靶向药物分类及机制[可修改版ppt]
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常见分子靶向药物治疗幻灯片全文
分化抗原 癌胚胎性抗原
偶联物的种类
化疗药物 放射性核素 毒素
➢ 单克隆抗体及其偶联技术
以单抗介导的靶向性抗肿瘤药物正成为 肿瘤生物治疗产业化开发的热点。1997 年美国上市的利妥昔单抗（rituximab） 为重组嵌合抗CD20单克隆抗体，用于治 疗淋巴瘤，标志着单抗已进入临床应用 阶段。
单克隆抗体的性质
SGN31 •抗CD4单抗 Zanolimumab
各种靶向治疗药物在中国的上市时间
希罗达
格列卫
Xeloda
Glivec
美罗华
赫赛汀
MabThera
Herceptin
特罗凯
易瑞沙 爱必妥 Tarceva Iressa Erbitux
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007
Avastin 恩度 Endostatin
TARGETS AND INHIBITORS
Targeting Dysregulated Pathways With Novel Agents
Anti-HER1 /2 MAbs
Farnesyl-transferase inhibitors
Tumor-activated chemotherapy
Ras signaling
Vatalanib Sunitinib
Phase III
VEGF TRAP
Cetuximab
HKI-272
Tarceva Gefitinib
Imatinib
Approved Vandetanib
Avastin
Motesanib
Sorafenib
PF-3512676
Talabostat
偶联物的种类
化疗药物 放射性核素 毒素
➢ 单克隆抗体及其偶联技术
以单抗介导的靶向性抗肿瘤药物正成为 肿瘤生物治疗产业化开发的热点。1997 年美国上市的利妥昔单抗（rituximab） 为重组嵌合抗CD20单克隆抗体，用于治 疗淋巴瘤，标志着单抗已进入临床应用 阶段。
单克隆抗体的性质
SGN31 •抗CD4单抗 Zanolimumab
各种靶向治疗药物在中国的上市时间
希罗达
格列卫
Xeloda
Glivec
美罗华
赫赛汀
MabThera
Herceptin
特罗凯
易瑞沙 爱必妥 Tarceva Iressa Erbitux
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007
Avastin 恩度 Endostatin
TARGETS AND INHIBITORS
Targeting Dysregulated Pathways With Novel Agents
Anti-HER1 /2 MAbs
Farnesyl-transferase inhibitors
Tumor-activated chemotherapy
Ras signaling
Vatalanib Sunitinib
Phase III
VEGF TRAP
Cetuximab
HKI-272
Tarceva Gefitinib
Imatinib
Approved Vandetanib
Avastin
Motesanib
Sorafenib
PF-3512676
Talabostat
靶向药物治疗ppt课件
使用前勿振荡、稀释。
用药注意事项
本药不得静脉推注，不得振荡或稀释。输液必须使 用0.2um或0.22um微孔径过滤器进行过滤。输注结束 时必须用0.9%氯化钠注射液冲洗输液管路
此类患者用药期间应注意避光。 最常见的不良反应是痤疮样皮疹、疲劳、腹泻、恶
心、呕吐、腹痛、发热和便秘等。轻至中度皮肤毒 性反应无需调整剂量，发生重度皮肤毒性反应者， 应酌情减量。
用药注意事项（2）
用药中出现左心功能不全时应停药。 曲妥珠单抗治疗相关的充血性心衰可能相当严重， 特别在与蒽环类药物和环磷酰胺合用时，但大多数治 疗后症状好转。治疗药物通常包括利尿药，强心苷类 药和或ACEI类。 在10％的患者中可出现急性超敏性反应，包括寒战 和/或发热等的症候群，很少需停用，抗组胺药、抗 炎药物及皮质激素类药物可预防。
其他的不良反应有：食欲减低、疲劳、呼吸困难、 咳嗽、恶心、感染、呕吐、口腔炎、瘙痒、皮肤干 燥、结膜炎、角膜结膜炎等。
靶向药物不良反应
常见不良反应 ➢ 过敏反应 ➢ 皮肤反应 ➢ 心血管反应 ➢ 胃肠道反应 ➢ 血液毒性 少见不良反应：血栓栓塞、出血、胃肠道穿孔、免
用药注意事项
发生轻至中度输液反应时，可减慢输液速度或服 用抗组胺药物，若发生严重的输液反应需立即停止 输液，静脉注射肾上腺素、糖皮质激素、抗组胺药 物并给予支气管扩张剂及输氧等治疗。
在接受爱必妥单药治疗和爱必妥与伊立替康联合 治疗的患者中，分别为5%和10%的患者因不良反应 退出。
用药注意事项
最常见的不良反应是皮疹和腹泻，皮疹的中位出现 时间是8天，腹泻中位出现时间为12天。患者发生 中度或重度腹泻应给予洛哌丁胺治疗。部分患者可 能需要减量。对严重或持续的腹泻、恶心、厌食或 者呕吐，患者需停药并采取适当的治疗措施。
用药注意事项
本药不得静脉推注，不得振荡或稀释。输液必须使 用0.2um或0.22um微孔径过滤器进行过滤。输注结束 时必须用0.9%氯化钠注射液冲洗输液管路
此类患者用药期间应注意避光。 最常见的不良反应是痤疮样皮疹、疲劳、腹泻、恶
心、呕吐、腹痛、发热和便秘等。轻至中度皮肤毒 性反应无需调整剂量，发生重度皮肤毒性反应者， 应酌情减量。
用药注意事项（2）
用药中出现左心功能不全时应停药。 曲妥珠单抗治疗相关的充血性心衰可能相当严重， 特别在与蒽环类药物和环磷酰胺合用时，但大多数治 疗后症状好转。治疗药物通常包括利尿药，强心苷类 药和或ACEI类。 在10％的患者中可出现急性超敏性反应，包括寒战 和/或发热等的症候群，很少需停用，抗组胺药、抗 炎药物及皮质激素类药物可预防。
其他的不良反应有：食欲减低、疲劳、呼吸困难、 咳嗽、恶心、感染、呕吐、口腔炎、瘙痒、皮肤干 燥、结膜炎、角膜结膜炎等。
靶向药物不良反应
常见不良反应 ➢ 过敏反应 ➢ 皮肤反应 ➢ 心血管反应 ➢ 胃肠道反应 ➢ 血液毒性 少见不良反应：血栓栓塞、出血、胃肠道穿孔、免
用药注意事项
发生轻至中度输液反应时，可减慢输液速度或服 用抗组胺药物，若发生严重的输液反应需立即停止 输液，静脉注射肾上腺素、糖皮质激素、抗组胺药 物并给予支气管扩张剂及输氧等治疗。
在接受爱必妥单药治疗和爱必妥与伊立替康联合 治疗的患者中，分别为5%和10%的患者因不良反应 退出。
用药注意事项
最常见的不良反应是皮疹和腹泻，皮疹的中位出现 时间是8天，腹泻中位出现时间为12天。患者发生 中度或重度腹泻应给予洛哌丁胺治疗。部分患者可 能需要减量。对严重或持续的腹泻、恶心、厌食或 者呕吐，患者需停药并采取适当的治疗措施。
靶向药物PPT课件
我国多种靶向药物的临床应用
在我国，多种靶向药物都已经进入临床应用，早先医生是根据临
床经验判断用药（例如对于易瑞沙，一般亚洲人、女性、不吸烟、腺癌更容易受益），最近一两年来用于指导用药的相关基因突变检测也已
逐步开展，靶向药的用药指导逐渐步入了正轨。虽然现在国家还没强制
要求检测突变，但北京已经有多家医院和公司开展这样的基因突变检测
求突变的基因在样本中所含的比例（只有这部分才能被靶向药物杀灭）， 对临床用药的指导价值高，检测费用也高一些。
突变检测一般使用肿瘤组织（新鲜的或石蜡包埋的都可以，一般手
术时医院都会保留相关样本）作为检测样本，也有用血和积液做样本的
情况，但由于不是病灶样本，检测效果没有保障。
靶向药物的临床使用
小分子药物通常是信号传导抑制剂，它能够特异性地阻 断肿瘤生长、增殖过程中所必需的信号传导通路，从而达到 治疗的目的。例如诺华制药生产的用于治疗慢性粒细胞白血 病和肠胃基质瘤的格列卫（Gleevec，通用名Imitinib）、 以EGFR为靶点的用于治疗非小细胞肺癌的阿斯利康生产的易 瑞沙（Iressa，通用名Gefitinib）和德国默克的特罗凯 （Tarceva，通用名Erlotinib）均属此类，并已进入临床应 用。美国千年制药公司生产的Velcade（通用名bortezomib） 是细胞凋亡诱导剂，也属于小分子药物。
除上述列举的已经进入临床使用的靶向药物外， 另外还有多种靶向药物正在开发中。
靶向药物的临床用药指导
靶向药与常规化疗药的另一个不同在于其用药的判断上。医 生在给病人使用常规药物时，一般是根据病人的身体状况、 症状等条件选择用药，而药物的有效性要通过一段时间的治 疗观察才能判定。而靶向药物通过与肿瘤细胞的特征性位点 结合，干预控制肿瘤细胞生长增殖的基因信号传导通路；而 肿瘤细胞是有多样性的，并非所有肿瘤细胞都具有一样的特 征性位点（因人而异），因此对于某些特定的靶向药物，在 使用前检测患者体内是否有符合条件的基因，判断其肿瘤细 胞上是否有符合条件的位点，就可以预知该药物是否会奏效， 这从临床上节省了金钱和时间。这样的检测被称为“基因突 变检测”。对于一些靶向药物来说，使用前进行突变检测是 保证安全、有效用药的必要步骤。
常见的靶向治疗药物PPT优秀课件
Her-2/Neu是一种癌基因，编码酪氨酸蛋白激酶c-erbB-2，能使乳腺癌 细胞生长的酪氨酸激酶通路活化。
1998年9月25日上市的Trastuzumab是一种将人Ig G1稳定区和针对Her2胞外区的鼠源单抗的抗原决定簇嵌合在一起的人源化抗P185单克隆抗体。
作用机制是干扰 Her-2的自身磷酸化及阻碍异源二聚体形成，抑制信 号传导系统的激活，抑制肿瘤细胞的增殖。
11
12
10
⒍ 抗CD20的单抗：
利妥昔单抗Rituximab)商品名：美罗华（Mabthera） 生产商：瑞士豪夫迈·罗氏（F.Hoffmann-La Roche）
1997年11月26日上市，是第1个应用于临床肿瘤的靶向治疗药物。
由小鼠可变区和人恒定区结合的单抗。与CD20抗原特异性结合， 诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和补体介导的溶细 胞作用杀伤靶细胞，从而抑制B细胞增殖，诱导B细胞凋亡，提高肿 瘤细胞对化疗的敏感性。
常见的肿瘤靶向治疗药物
1
目录
基本 概念
靶向药 物的优 点
靶向药 物分类
2
每类药 物具体 介绍
肿瘤靶向治疗的基本概念
依据已知肿瘤发生中设及的异常分子和基因，设计 针对这些特定分子和基因靶点的药物，选择性杀伤肿 瘤细胞。这种治疗方法称为肿瘤药物的分子靶向治疗 （Molecular targeted therapy）。
与EGFR有很强的亲和力，能封闭生长因子的结合位点，阻止配体诱导 的受体活化和磷酸化，抑制酪氨酸激酶活化，阻断与肿瘤细胞增殖有关 的信号转导通路，抑制细胞增殖，抗血管生成和转移，促进细胞凋亡。
7
⒊ 抗Her-2的单抗：
曲妥珠单抗（Trastuzumab） 商品名：赫赛汀（Herceptin） 生产商：瑞士豪夫迈·罗氏（F.Hoffmann-La Roche）
1998年9月25日上市的Trastuzumab是一种将人Ig G1稳定区和针对Her2胞外区的鼠源单抗的抗原决定簇嵌合在一起的人源化抗P185单克隆抗体。
作用机制是干扰 Her-2的自身磷酸化及阻碍异源二聚体形成，抑制信 号传导系统的激活，抑制肿瘤细胞的增殖。
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⒍ 抗CD20的单抗：
利妥昔单抗Rituximab)商品名：美罗华（Mabthera） 生产商：瑞士豪夫迈·罗氏（F.Hoffmann-La Roche）
1997年11月26日上市，是第1个应用于临床肿瘤的靶向治疗药物。
由小鼠可变区和人恒定区结合的单抗。与CD20抗原特异性结合， 诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和补体介导的溶细 胞作用杀伤靶细胞，从而抑制B细胞增殖，诱导B细胞凋亡，提高肿 瘤细胞对化疗的敏感性。
常见的肿瘤靶向治疗药物
1
目录
基本 概念
靶向药 物的优 点
靶向药 物分类
2
每类药 物具体 介绍
肿瘤靶向治疗的基本概念
依据已知肿瘤发生中设及的异常分子和基因，设计 针对这些特定分子和基因靶点的药物，选择性杀伤肿 瘤细胞。这种治疗方法称为肿瘤药物的分子靶向治疗 （Molecular targeted therapy）。
与EGFR有很强的亲和力，能封闭生长因子的结合位点，阻止配体诱导 的受体活化和磷酸化，抑制酪氨酸激酶活化，阻断与肿瘤细胞增殖有关 的信号转导通路，抑制细胞增殖，抗血管生成和转移，促进细胞凋亡。
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⒊ 抗Her-2的单抗：
曲妥珠单抗（Trastuzumab） 商品名：赫赛汀（Herceptin） 生产商：瑞士豪夫迈·罗氏（F.Hoffmann-La Roche）
靶向制剂概述 ppt课件
ppt课件
36
被动靶向制剂的体内靶向性 TODDS 分类介绍
除粒径外，微粒表面的性质 如 荷电性 疏水性 表面张力等 对药物的体内分布也起着重要作用。 一般而言，表面带负电荷的微粒已被肝脏摄取； 表面带正电荷的微粒已被肺摄取。
ppt课件
37
（二）主动靶向制剂
TODDS 分类介绍
是用修饰的药物载体作为“导弹”，将药物定向 地运送到靶区浓集发挥药效的制剂。
ppt课件
50
二、TODDS的作用特点
原因分析
因此，将药物制成TODDS，即 能特异性的到达靶区 提高药效 降低毒副作用
ppt课件
51
TODDS 优点
最突出的特点是能将治疗药物最大限度地 运送到靶区， 使治疗药物在靶区浓度 超出传统制剂的数倍乃至数百倍， 治疗效果明显提高。
ppt课件
27
分类介绍
⑴被动靶向制剂； ⑵主动靶向制剂； ⑶物理化学靶向制剂。
ppt课件
TODDS
28
（一）被动靶向制剂
TODDS 分类介绍
是采用脂质、类脂质、蛋白质、生物材料等 作为载体材料，将药物包裹或嵌入其中 制成各种类型的、 可被不同器官(组织、细胞)阻留或摄取的 胶体或混悬微粒制剂。
⑶ 第三级指到达靶细胞内的特定的细胞器（例如溶
酶体）。
ppt课件
10
2. 从靶向传递机理分类，TDDS大体可分为三类： ⑴被动靶向制剂； ⑵主动靶向制剂； ⑶物理化学靶向制剂。
TODDS
ppt课件
11
靶向制剂的设计
1 被动靶向 即自然靶向，药物以微粒给药系统为载体 (microparticles drug delivery systems)
靶向药物PPT课件
1. 单克隆抗体药物
西妥昔单抗（Cetuximab）（德国默克雪兰诺生产 爱必妥） 和帕尼单抗（Panitumumab）都是被 FDA 批准应用的抗 EGFR 单克隆抗体药物。
这两种单克隆抗体都能直接封闭 EGFR 的胞外配基结合 位点：Cetuximab（嵌合抗体）于 2004 年被 FDA 批准用于 晚期结肠癌的治疗，临床试验显示，Cetuximab 虽然不能延 长患者的存活期，但可以减小某些患者体内的肿瘤体积并减 缓肿瘤的生长速度，同时也能有效治疗头颈鳞状细胞癌和非 小细胞肺癌（NSCLC），但 Cetuximab 属于人鼠嵌合抗体， 反复用药会产生人抗鼠抗体反应(HAMA)，具有局限性。
肿瘤分子靶向治疗药物分类
早期的靶向治疗主要是利用抗体直接封闭肿瘤 细胞膜表面相关抗原，如 CD20、CD33、CD52 等， 但这些抗原在正常淋巴细胞中也有表达，所以抗 CD20 抗体等药物会严重影响机体的免疫功能。
针对实体肿瘤治疗的分子靶点分为： 一、抗血管内皮素生长因子（VEGF） 二、抗人表皮生长因子受体 2（HER-2）/neu 三、抗表皮生长因子受体（EGFR）
埃罗替尼（Erlotinib）是另一种有效、可逆的选择性 HER-1/EGFR TKI，于 2004 年获得 FDA 批准上市，应用 于晚期或转移性 NSCLC 的治疗。临床研究表明该药在难治 性晚期 NSCLC 的治疗中具有较高价值，最常见的不良反应 有皮疹（75%）和腹泻（56%），其中最严重的不良反应是 间质性肺病（ILD），甚至可危及生命，一旦确诊为 ILD， 应立刻中断治疗并采取相应的治疗措施。
一、抗表皮生长因子受体(EGFR)治疗药物
EGFR 在不同类型的肿瘤组织中都呈异常高表达，是肿 瘤分子靶向治疗的一个理想靶点。EGFR 是相对分子质量为 170 000 的细胞膜糖蛋白，含有一个胞外配基结合位点、一 个跨膜亲脂部分和一个胞内蛋白酶结合位点。当信号分子与 胞外配基结合后，EGFR 出现二聚体现象，使配基的亲和力 增强，激活内部酪氨酸激酶活性，诱导酪氨酸磷酸化，导致 一系列生化和生理反应，促使肿瘤细胞增殖分裂和永生化。 目前，已有多个针对 EGFR 的靶向治疗药物被批准上市并应 用于临床。
肿瘤靶向用药PPT课件
VEGF抑制剂在肾癌治疗中的应用
总结词
针对肾癌，VEGF抑制剂如贝伐珠单抗等可抑制肿瘤血管生成，缩小肿瘤体积，延长生存期。
详细描述
肾癌是一种血管丰富的恶性肿瘤，肿瘤的生长和扩散依赖于新生血管的形成。VEGF抑制剂如贝伐珠单抗等可与 VEGF蛋白结合，抑制肿瘤血管生成，从而缩小肿瘤体积，延长患者的生存期。
HER2阳性乳腺癌的靶向治疗
总结词
针对HER2阳性的乳腺癌，靶向药物如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等可显著降低肿 瘤复发率，提高生存率。
详细描述
约20%的乳腺癌患者HER2基因过度表达，这些患者病情进展较快，预后较差。 然而，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等靶向药物可特异性地与HER2蛋白结合，抑制 肿瘤细胞的生长和扩散，显著降低肿瘤复发率，提高患者的生存率。
肿瘤靶向用药ppt课件
目 录
• 肿瘤靶向用药概述 • 肿瘤靶向用药的研发历程 • 肿瘤靶向用药的临床应用 • 肿瘤靶向用药的未来挑战与对策 • 肿瘤靶向用药的案例分享 • 总结与展望
01
肿瘤靶向用药概述
肿瘤靶向用药的定义
01
肿瘤靶向用药是指针对肿瘤细胞 特有的基因或蛋白质，设计具有 针对性的药物，以抑制或杀死肿 瘤细胞的治疗方法。
肿瘤靶向药的未来展望
随着科学技术的不断进步，肿瘤靶向药的研发将更加深入，有望发现更多的治疗靶点和治疗 策略。
未来，肿瘤靶向药将更加个性化，根据患者的基因组、蛋白质组等特征，制定个性化的治疗 方案。
同时，随着免疫治疗、基因治疗等新型治疗方法的出现和发展，肿瘤靶向药将与其他治疗方 法相结合，进一步提高肿瘤治疗的疗效和安全性。
肿瘤靶向用药的发展前景
新型靶点的发现
随着生物医学技术的不断发展， 将会有更多的新型靶点被发现， 为肿瘤靶向用药提供更多的治疗
靶向药物ppt课件
一旦我单位在贵局承办的“海峡两岸 渔业资 源增殖 放流活 动”放 流苗种 招标中 中标， 我单位 将严格 按照招 标方案 的要求 和合同 的约定 执行
靶向药物的特点
靶向药物的特点决定了其尤其适合身体 虚弱的晚期患者使用，因为这类患者的身体 状况无法承受化疗放疗带来的副作用（身体 虚弱，副作用很可能会成为压垮患者的最后 一根稻草），又不能通过手术对病灶进行清 除（病灶已经发生扩散，很难彻底排查并切 除）。
一、抗表皮生长因子受体(EGFR)治疗药物
EGFR 在不同类型的肿瘤组织中都呈异常高表达，是肿 瘤分子靶向治疗的一个理想靶点。EGFR 是相对分子质量为 170 000 的细胞膜糖蛋白，含有一个胞外配基结合位点、一 个跨膜亲脂部分和一个胞内蛋白酶结合位点。当信号分子与 胞外配基结合后，EGFR 出现二聚体现象，使配基的亲和力 增强，激活内部酪氨酸激酶活性，诱导酪氨酸磷酸化，导致 一系列生化和生理反应，促使肿瘤细胞增殖分裂和永生化。 目前，已有多个针对 EGFR 的靶向治疗药物被批准上市并应 用于临床。
靶向药物治疗
市场部
一旦我单位在贵局承办的“海峡两岸 渔业资 源增殖 放流活 动”放 流苗种 招标中 中标， 我单位 将严格 按照招 标方案 的要求 和合同 的约物瞄准肿瘤部位， 在局部保存相对高的浓度，延长药物的时间，提高 对肿瘤的杀伤力，而对正常组织细胞作用较小。目 前，用于肿瘤靶向治疗的药物有化疗药（如缓释化 疗药、脂质体化疗药）、化学消融药（如无水乙醇、 冰醋酸、盐酸、硫酸等蛋白凝固剂）、基因及分子 靶向药、中药等。药物可通过多条途经给予，如经 皮穿刺给药、术中给药、内镜或腔镜下肿瘤局部给 药、血管介入给药、药物经皮超声电导疗法、腔内 药物灌注等。同时，还衍生出冷冻化学疗法、热化 学疗法、放化疗同步疗法等新的治疗方法，大大减 轻了患者痛苦，明显提高了疗效。
靶向制剂PPT课件
5. 细胞亲和性和组织相容性
19
4.制备方法
❖ 薄膜分散法 ❖ 逆向蒸发法 ❖ 冷冻干燥法 ❖ 注入法 ❖ 超声波分散法
放线菌素D 脂质体
取卵磷脂：磷脂酰丝氨酸：胆固醇(9:1:10)溶
于氯仿，减压蒸去氯仿使在器壁上形成膜， 将含有放线菌素D的磷酸盐缓冲液加入上述容 器内，在振荡器上混合均匀，超声处理1h形 成0.3-1um的单室脂质体，放置30min后，将 此混悬液通过Sephadex G-50层析柱，收集脂 质体，除去未包入脂质体内的放线菌素D，即 得含放线菌素D脂质体
7
二、靶向给药系统概述
➢ 2.靶向制剂特点
降低给药剂量
降低了毒性（ＬＤ５０） 、提高药物的安全性。
靶向制剂特点
靶向制剂设计复 杂，难于大规模 生长。
提高疗效
提高药物的有效性 （ＥＤ５０）。
机体的复杂性 使设计的难度 较高。
提高DDS
载体无毒 生物降解
控制释药
✓ 二十一世纪初，我国国家自然科学基金资助的药剂学项目中， 靶向制剂占25项，占总数的48.1%,可见我国对靶向制剂研究的 重视。
4
一、靶向药物的发展史
❖ 靶向药物近30年历程
1997
1
2019
FDA批准的第一个 靶向肿瘤药物 Rituxan(利妥昔单 抗）开启了肿瘤治 疗的新时代
100多种靶向抗肿瘤 药物
将药物包封于类脂质双分子层形成的薄膜中间所得的 超微型球状载体。
分类： 小单室脂质体(SUV)：粒径约<200nm 大单室脂质体(LUV）：粒径在0.2～lµm 多室脂质体 (MLV)：粒径在1～5µ m
16
脂质体透射电镜图
17
2.脂质体的组成与结构 组成：磷脂+添加剂 ⑴磷脂 结构： 亲水基团：一个磷酸基和一个季铵盐基 疏水基团：两条较长的烃基疏水链
19
4.制备方法
❖ 薄膜分散法 ❖ 逆向蒸发法 ❖ 冷冻干燥法 ❖ 注入法 ❖ 超声波分散法
放线菌素D 脂质体
取卵磷脂：磷脂酰丝氨酸：胆固醇(9:1:10)溶
于氯仿，减压蒸去氯仿使在器壁上形成膜， 将含有放线菌素D的磷酸盐缓冲液加入上述容 器内，在振荡器上混合均匀，超声处理1h形 成0.3-1um的单室脂质体，放置30min后，将 此混悬液通过Sephadex G-50层析柱，收集脂 质体，除去未包入脂质体内的放线菌素D，即 得含放线菌素D脂质体
7
二、靶向给药系统概述
➢ 2.靶向制剂特点
降低给药剂量
降低了毒性（ＬＤ５０） 、提高药物的安全性。
靶向制剂特点
靶向制剂设计复 杂，难于大规模 生长。
提高疗效
提高药物的有效性 （ＥＤ５０）。
机体的复杂性 使设计的难度 较高。
提高DDS
载体无毒 生物降解
控制释药
✓ 二十一世纪初，我国国家自然科学基金资助的药剂学项目中， 靶向制剂占25项，占总数的48.1%,可见我国对靶向制剂研究的 重视。
4
一、靶向药物的发展史
❖ 靶向药物近30年历程
1997
1
2019
FDA批准的第一个 靶向肿瘤药物 Rituxan(利妥昔单 抗）开启了肿瘤治 疗的新时代
100多种靶向抗肿瘤 药物
将药物包封于类脂质双分子层形成的薄膜中间所得的 超微型球状载体。
分类： 小单室脂质体(SUV)：粒径约<200nm 大单室脂质体(LUV）：粒径在0.2～lµm 多室脂质体 (MLV)：粒径在1～5µ m
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脂质体透射电镜图
17
2.脂质体的组成与结构 组成：磷脂+添加剂 ⑴磷脂 结构： 亲水基团：一个磷酸基和一个季铵盐基 疏水基团：两条较长的烃基疏水链
靶向制剂ppt课件
13
磁性制剂
一、磁性制剂的含义
将药物与磁铁性载体包于或分散， 在机体中利用体外磁场效应引导药物在 体内定向移动和定位聚集的靶向给药制剂。 主要用作抗癌药物的载体。
14
二、磁性制剂的靶向性原理
1. 利用体外磁场效应引导药物进入靶组织定位。 2. 利用较大磁性微球(几十~几百μm)注入血液
中引起局部栓塞,药物在栓塞部位逐渐释放而获 得定位定向。 3. 磁性小微球(几十或几 μm )，注入血管后被 RES系统吞噬清除，使其在治疗淋巴系统白血病 及前所述肝癌、肾癌等疾病的治疗有显著定向性。
19
2. 磁性微囊： 囊膜吸附法 内包囊法
3. 磁性片剂： 药物与磁性物及附加剂 糊和制片、包控释衣即得
4. 磁性胶囊： 将磁性物质装于：
胶囊内或掺入囊壳中或用 磁铁制备胶囊。
20
存在问题：
在生理方面，较大微球在局部 引起栓塞，较小微球都将在到 达靶组织之前被清除。 另一问题是，磁性微球制备要 求技术高，涉及技术面广。
• 分为： 单室脂质体 多室脂质体
大多孔脂质体 • 脂质体的特点
• 脂质体的组成与结构
磷脂与胆固醇排列成
脂质体示意图
9
10
11
二、脂质体的特点
1.靶向性： 被巨噬细胞吞噬
2.缓释性：
3.组织相容性与细胞亲和性： 本身结构与生物 膜类似
4.降低药物毒性： 改变体内分布，减少在心、 肾脏和其他正常组织中的药物浓度
6
物理化学靶向制剂
用物理方法或化学方法使靶向制剂在特 定部位发挥药效 – 磁性靶向制剂 – 热敏感靶向制剂 – pH敏感靶向制剂 – 栓塞性靶向制剂
7
四、靶向制剂的制备方法
l按制备剂型分类 1. 脂质体 2. 磁性制剂 3. 毫微型胶囊 4. 靶向给药乳剂
磁性制剂
一、磁性制剂的含义
将药物与磁铁性载体包于或分散， 在机体中利用体外磁场效应引导药物在 体内定向移动和定位聚集的靶向给药制剂。 主要用作抗癌药物的载体。
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二、磁性制剂的靶向性原理
1. 利用体外磁场效应引导药物进入靶组织定位。 2. 利用较大磁性微球(几十~几百μm)注入血液
中引起局部栓塞,药物在栓塞部位逐渐释放而获 得定位定向。 3. 磁性小微球(几十或几 μm )，注入血管后被 RES系统吞噬清除，使其在治疗淋巴系统白血病 及前所述肝癌、肾癌等疾病的治疗有显著定向性。
19
2. 磁性微囊： 囊膜吸附法 内包囊法
3. 磁性片剂： 药物与磁性物及附加剂 糊和制片、包控释衣即得
4. 磁性胶囊： 将磁性物质装于：
胶囊内或掺入囊壳中或用 磁铁制备胶囊。
20
存在问题：
在生理方面，较大微球在局部 引起栓塞，较小微球都将在到 达靶组织之前被清除。 另一问题是，磁性微球制备要 求技术高，涉及技术面广。
• 分为： 单室脂质体 多室脂质体
大多孔脂质体 • 脂质体的特点
• 脂质体的组成与结构
磷脂与胆固醇排列成
脂质体示意图
9
10
11
二、脂质体的特点
1.靶向性： 被巨噬细胞吞噬
2.缓释性：
3.组织相容性与细胞亲和性： 本身结构与生物 膜类似
4.降低药物毒性： 改变体内分布，减少在心、 肾脏和其他正常组织中的药物浓度
6
物理化学靶向制剂
用物理方法或化学方法使靶向制剂在特 定部位发挥药效 – 磁性靶向制剂 – 热敏感靶向制剂 – pH敏感靶向制剂 – 栓塞性靶向制剂
7
四、靶向制剂的制备方法
l按制备剂型分类 1. 脂质体 2. 磁性制剂 3. 毫微型胶囊 4. 靶向给药乳剂
靶向抗癌药物学习ppt课件
14
作用前提与机制
• 作用前提：叶酸受体在大部分恶性肿瘤细胞表 面均有过度表达，而在正常组织中的表达高度 保守 ；叶酸通过γ-羧基偶联其它小分子化合物 如抗肿瘤药物后，仍能保持与叶酸受体的高亲 合性。
• 作用机制：叶酸-药物偶联物与肿瘤细胞表面的 叶酸受体特异性结合后，通过内吞作用进入肿 瘤细胞。在细胞内的弱酸性环境(pH 5)中，叶 酸受体构型发生改变，释出叶酸-药物偶联物， 而受体又可回到细胞
5
靶向抗癌药物分类
1Leabharlann 酪氨酸激酶抑制剂2
单克隆抗体药物
3
叶酸受体靶向药物
4
磁性靶向药物
6
1.酪氨酸激酶抑制剂
• 蛋白酪氨酸激酶（PTK)是一组催化蛋白质酪氨 酸残基磷酸化的酶，参与正常细胞生长和肿瘤 细胞恶性转化。
• 有资料表明，超过50%的原癌基因和癌基因产 物都具有蛋白酪氨酸激酶活性，它们的异常表 达将导致细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿 瘤发生。
11
美罗华®Mabthera(利妥昔单抗)
• 美罗华®Mabthera(利妥昔单抗)是全球第一个 被批准用于临床治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL） 的单克隆抗体。
• 利妥昔单抗是一种嵌合鼠/人的单克隆抗体，该 抗体与纵贯细胞膜的CD20抗原特异性结合。此 抗原位于前B和成熟B淋巴细胞，但在造血干细 胞，后B细胞，正常血浆细胞，或其他正常组织 中不存在。
对正常组织细胞作用较小
4
靶向抗癌药物
• 关键——靶点的确定。将肿瘤形成、发展过程 中的关键因素作为“靶” ，再去寻找狙击它的
药物 。 癌细胞内特定基因（如c-myc
癌基因）转录的mRNA增加
癌细胞表面或其血管表面具有一系 列特异或过度表达的抗原或受体
作用前提与机制
• 作用前提：叶酸受体在大部分恶性肿瘤细胞表 面均有过度表达，而在正常组织中的表达高度 保守 ；叶酸通过γ-羧基偶联其它小分子化合物 如抗肿瘤药物后，仍能保持与叶酸受体的高亲 合性。
• 作用机制：叶酸-药物偶联物与肿瘤细胞表面的 叶酸受体特异性结合后，通过内吞作用进入肿 瘤细胞。在细胞内的弱酸性环境(pH 5)中，叶 酸受体构型发生改变，释出叶酸-药物偶联物， 而受体又可回到细胞
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靶向抗癌药物分类
1Leabharlann 酪氨酸激酶抑制剂2
单克隆抗体药物
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叶酸受体靶向药物
4
磁性靶向药物
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1.酪氨酸激酶抑制剂
• 蛋白酪氨酸激酶（PTK)是一组催化蛋白质酪氨 酸残基磷酸化的酶，参与正常细胞生长和肿瘤 细胞恶性转化。
• 有资料表明，超过50%的原癌基因和癌基因产 物都具有蛋白酪氨酸激酶活性，它们的异常表 达将导致细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿 瘤发生。
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美罗华®Mabthera(利妥昔单抗)
• 美罗华®Mabthera(利妥昔单抗)是全球第一个 被批准用于临床治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL） 的单克隆抗体。
• 利妥昔单抗是一种嵌合鼠/人的单克隆抗体，该 抗体与纵贯细胞膜的CD20抗原特异性结合。此 抗原位于前B和成熟B淋巴细胞，但在造血干细 胞，后B细胞，正常血浆细胞，或其他正常组织 中不存在。
对正常组织细胞作用较小
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靶向抗癌药物
• 关键——靶点的确定。将肿瘤形成、发展过程 中的关键因素作为“靶” ，再去寻找狙击它的
药物 。 癌细胞内特定基因（如c-myc
癌基因）转录的mRNA增加
癌细胞表面或其血管表面具有一系 列特异或过度表达的抗原或受体
靶向药物的分类及适应症 PPT
KEBraG-rsaFRf Her2 PIK3 UMACnLEkAKTnow
Adenocarcinoma 2010 以肿瘤驱动基因作为靶点的治疗选择
Horn L, Pao W. J Clin Oncol 2009;26:4232–5
中国和日本腺癌中EGFR突变驱动基因50%
中国1
腺癌 = 370
BRAF M+ 2%
药物
分子特性
批准适用症
Erlotinib 厄罗替尼
可逆性TKI (quinazoline-derivative NSCLC；胰腺癌 molecule）
Gefitinib 吉非替尼
可逆性TKI (quinazoline-derivative NSCLC molecule）
Cetuximab 昔妥西单抗
人鼠嵌合型单抗（IgG1）
K-RAS野生型结直肠癌, 头颈部 鳞癌，NSCLC
Panitumumab 全人源型单抗（IgG2κ） 帕尼单抗
K-RAS野生型结直肠癌, 头颈部 鳞癌
N Engl J Med 2008;358:1160-1174
特点
给药途径 结构 靶点特异性
EGFR 抑制剂的功能和药理学特点
100余种在临床验证中
临床常用靶点药物
作用的主要环节
按 细胞增殖
药 细胞凋亡
物 作 信号转导通路
用
机
制
、 靶
血管生成
点 不 同
肿瘤转移、侵袭 肿瘤耐药
致病基因 其他
作用机制或靶点
代表药物
抑制CDK，cyclin活性
HMK1275
Bcl2,P53, C-myc, P21,TRAIL PKC
G3139,Forminivirson/ ISIS 3521, SCH66336, LY317615
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安维汀®可通过三种关键机制发挥抗 血管生成效应
• 使肿瘤血管退化 • 使存活血管正常化 • 抑制血管再生。
用法用量
• 应由有相关技术资质的专业医务工作者配 制，采用无菌技术稀释后进行输注。
• 抽取所需剂量的安维汀®，用0.9% 的氯化 钠溶液稀释到需要的给药容积，安维汀®溶 液的终浓度应该保持在1.4-16.5 mg/ml 之间。
• 不能将安维汀®输注液与右旋糖或葡萄糖 溶液同时或混合给药。
用法用量
• 首次应用阿瓦斯汀应 在化疗后静脉输注90 分钟以上。如果第一
次输注耐受良好，第 二次输注可为60分种 以上, 。如果60分钟也 耐受良好，以后的输 注可控制在30分钟以 上。
• 推荐剂量为5 mg/kg， 第14天给药1次，静脉 输注，直到病情进展。 在主要手术后28天内 不应开始阿瓦斯汀治 疗。开始阿瓦斯汀治 疗前，手术切口应完 全愈合。
胞增殖、转移、血管生成
血管生成、侵袭和转移以
以及刺激细胞凋亡。而且，
及抑制凋亡等作用，在多
这些效应主要针对肿瘤细
种肿瘤的生长与发展中起
胞，因此副作用较化疗轻
关键作用。EGFR过度表
微得多。
达的癌症患者不仅预后差， • 研究显示，结直肠癌的
而且侵袭性强，转移的风
EGFR表达率高达72%-
险增加。
82%，因此，抗EGFR治
• 另外，爱必妥®能触发Fc受体表达的免疫效应细 胞直接针对肿瘤的细胞毒免疫机制，从而导致抗 体依赖性细胞介导的细胞毒反应(ADCC)和肿瘤崩 解。
表皮生长因子受体（EGFR）
• EGFR是一种存在于细胞 • 阻断EGFR能够阻断肿瘤
表面的受体，通过促进肿
细胞的信号传导，抑制细
瘤细胞的增殖、低分化、
多吉美（Sorafinib/Nexavar）
• 索拉非尼是一种多激酶抑制剂。临床前研究显示， 索拉非尼能同时抑制多种存在于细胞内和细胞表 面的激酶，包括RAF激酶、血管内皮生长因子受 体-2（VEGFR-2）、血管内皮生长因子受体-3 （VEGFR-3）、血小板衍生生长因子受体－β （PDGFR－β）、KIT和FLT-3。由此可见，索拉 非尼具有双重抗肿瘤效应，一方面，它可以通过 抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路，直接抑制肿 瘤生长；另一方面，它又可通过抑制VEGFR和 PDGFR而阻断肿瘤新生血管的，由原癌基因 c-erbB1
胞的生长、存活、 DNA 损伤及
编码。 EGFR 主要包含三个结
修复、血管生成、肿瘤的侵袭
构区域：胞外配体结合区，跨
和转移等各方面都具有重要作
膜亲脂性片段和参与信号传导
用。
的胞内蛋白酪氨酸激酶结构区
域。
EGFR结构
• 大量研究报道显示，EGFR高表达的肿瘤生存降 低、转移风险增高、预后不良。在很多肿瘤中都 存在着EGFR表达或过度表达。这些疾病包括： 结直肠癌（CRC72%-82% ）、头颈部鳞状细胞 癌（SCCHN）、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、食道 癌、胰腺癌、膀胱癌、前列腺癌和非小细胞肺癌 等。
• 安维汀®可在胞外抑制VEGF，因此，可以 抑制血管生成而不干扰VEGF通路以外的靶 点。
VEGF
• 血管生成是新血管形成的过程。肿瘤需建 立独立的血供以使其直径超过1-2mm，因 此血管生成是恶性肿瘤生长中的一个重要 过程。VEGF为肿瘤血管生成的关键调控者， 并且是唯一一种表达于整个肿瘤生命周期 的血管生成因子。VEGF的持续表达，以及 VEGF和内皮细胞的遗传学稳定性（基于临 床前研究的观察结果），可使“直接并且 持续靶向于VEGF”成为一种重要的抗肿瘤 策略。
疗对mCRC具有重要意义。
表皮生长因子受体（EGFR）
• 表皮生长因子受体（ EGFR, 人 • 一些内源性配体可以激活
表皮受体 1 〔 HER1 〕）属于
EGFR ，它们包括： EGF 、
具有酪氨酸激酶活性的 HER 生
TGF-α 、双向调节因子、肝素
长因子受体家族（该家族还包
结合型 EGF 和 β 纤维素。当配
靶向药物分类及机 制
• 爱必妥®是一种IgG1单克隆抗体，能特异性 与表皮生长因子受体结合，且亲和力远高 于内源性配体，因此能阻断内源性配体介 导的EGFR信号传导通路。
• 当爱必妥®与EGFR结合后阻断一系列生物学效应， 减少酪氨酸激酶的激活，从而抑制肿瘤细胞的增 值、低分化、血管生成、细胞迁移和侵袭等重要 生理过程。爱必妥®还能促进EGFR内化，导致细 胞表面受体下调及受体信号的减少。
VEGF
• VEGF家族是由六种结构上相关的蛋白质成 员组成的（见下表），该家族可调控脉管 系统多重组分的生长和分化，尤其是血管 和淋巴管。据认为，VEGF家族的血管生成 效应主要由VEGF和VEGFR-2的相互作用 介导
VEGF结构
• 该图中的"缎带"为X线衍射晶体分析法下显 示的由VEGF和/VEGFR组成的二聚体。两 个VEGF单体（蓝色和黄色）与VEGFR-1 的两个结合区域（绿色）相结合
括 HER2 、 HER3 和 HER4 ）， 体与受体胞外结构区域结合时，
该受体家族在细胞的生长、分
会引起胞膜构象改变，促进受
化和存活等生理过程中发挥着
体二聚化，活化蛋白激酶，继
重要作用。 EGFR 是分子量为
而激活基因的表达，最终导致
170 千道尔顿（ kDa ）的跨膜
一系列的细胞反应，对肿瘤细
10mg/min。
降低输液反应的风险。在
• 初始剂量400mg/m2，静 脉滴注120分钟以上，用 于第一周。
后续的用药过程中，推荐 使用（但非必须）相同的 药物预处理。
• 维持剂量250mg/m2，静 脉滴注60分钟以上，每周 一次 。
安维汀 (Avastin)
• 安维汀®是一种可特异性结合VEGF的人源 化单克隆抗体，并可阻断VEGF受体的激活。
• 研究表明，EGFR表达的肿瘤恶性程度增高、侵 袭性强，这类肿瘤患者往往生存降低、转移风险 增高、预后不良。
用法用量
• 初次给药时，建议滴注时 • 首次使用爱必妥®前，患
间为120分钟，随后每周
者必须接受抗组胺药——
给药的滴注时间为60分钟， H1受体阻断剂（如苯海拉
最大滴注速率不得超过
明50mgiv）的预处理，以