼具有双重抗肿瘤效应，一方面，它可以通过 抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路，直接抑制肿 瘤生长；另一方面，它又可通过抑制VEGFR和 PDGFR而阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿 瘤细胞的生长.
靶向药物分类及机 制
• 爱必妥®是一种IgG1单克隆抗体，能特异性 与表皮生长因子受体结合，且亲和力远高 于内源性配体，因此能阻断内源性配体介 导的EGFR信号传导通路。
• 当爱必妥®与EGFR结合后阻断一系列生物学效应， 减少酪氨酸激酶的激活，从而抑制肿瘤细胞的增 值、低分化、血管生成、细胞迁移和侵袭等重要 生理过程。爱必妥®还能促进EGFR内化，导致细 胞表面受体下调及受体信号的减少。
• 安维汀®可在胞外抑制VEGF，因此，可以 抑制血管生成而不干扰VEGF通路以外的靶 点。
VEGF
• 血管生成是新血管形成的过程。肿瘤需建 立独立的血供以使其直径超过1-2mm，因 此血管生成是恶性肿瘤生长中的一个重要 过程。VEGF为肿瘤血管生成的关键调控者， 并且是唯一一种表达于整个肿瘤生命周期 的血管生成因子。VEGF的持续表达，以及 VEGF和内皮细胞的遗传学稳定性（基于临 床前研究的观察结果），可使“直接并且 持续靶向于VEGF”成为一种重要的抗肿瘤 策略。
• 另外，爱必妥®能触发Fc受体表达的免疫效应细 胞直接针对肿瘤的细胞毒免疫机制，从而导致抗 体依赖性细胞介导的细胞毒反应(ADCC)和肿瘤崩 解。
表皮生长因子受体（EGFR）
• EGFR是一种存在于细胞 • 阻断EGFR能够阻断肿瘤
表面的受体，通过促进肿
细胞的信号传导，抑制细
瘤细胞的增殖、低分化、
10mg/min。
降低输液反应的风险。在
• 初始剂量400mg/m2，静 脉滴注120分钟以上，用 于第一周。
后续的用药过程中，推荐 使用（但非必须）相同的 药物预处理。
• 维持剂量250mg/m2，静 脉滴注60分钟以上，每周 一次 。
安维汀 (Avastin)
• 安维汀®是一种可特异性结合VEGF的人源 化单克隆抗体，并可阻断VEGF受体的激活。
疗对mCRC具有重要意义。
表皮生长因子受体（EGFR）
• 表皮生长因子受体（ EGFR, 人 • 一些内源性配体可以激活
表皮受体 1 〔 HER1 〕）属于
EGFR ，它们包括： EGF 、
具有酪氨酸激酶活性的 HER 生
TGF-α 、双向调节因子、肝素
长因子受体家族（该家族还包
结合型 EGF 和 β 纤维素。当配
安维汀®可通过三种关键机制发挥抗 血管生成效应
• 使肿瘤血管退化 • 使存活血管正常化 • 抑制血管再生。
用法用量
• 应由有相关技术资质的专业医务工作者配 制，采用无菌技术稀释后进行输注。
• 抽取所需剂量的安维汀®，用0.9% 的氯化 钠溶液稀释到需要的给药容积，安维汀®溶 液的终浓度应该保持在1.4-16.5 mg/ml 之间。
糖蛋白，由原癌基因 c-erbB1
胞的生长、存活、 DNA 损伤及
编码。 EGFR 主要包含三个结
修复、血管生成、肿瘤的侵袭
构区域：胞外配体结合区，跨
和转移等各方面都具有重要作
膜亲脂性片段和参与信号传导
用。
的胞内蛋白酪氨酸激酶结构区
域。
EGFR结构
• 大量研究报道显示，EGFR高表达的肿瘤生存降 低、转移风险增高、预后不良。在很多肿瘤中都 存在着EGFR表达或过度表达。这些疾病包括： 结直肠癌（CRC72%-82% ）、头颈部鳞状细胞 癌（SCCHN）、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、食道 癌、胰腺癌、膀胱癌、前列腺癌和非小细胞肺癌 等。
括 HER2 、 HER3 和 HER4 ）， 体与受体胞外结构区域结合时，
该受体家族在细胞的生长、分
会引起胞膜构象改变，促进受
化和存活等生理过程中发挥着
体二聚化，活化蛋白激酶，继
重要作用。 EGFR 是分子量为
而激活基因的表达，最终导致
170 千道尔顿（ kDa ）的跨膜
一系列的细胞反应，对肿瘤细
VEGF
• VEGF家族是由六种结构上相关的蛋白质成 员组成的（见下表），该家族可调控脉管 系统多重组分的生长和分化，尤其是血管 和淋巴管。据认为，VEGF家族的血管生成 效应主要由VEGF和VEGFR-2的相互作用 介导
VEGF结构
• 该图中的"缎带"为X线衍射晶体分析法下显 示的由VEGF和/VEGFR组成的二聚体。两 个VEGF单体（蓝色和黄色）与VEGFR-1 的两个结合区域（绿色）相结合
• 研究表明，EGFR表达的肿瘤恶性程度增高、侵 袭性强，这类肿瘤患者往往生存降低、转移风险 增高、预后不良。
用法用量
• 初次给药时，建议滴注时 • 首次使用爱必妥®前，患
间为120分钟，随后每周
者必须接受抗组胺药——
给药的滴注时间为60分钟， H1受体阻断剂（如苯海拉
最大滴注速率不得超过
明50mgiv）的预处理，以
• 不能将安维汀®输注液与右旋糖或葡萄糖 溶液同时或混合给药。
用法用量
• 首次应用阿瓦斯汀应 在化疗后静脉输注90 分钟以上。如果第一
次输注耐受良好，第 二次输注可为60分种 以上, 。如果60分钟也 耐受良好，Fra Baidu bibliotek后的输 注可控制在30分钟以 上。
• 推荐剂量为5 mg/kg， 第14天给药1次，静脉 输注，直到病情进展。 在主要手术后28天内 不应开始阿瓦斯汀治 疗。开始阿瓦斯汀治 疗前，手术切口应完 全愈合。
胞增殖、转移、血管生成
血管生成、侵袭和转移以
以及刺激细胞凋亡。而且，
及抑制凋亡等作用，在多
这些效应主要针对肿瘤细
种肿瘤的生长与发展中起
胞，因此副作用较化疗轻
关键作用。EGFR过度表
微得多。
达的癌症患者不仅预后差， • 研究显示，结直肠癌的
而且侵袭性强，转移的风
EGFR表达率高达72%-
险增加。
82%，因此，抗EGFR治