2第四节 生物碱的理化性质

Me Me N
Me Me N Me
Me Me N
Me
Me
Me Me N C4H9(t)
PKa=4.39
PKa=5.15
PKa=4.81
PKa=2.93
空间效应：由于东莨菪碱的环氧位阻，阻 碍质子靠近氮原子，使碱性减弱
CH3 N O
莨菪碱（pka9.65）
CH3 N
H CH2OH
OCO C H
H CH2OH
OH NH2
去甲基麻黄碱（pKa9.00） （羟基的吸电诱导效应）
CH2 CH CH3
NH2
苯异丙胺（pKa9.80） （无羟基的吸电作用）
比较可卡因、托哌可卡因的 碱性强弱
可卡因
比较石蒜碱、二氢石蒜碱的碱性强弱
石蒜碱
比较碱性强弱
CH3
NH
N
CH3
pka 9.15 pka 9.47
NH
pka 7.18
R
+
HX
N OH-
OH-
A
+
N
X-
+
B
HOH
小檗碱（以季胺盐形式存在）
pKa11.5
O
O
N OH
OMe
OMe
醇胺型小檗碱
O
O
N + OH -
OMe
OMe
季胺盐型小檗碱
中文名称：小檗碱 英文名称：
和季铵碱的碱性相当的其它结构
1、含氮杂缩醛的生物碱 （条件：N原子非处于桥头）：
易与酸作用形成亚胺盐，故碱性强。
pKa 12.9
10.0
7.50
2、具有叔烯胺结构的生物碱
质子加在-碳上形成稳定的亚胺盐
➢ 若为仲烯胺，因其共轭酸极不稳定，故碱性较弱。
➢ 若为叔烯胺（条件：①N原子非处于桥头；②除 了吡啶等芳胺；③除了单独的吡咯环），因其共轭 酸稳定（亚胺盐），故碱性强。
NCC
H+ OH-
H
+
NCC
H
-R NCC
OCO C
H
东莨菪碱 （环氧位阻pka6.2源自文库）
pKa 12.9
10.0
7.50
6、分子内氢键
形成分子内氢键，使碱性增强。
N OH
Et
N
H
N
COOMe
H MeO
O
和钩藤碱 PKa=6.32
H N
H
异和钩藤碱 PKa=5.20
Et
H COOMe
MeO
小结
掌握：
➢ 生物碱碱性强弱的大致规律是什么？
（参与了共轭的）单纯吡咯环 碱性最弱
N
孤电子对留在未杂化的P轨道上，孤 电子对不仅参与了共轭，而且构成了六 电子体系的多体系，孤对电子被牢牢地 束缚在分子轨道中，使其难于接受质子， 故碱性最弱，pka约为0.4。
N原子处于桥头的烯胺
当烯胺的氮原子处于稠环的桥头位 置时，N原子不易质子化
而且到受烯胺双键的吸电子诱导效 应和P-π共轭效应影响，碱性更低。
如新士的宁,pka约为3.8
③ 酰胺型(碱性很弱)
.. N CO
R
酰胺结构
MeO
NHCOCH3
MeO
秋水仙碱
OMe O
pKa1.84
OMe
O
O
Me
O
N
Me N
N
O
胡椒碱 （pKa=1.42）
ON
N
Me
咖啡因 （ pKa=1.22）
5、空间效应
当与共轭效应并存时
取代苯胺氮原子由于附近较小基团的空间 效应，只产生妨碍P-π共轭作用，而使碱性 增强。 若引入大的基团，不仅产生妨碍P-π共轭 作用，更使质子难于接近氮原子，而使碱性 减弱。
一、胍基（最强碱）
胍 pKa 13.4
H+
胍基成为最强碱的原因
胍基极易接受质子生成亚胺盐
共振稳定：对胍基而言，P-π共轭 使胍基体系产生共振效应，使亚胺 盐更趋于稳定
二、季铵碱和 [与它碱性相当的其它结构]
季胺盐
伯胺 R NH 2
仲胺 R NH R
1。 叔胺 R N R
R
R+
季铵(盐或碱) R N R
N原子处于桥头的氮杂缩醛生物碱的碱性
H+
N C OR
H
OH-
O
N
OH
NC H
+ ROH OR
N OR
阿替生 PKa=12.9
阿马林
PKa=8.15
二乙酰阿马林 PKa=4.9
pKa 12.9
10.0
7.50
关于（氮原子处于桥头的）氮杂缩 醛生物碱的碱性:
➢ 若氮原子处在桥头，则易质子化生 成亚胺盐的作用消失，并且由于受 到吸电子基团（缩醛）的吸电子诱 导效应影响而使得碱性降低。
一、胍基
强
二、季铵碱和[与它碱性相当的其它结构]
三、SP3杂化的脂肪胺
[（环胺＞有机胺（叔胺＞仲胺＞伯胺）]
碱
四、SP2杂化的亚胺（除吡啶等芳杂环类） 性
五、以吡啶为代表的芳杂环类及其它
六、酰胺
七、吡咯
弱
判断生物碱的碱性强弱，要看生成的生 物碱盐是否稳定。碱性强，则不易解离。
生物碱盐：普通盐、亚胺盐（稳定）、 季胺盐（OH-）
第四节 生物碱的理化性质 五、生物碱的碱性
碱性是生物碱重要的化学性质
曾用作结构测定，目前已被波谱 法代替
现在主要用作结构修饰、化学转 化以及合成
碱性的产生
1、 碱性的产生（N原子的碱性）
N原子序数（N=7），可知N原 子的核外电子排布为： 1S22S22P3，只有最外层的电子能 参加化学反应，称为价电子。N 原子的价电子是：2S22P3
H+
如：N-甲基-2甲基二氢吡咯：pKa11.94
3、氮原子在空间上靠近羰基的生物 碱
氮的孤对电子与羰基碳形成新的碳 氮键 质子与羰基上的氧形成醇羟 基，醇羟基同季胺盐形式，故碱性强。
三、SP3杂化的脂肪胺
氮原子价电子排布: 2S2 2Px1 2Py1 2Pz1
N原子经SP3杂化后， 形成了四个杂化轨道， 其中S轨道上的电子成 份较少（1/5），则电 子受原子核约束力小， 使得氮给出电子的能 力强，故脂肪胺（链 状及氮杂环）的碱性 较强，pKa为10.0左 右
MeO OMe
H N
N H H
OMe OMe
吐根碱
ΔPKa=0.89
N N
金雀花碱 ΔPKa=8.1
4、共轭效应
P-π共轭效应：氮原子上的孤对电子 （杂化后位于P轨道上）与双键π键 上的π电子产生的共轭效应
P-π共轭使氮原子周围电子云密度降 低，碱性减弱（除了胍基）。
P-π共轭的三种形式：
2-甲基-甲基吡咯 （SP3 pKa10.26）
N
异喹啉（SP2 pKa5.4）
RC N
氰类（SP 中性 ）
2、诱导效应
N原子中的孤对电子未参加成键作用， 因此电子云密集于N原子周围，呈碱 性。
若生物碱分子中的N原子上电子云密 度增加，则碱性增强。
使N原子电子云密度增加的基团（供 电子诱导效应）：供电基——烷基
➢ 苯胺型
➢ 烯胺型
➢ 酰胺型
① 苯胺型
MeHNCOO
N1 N2 Me Me
PKa1=1.76 PKa2=7.88
②烯胺型 （以吡啶为代表的芳杂环和吡咯）
（未参与共轭的）
以吡啶环代表的芳杂环：
N
杂化情况与亚胺相同，也为SP2杂化。亚 胺使孤对电子未参与共轭
但因吡啶是芳香环，电子发生了平均 化，极性降低，氮上电子云密度减少,其 pka约为5.0左右，以吡啶为代表的芳杂 环均有此平均化效应，故碱性较低，
➢ 影响生物碱的主要因素有哪些？各因 素是如何影响的？
生物碱在水中的碱性强弱顺序比较
一、胍基
强
二、季铵碱和（氮杂缩醛、部分叔烯胺等）
三、SP3杂化的脂肪胺
[（环胺＞有机胺（叔胺＞仲胺＞伯胺）]
碱
四、 SP2杂化的亚胺（除吡啶等芳杂环类） 性
五、以吡啶为代表的芳杂环类及其它
六、酰胺类
七、吡咯类
弱
指出O以H O下化O H合物中的生物碱，OH 并OH说明其碱性：
由于Pka是ka的负对数，因此，呈反比关 系。当Pka越大，说明ka越小，共轭酸越 难解离，则酸性越弱，碱性越强。
pka = -lgKa = -lg
[ N:] [H+] [ N:H+]
pka越大，碱性越强
< 2(极弱碱) 2-7(弱碱) 7-12(中强碱) > 12(强碱)
生物碱在水中的碱性强弱顺序比较
N原子有5个价电子，利用其中3 个电子与其它含单电子原子形成 共用电子对，以达到价电子为8 电子的稳定结构。除此之外，N 原子周围还有一对不参与共用的 孤对电子。
路易斯酸碱理论：碱是电子对的给予 体，酸是电子对的接受体。路易斯碱 是指具有未共用电子对（孤对电子） 的分子。
酸碱质子理论：碱是质子的接受 体，酸是质子的给予体。
经SP3杂化后
Et
Et
N H
pKa 11.29
N H
pKa 10.98
SP3杂化后的碱性：环状胺 > 链状胺
仲、叔 伯、仲、叔
四、SP2杂化的亚胺 （除了吡啶）
氮原子价电子排布: 2S2 2Px1 2Py1 2Pz1
N原子经SP2杂化后， 形成了三个杂化轨道， 其中S轨道上的电子 成份较SP2杂化时要 大（1/4），则电子 受原子核约束较大， 使得氮给出电子的能 力较弱，故亚胺的碱 性较脂肪胺弱， pKa9.0左右
使N原子电子云密度减小的基团（吸 电子诱导效应）：吸电基——含氧基 团（酰基、醚氧、羟基）与含双键基
比较碱性强弱
(CH3)2NH > CH3NH2 > NH3 10.7 10.6 9.75
比较碱性强弱
CH CH CH3
OH NHCH3 麻黄碱（pKa9.58） （甲基供电诱导效应）
CH CH CH3
6、形成分子内氢键：使碱性增强。
J
H
OH O CH3 OH
HO OH
OH
HO
OH
O
IO
OH OH
碱性的影响因素及如何影响？
1、氮原子的杂化度：碱性强弱顺序是 sp3>sp2>sp
2、诱导效应：供电子诱导效应（烷基） 使碱性增强；吸电子诱导效应（双键 或含氧基团）使碱性减弱。
3、诱导-场效应：当分子中同时含有两 个N原子时，当两者之间的碳链距离长 并且空间距离较远时，则第一个N原子 质子化后产生的强吸电基团，对第二 个N原子碱性影响（使碱性降低）较小。
经SP2杂化后
五、受各种效应影响的其它结构
六种效应
1、氮原子的杂化度 2、诱导效应 3、诱导—场效应 4、共轭效应 5、空间效应 6、分子内氢键形成
1、氮原子的杂化度
生物碱分子中，氮原子的碱性 随杂化度升高而增强，即碱性 sp3>sp2>sp
NH
四氢异喹啉（SP3 pKa9.5）
CH3 CH3
碱性强弱的表示方法
生物碱的碱性强弱不仅取决于生物碱本 身接受质子的能力，同时也取决于溶剂 释放质子的能力。因此要比较各种生物 碱的强度，必须固定溶剂，一般以水 （作为酸）为溶剂来比较各种生物碱接 受质子的能力。
N原子碱性强弱用酸式离解指数Pka来表 示。
当ka越大，说明共轭酸越容易解离，酸性 越强
4、共轭效应：P-π使碱性降低（除胍基）。
5、空间效应：
➢ 当与共轭效应并存时，取代苯胺氮原子由 于附近较小基团的空间效应，只产生妨碍 P-π共轭作用，而使碱性增强；若引入大 的基团，则产生空间位阻，不仅产生妨碍 P-π共轭作用，更使质子难于接近氮原子， 而使碱性降低。
➢ 若空间位阻使环系易质子化，则碱性增强。 如阿替生。
HO HO
OH O
A
C H3 HO C H3
OH
O
OH O
B
CO 2H
O H
O OH
CH 2O H
Gl u A Gl u A
H
D
Gl u O
E
HO
N + OH-
OC H3
c
OC H3
OH OH
O
OH
OH
O C
O
F
OH
OH OH
OH
G
HO
O
OH O
HO
N CH3
H C H2O H OCOCH
O O OH
➢ 如二乙酰阿马林上酯基的吸电子作 用强于羟基，使碱性更弱。
3、诱导—场效应
生物碱分子中同时含有两个氮原子时，一 旦第一个氮原子质子化后会产生一个强的 吸电基团+NHR2 ， 它对第二个氮原子产 生两种碱性降低的效应：诱导效应和（静 电）场效应。
诱导效应随碳链增长而降低，碱性降低小。
场效应通过空间直接作用，空间直线距离 远，场效应则弱，减性降低小。