5 再议靶向治疗的不良反应-prof.li.更新pptx

厄洛替尼
阿法替尼
阿法替尼治疗EGFR突变NSCLC患者 ≥3级腹泻发生率显著高于另两种TKI
≥3级腹泻发生率（%）
15 10
三种TKI治疗EGFR突变NSCLC患者 ≥3级间质性肺病发生率无显著差异
≥3级间质性肺病 发生率（%）
3
2.2
P=0.1
P<0.0001
9.6
P=0.06
P=1.0
2 1 0 吉非替尼 厄洛替尼 阿法替尼
Gefitinib
Erlotinib Icotinib
Afatinib
Dacomitinib
AZD9291
CO-1686 HM61713
晚期NSCLC EGFR突变测序法 exon19/21
吉非替尼 250mg qd
1st/2nd线
厄洛替尼 150mg qd
• 主要目的：PFS • 次要目的：ORR、PPS、OS
2009年7月~2014年7月 每组需要127例，总样本量为254例
前瞻性 CTONG0901 研究显示， 突变二线亚组人群特罗凯PFS显著长于吉非替尼
100 80
组 吉非替尼 厄洛替尼 N 事件次数 中位（月） P值 44 44 7.9 0.015 47 42 11.4
100 80
组 吉非替尼 厄洛替尼
0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0
0.63 0.08 0.39 0.21
吉非替尼
厄洛替尼
CYP2D6
CYP3A5
• 对人类CYP3A4, CYP3A5, CYP2D6, CYP1A1, CYP1A2和CYP1B1等进行的一项体外研究，旨在检测吉非替 尼和特罗凯 替尼经细胞色素P450（CYP）酶代谢的药代动力学、比较它们对CYP3A的影响以更好地理解药 代动力学变化机制及其临床作用
不同TKI之间肝脏毒性存在差异
吉非替尼肝毒性高于特罗 凯®的原因?
Masayuki Takeda et al.,Lung Cancer 2015;88:74-79.
吉非替尼更依赖于CYP2D6和CYP3A5的代谢
CYP药物代谢最大清除率 (mL/min/nmol )
吉非替尼经CYP2D6、CYP3A5代谢的最大清除率 分别较特罗凯 高8倍和2倍
n 事件次数 中位（月） P值 44 36 14.0 0.089 47 32 22.3
PFS（%）
60 40 20 0 0 10 20 30 40 50 60 70
风险比（95% CI）：0.54（0.28-0.79）
OS（%）
60 40 20 0 0 10 20 30 40 50 60 70
风险比（95% CI）：0.67（0.43-1.07）
AST升高
ALT升高
• AST: 谷草转氨酶；ALT: 谷丙转氨酶，ALT作为肝细胞损伤标志，比AST有更好的肝脏特异性，是导致 严重药物性肝损伤的一个敏感信号
Nobuyuki Katakami et al. , WJOG 5108L 2014 ASCO Annual Meeting.
2015Pooled 分析： 吉非替尼治疗患者的肝毒性发生率高于厄洛替尼
CYP2D6
• 对来自日本的60例接受吉非替尼治疗的EGFR突变NSCLC患者中，对多种代谢酶单核苷 酸多态性（SNP）进行的一项回顾性整合分析，旨在阐明吉非替尼诱导的严重肝毒性与 代谢酶中SNP间可能的相关性
E. Sugiyama et al., Lung Cancer xxx 2015；1-7（Epub ahead of print）.
2014 ASCO报道的WJOG 5108L： 首个随机Ⅲ期TKI头对头研究 安全性数据提示： 吉非替尼≥3级AST、ALT升高均高于特罗凯®
特罗凯 （n=275） 14 12 10 8
®
吉非替尼（n=277） P＜0.001
≥3级不良事件发生率（%）
P=0.031
6 4 2 0 2.2 6.1 3.3 13
特罗凯 （n=86） 90
®
吉非替尼（n=232） P=0.003
所有级别不良事件发生率（%）
80 70 60 50 P=0.003
40Hale Waihona Puke Baidu30
20 10 0
33.7 48.3 83.7 66.8
对318例分别接受厄洛替尼或吉非替尼治疗的晚期非小细胞肺癌患者进行的一项回顾性研究
肝功能障碍
皮疹
Tomohiro Suzumura et al. , BMC Cancer 2012;12:568.
吉非替尼治疗患者的≥3级肝毒性 18%发生率高于特罗凯®5.4%
Meta10
吉非替尼治疗的3-4级肝功能异常和对照 组相比增加发生风险明显高于特罗凯®
1. Suzumura et al. , BMC Cancer 2012;12:568. 2. Nobuyuki Katakami et al. , WJOG 5108L 2014 ASCO Annual Meeting. 3. Gemma A et al. , Cancer Sci 2014;105(12):1584-1590. 4. 盐酸特罗凯®片说明书 2013. 5. Martin Reck et al. , J Thorac Oncol 2010;5: 1616–1622.
2015Meta分析：吉非替尼治疗的3-4级肝功能异常和 对照组相比增加发生风险明显高于厄洛替尼
发生风险下降 34%
厄洛替尼
0.66
发生风险升高 459%
吉非替尼
5.59
0.0
0.1
1.0
优势比
7.4
54.6
403.4
M BUROTTO et al., TheOncologist 2015;20:400–410.
6. 7. 8. 9. 10.
吴一龙 等. 中华肿瘤杂志 2010;32(2):148-151. Mitsudomi T et al. , Lancet Oncol 2010;11(2):121-8. Yukihiro Yano et al. , Lung Cancer International 2012;1-6. Masayuki Takeda et al.,Lung Cancer 2015;88:74-79. M BUROTTO et al., TheOncologist 2015;20:400–410.
代谢酶不同的单核苷酸多态性（SNP）可能和 EGFR-TKI所诱导的肝毒性有关
仅供内部使用
CYP2D6、CYP3A5 PM 为使用吉非替尼导致严重肝毒性的独立预测因子
16
14 12 10
P=0.04
n = 60
OR
8 6 4 2 0
1
P=0.0069
583%
6.83
1349%
14.49
对照组
CYP3A5
0.19 Trust （中国）4 （n=519） WJTOG 34055 （n=87） NEJ002
6
V15-32
6
IPASS
6
EGFR TKI （n=9909） 服药人数
1. 2. 3. 4. 5. 6.
（n=889）
（n=114）
（n=244）
（n=607）
Gemma A et al. , Cancer Sci 2014;105(12):1584-1590. 盐酸厄洛替尼片说明书 2013. Martin Reck et al. , J Thorac Oncol 2010;5: 1616–1622. 吴一龙 等. 中华肿瘤杂志 2010;32(2):148-151. Mitsudomi T et al. , Lancet Oncol 2010;11(2):121-8. Yukihiro Yano et al. , Lung Cancer International 2012;1-6.
吉非替尼治疗的肝毒性明显高于特罗凯®
回顾性1
吉非替尼肝损发生率 显著高于特罗凯®
不同研究之间3-8
≥3级肝毒性发生 率：特罗凯®为 0.19%-1.8%，吉 非替尼为9.4%27.6%
头对头研究2
≥3级AST、ALT升高：特罗 凯®组为2.2%、3.3%，吉 非替尼组为6.1%、13%
Pooled9
纳入标准： • 发表于2004-2014年期间进行 的II期或III期临床试验 • 前瞻性评估了吉非替尼、厄洛替 尼、阿法替尼对EGFR突变晚期 NSCLC患者的疗效 • 包括不良事件在内，提供了足够 的安全性数据 排除标准： • 评估EGFR TKI与放疗或试验药 物联合治疗的研究 • 病例报告、通讯、社论、综述 • 会议记要
Jing Li, et al.,Clin Cancer Res 2007;13(12):3731-7.
CYP2D6和CYP3A5的代谢酶出现弱代谢型（PM型） 介导了吉非替尼的肝毒性
90 80 吉非替尼（n=60） 厄洛替尼（n=27）
肝毒性比例（%）1
70 60 50 40 30 20 10 0
在亚裔人群 CYP2D6 nonfunctional alleles 比率高
吉非替尼 55 50 45 40 P值未显示 厄洛替尼
发生率（%）
35 30
25
20 15 10 5 0 48.5% 27%
P<0.0001
18%
5.4%
所有肝毒性
≥3级肝毒性
药物药代动力学差异可能影响肝毒性的产生，长期使用可能增加肝毒性发生风险
Masayuki Takeda et al.,Lung Cancer 2015;88:74-79.
≥3级肝毒性发生率（%）
20 15 10 5 0
18 5.4 1.7
阿法替尼治疗EGFR突变NSCLC患者 ≥3级皮疹发生率显著高于另两种TKI
≥3级皮疹发生率（%）
20 15 10 5 0
3.5 8.8 15
P<0.0001
P=0.037
P=0.0008
P=0.003
吉非替尼
厄洛替尼
阿法替尼
吉非替尼
时间（月）
时间（月）
Jin-Ji Yang, et al. MINI16.13.WCLC 2015.
优选药物时 除疗效外尚需要考虑药物不良反应
皮疹
结膜炎
甲沟炎
不良反应 处理
肝毒性
腹泻
间质性肺病
对来自21篇II期或III期前瞻性临床试验试验、共1468例EGFR突变晚期NSCLC 患者数据，根据EGFR-TKI类型对严重（≥ 3级）毒副作用进行的一项汇总分析
Masayuki Takeda et al.,Lung Cancer 2015;88:74-79.
2015Pooled Safety Analysis
≥3级不良事件发生率：吉非替尼肝毒性高，阿法 仅供内部使用 替尼皮疹和腹泻发生率高
吉非替尼治疗EGFR突变NSCLC患者 ≥3级肝毒性发生率显著高于另两种TKI
80 0 48.4 26.7
CYP2D6 PM型
CYP3A5 PM型
备注：根据每个代谢酶SNPs的形式分为两个表型：弱代谢者（Poor metabolizer, PM）和非弱代谢者 （non-poor metabolizer, non-PM） 对2011-2012年间66例接受EGFR-TKI（其中21例患者先后接受吉非替尼和特罗凯®）治疗，且治疗前留存有 血液样品可进行SNP分析的患者进行的一项分析性研究1 1. E. Sugiyama et al. , ESMO Poster 2014;1272P. 2. Jing Li et al. , Clin Cancer Res 2007;13:3731-3737.
P-TAR-2015.03-004 Valid Until 2017.03
再议靶向治疗的不良反应
李晓玲教授
辽宁省肿瘤医院
2015-10-17
本幻灯仅代表个人观点，处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书。
精准治疗的时代：获益人群的选择
三代 EGFR-TKI
1st generation 2nd generation 3rd generation
多项临床研究显示： 厄洛替尼≥3级肝毒性发生率在0.19%-1.8%范围内，
吉非替尼≥3级肝毒性发生率在9.4%-27.6%范围内
30
厄洛替尼
27.6
吉非替尼
26.3
≥3级肝毒性发生率（%）
25 20 15 11.1 10 5 0 POLARSTAR 9.4
1.8
1
1 Saturn
2
＜1 Trust （全球）3 （n=6580）
0.6 0.6
5
1.1
2.7
0 吉非替尼 厄洛替尼 阿法替尼
Masayuki Takeda et al.,Lung Cancer 2015;88:74-79.
EGFR TKI 肝脏毒性和相应处理 EGFR TKI ILD毒副反应和相应处理
EGFR TKI 皮疹反应和相应处理
一项回顾性研究提示：吉非替尼肝损伤多见，厄洛替尼皮疹多见