药学基础结课论文

药学基础结课论文口服蛋白质药物剂型设计
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2014年06月06日
消化系统简述
多肽及蛋白质类药物作为一种大分子量，具有特定空间结构的物质，进入人体消化道后由于人体酸屏障，酶屏障，膜屏障，一般会被分解成小分子肽和氨基酸。

很难被人体口服直接吸收。

为了设计一种能让人体直接吸收的蛋白质药物，我们需要先了解消化道结构。

蛋白质进入消化道之后，口腔中不具备消化蛋白质的酶，进入胃后，胃中的酸性环境PH=0.9-1.5激活胃蛋白酶原，并为其提供酸性作用环境，并使食物中的蛋白质变性而易于分解，被激活的胃蛋白酶可将食物中的蛋白质分解为䏡、胨及少量的多肽和氨基酸。

进入十二指肠后，胃液裹挟着初步分解的蛋白质与胰液，胆汁，十二指肠液混合，其中的蛋白酶和糜蛋白酶能够分解蛋白质为多肽和氨基酸。

进入小肠后，小肠液也有分解消化肽和氨基酸的作用。

有些从胃肠道吸收入门静脉系统的蛋白质药物进入肝后被酶代谢分解，具有首过效应。

肠道的刷状缘、肠内皮细胞溶酶体胆汁内容物也同样参与首过效应。

一部分蛋白质被这些酶代谢，从而使药物进入血液循环的有效量减少。

但是最近研究表明，小肠内还是有一些途径允许一定分子量大小的蛋白质通过。

载体转运
蛋白质依靠载体转运介导通过细胞旁路转运至小肠黏膜内，多肽与肠表面膜基底外侧的H+依赖型多肽载体结合，以H+梯度和膜电位差为动力，经多肽载体转运进入基底膜内侧。

胞饮作用
当蛋白质与小肠黏膜刷状缘膜的受体结合后，结合部位膜内陷并形成吞噬体而进入小肠壁，可将分子量大小小于40000da的蛋白质转运至细胞内。

，最典型的例子就是M细胞途径，M细胞是一种位于肠集合淋巴结上的微皱褶细胞，含有M细胞小囊和派伊尔淋巴集结，M细胞表面能吸附颗粒，它可将完整的抗原蛋白或病毒分子经胞吞、胞吐途径吸收并呈递给黏膜下免疫细胞。

疏水性颗粒和带正电大分子更易与M细胞而非其他肠上皮细胞黏附。

载体转运
相互间隔的M细胞与柱细胞(A)都含有细胞核(N)。

位于M细胞表面的颗粒(P)→M细胞的囊泡→派伊尔淋巴集结(D)。

细胞旁路
某些相对分子质量为0．9～1.9kda的蛋白质可以经过细胞旁路被动转运，不需要消耗能量，依靠肠上皮细胞两侧的药物浓度、电化学势的差别形成的。

餐后在肠腔葡萄糖刺激下，肠黏膜细胞骨架收缩，小肠上皮细胞之间的紧密连接暂时开放，蛋白质可经此途径吸收入血。

但是，对于5000da大小的蛋白质药物，
无法通过此途径进入血液循环。

剂型设计
针对相对分子质量为5000da的蛋白质药物，为了避免它在消化道因为降解作用而降低吸收率和药理活性，我们可以采用化学修饰，与吸收促进剂联合应用，与酶抑制剂联合应用，与纳米粒载体结合，与脂质体载体结合，微乳载药，定位释药，基因工程改装蛋白质等方式提高蛋白药物吸收率。

即提高蛋白质药物通过载体转运，胞饮作用被组织细胞利用的效率（细胞旁路不允许这么大分子量的药物通过）。

首先为解决药物进入胃酸环境引起蛋白质变性及蛋白酶对其的分解，可以向药物中添加酶抑制剂，酶抑制剂能够有效地防止酶对PPD 的降解，。

应用包曼-伯克抑制剂和弹性蛋白酶抑制剂制备壳聚糖降钙素（分子量近4000da）口服制剂，可以降低其在胃肠道内的降解。

其次，如果将酶抑制剂和吸收促进剂复合使用，还可以可逆性增强药物的胃肠道透过性。

例如，由于胃分泌的内因子能与维生素B12结合成复合物以保护B l2不被消化酶所破坏并促进吸收。

所以维生素B12成为一种新型高效的吸收促进剂。

研究报道，Petrus等用维生素B12与胰岛素制成纳米粒，有效地促进了胰岛素口服吸收。

同时，蛋白质本身的化学修饰也可以延长其半衰期，提高生物利用度。

例如聚乙二醇PEG修饰已应用于多种蛋白药物的修饰。

PEG化蛋白质药物天然蛋白相比能增强蛋白质的药理学活性，延长了药物的半衰期，改善了药物的动力学性质，血浆药物浓度波动减小，降低了药物的毒性及免疫原性，避免了蛋白质的水解，增加了蛋白质的可溶性。

对于其他种类的化学修饰，研究报道，经含两性离子的嵌段聚合物PMS修饰尿酸酶Uricase （分子量接近10000da）进行修饰较未经修饰的Uricase具有更好的抗胰蛋白酶消化的能力。

PEG化蛋白质几种方式
另外，还有一种重要的方法就是采用不同的载体负载蛋白质药物，如脂质体载体，纳米粒载体。

纳米粒是直径10～100nm的超微小药物载体，可通过肠黏膜派伊尔淋巴集结的M细胞吞噬途径吸收入血，纳米粒包裹PPD 可以避免胃肠道分泌的酸和消化酶的破坏，载体纳米粒粒径越小，越易吸收，且具有一定靶向
性。

脂质体的结构与细胞膜双层脂膜结构类似，可通过肠黏膜细胞的吸附、脂质交换、融合和内吞等作用机制，增强细摄取药物，特别是促进了派伊尔淋巴集结对药物的摄取。

而且，脂质体保护PPD 等药物免受胃肠道酶的降解，起到缓释作用，延长半衰期，不引起免疫反应，可以对脂质体表面进行修饰，如将对特定细胞具有选择性或亲和性的各种配体组装于脂质体表面，可寻找目标靶体。

研究报道，Damé等用聚氰基丙烯酸烷酯(PACA)制备胰岛素纳米囊，经糖尿病鼠口服给药后，第二天血糖下降50%～60%，降血糖维持时间随胰岛素剂量加大而延长。

Kisel等给糖尿病大鼠口服磷脂酰乙醇脂质体,在给药后尾静脉采血测定胰岛素浓度和血糖浓度。

测得血浆中胰岛素的浓度在1.5h达到峰值,该相对高浓度能维持在3.5h以内,同时血糖浓度由2.7g/L降至接近正常值1.4g/L。

综上，该5000da分子量大小的蛋白质药物可用纳米粒载体负载。

采用适当化学修饰抑止酶对其分解，并将酶抑制剂和吸收促进剂复合适用于蛋白质药物，制成药剂可延长药物半衰期，提高其药理活性，促进其吸收。

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