抑癌基因P53与肺癌诊治的研究进展

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抑癌基因P53与肺癌诊治的研究进展

发表时间:2012-10-18T08:59:12.797Z 来源:《医药前沿》2012年第16期供稿作者:熊益孙圣华[导读] 肺癌,是世界最常见的恶性肿瘤之一,并是癌症病人最主要死因。

熊益孙圣华(中南大学湘雅三医院湖南长沙410013)【摘要】肺癌是严重危害人类健康的主要疾病之一。肺癌中约占50%存在P53突变,是肺癌发生、增殖、恶化进展的分子学原因。本文着重综述P53的分子学特性及抑癌、致癌机理,并对其在肺癌的诊断、治疗的相关研究进行综述,希望对深化该领域的研究有所帮助。【关键词】抑癌基因肺癌诊治【中图分类号】R73-3 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752(2012)16-0032-02 肺癌,是世界最常见的恶性肿瘤之一,并是癌症病人最主要死因。尽管在临床上对于癌症的治疗手段日新月异飞速发展,但是对肺癌的治疗还是不尽如人意,肺癌患者预后非常差,整体存活率只有15%。肺癌的发展涉及到多种基因的变异,引起支气管上皮细胞的恶性转化,进而导致淋巴结及远端的转移。在这些变异的基因中,抑癌基因P53是最常见的基因,突变型的P53基因在肺上皮细胞癌变过程中起到重要作用,在肺癌诊治中有重大意义。

一、抑癌基因P53概述 P53作为“分子警察”,它的突变、失活、缺失在包括肺癌内的众多恶性肿瘤的发生、增殖、恶化进展中具有重要作用,是近年来研究的热点基因,在肺癌的诊断和治疗中有着重大意义。P53最先发现于1979年,Linzer等利用DNA病毒SV40转染的哺乳动物细胞中发现一种与SV40抗原结合的分子量为53KD蛋白,即命名为P53。此后又有几项研究发现P53在细胞转化中的作用。直到1989年,Finalay等证实野生型的P53在细胞的生长、增殖中有负性调节作用,而突变型P53则可促进细胞转化[1]。 P53基因全长20kb,由11个外显子和10个内含子组成,在人类染色体17p13或17q14,编码的蛋白质由393个氨基酸构成,分子量53kD。P53基因存在于人体正常细胞,在体内控制着与肿瘤生成和生长相关的多种不同基因的表达,并受Mdm2和p19-Arf等的调节控制[2]。野生型与突变型P53具有高度的同源性和保守性,在5编码区内90%以上序列有同源性,其中保守区是P53的生物活性的关键部位。突变的p53基因不但丧失了正常p53基因的功能,而且自身获得了癌基因的功能,使得衰老细胞、异常细胞不能按正常程序死亡而不断地增殖,导致肿瘤的发生。

二、P53在肺癌诊断中的作用近年来关于P53对肿瘤的早期诊断有着大量研究,以聚合酶链反应方法检测P53的水平可以对肿瘤做出有效的诊断。苏胜发等[3]证实野生型P53基因阴性的情况下,非小细胞肺癌组织iASPP高表达。陈宇平等研究[4]证实肺癌组织中突变型P53表达与肺癌组织中浸润树突状细胞的成熟状态密切相关,在肺癌的免疫逃逸和疾病进展过程中起着重要作用。柯立等[5]研究证实P53 蛋白在有淋巴结转移、TMN分期高的肺癌组织中表达显著增加,在不同分化程度的肺非小细胞癌中表达有差异,分化程度越低的肿瘤p53蛋白表达越高。郑颂国等研究发现[6]P53蛋白在肺鳞癌表达率明显高于腺癌,伴有淋巴结转移的明显高于无淋巴结转移的。上述研究表明,P53在肺癌患者病人肿瘤组织中存在过度表达,这可能是由于P53基因突变在细胞核聚集造成的,P53蛋白阳性的患者肿瘤多已侵及周围粘膜,分期较晚。正常人体细胞的P53基因的蛋白产物水平极低,难以检测;在生长较为旺盛的细胞中其含量增加约4倍以上;肿瘤细胞中其含量科增加100倍,且容易在肿瘤细胞中堆积。在体液中检测P53水平也有益于对肺癌的早期诊断。张东明等[7]研究发现肺癌患者血清P53抗体水平显著高于肺疾病及健康者,血清P53抗体诊断肺癌的敏感性和特异性分别为29.27%及100%。张向群[8]等的对57名肺癌的患者检测P53抗体,结果表明阳性率为43.19%,血清p53抗体水平与肺癌的一般临床特征,如性别、吸烟指数无关,而与肺癌的病理类型、分期、分化和淋巴结转移有关,因此血清P53抗体的检测对肺癌的早期发现和早期诊断具有重要的意义。

三、P53在肺癌治疗中的价值目前主要根据P53在肺癌发病中的重要性,较多地对肺癌基因治疗的研究。即阻止异常P53基因的表达,或以正常的野生型基因去取代突变型的基因。常用的方法是异常基因的反义DNA及RNA治疗,替代缺陷抑癌基因等。将外源野生型P53基因导入P53基因失活的肺癌细胞,能抑制其恶性增殖,逆转其恶性表型,不仅可对丧失了P53功能的肿瘤细胞进行遗传修饰,而且可利用野生型P53蛋白在正常细胞中的表达保护正常细胞,从而提高抗肿瘤效果[9]。Sak等在研究中证实利用反义脱氧寡核苷酸阻断p53基因突变途径后,放疗诱导的细胞凋亡增加,停留在G2期的NSCLC细胞减少。杨立群等[10]研究发现Ad-P53能可以抑制含突变型P53基因及含野生型P53基因的人肺腺癌细胞株的生长,促进其凋亡,作用效应不受内源性P53状况的影响。临床前研究显示,P53基因替换策略能够有效的提高化疗和放疗的治疗效果。同时,在肺癌患者体内也进行了P53基因治疗临床试验,临床结果显示,P53基因治疗能够提高药物化疗和放射治疗的疗效[11]。对P53基因肿瘤抑制途径的重建,如将P53基因注射入肿瘤细胞,是一个很有前景的肿瘤治疗方案。在临床试验中,结合P53基因治疗的28例非小细胞肺癌患者的治疗效果显著好于只用普通疗法的患者。最近,已经在用自行设计或是化合物文库筛选等方法,寻找鉴定靶向TP53的小分子。RITA是由美国国家癌症研究所(NCI)筛选出来用于通过野生型TP53的依赖性途径抑制细胞增殖的药物。RITA与TP53基因结合后,通过破坏TP53与HDM-2的作用来活化TP53进而引起凋亡通过破坏。赵等研究表明,RITA引起的反应是依赖于突变型TP53基因的存在,它是由细胞凋亡机制的再活化来维持的。因此,他们认为,RITA是一个有发展前途的抗癌药物,它可以再度激活肿瘤细胞中的TP53的肿瘤抑制功能[12]。PRIMA-1是一种低分子量化合物,它可以选择性的抑制突变型TP53基因表达的肿瘤细胞的生长,修复突变型TP53的核心部位,诱导人类肿瘤细胞的凋亡。此外,PRIMA-1MET/APR-246是从化合物文库中筛选出来的一种PRIMA-1的甲基化结构模拟化合物,它能够与顺铂或是其他临床上使用的抗肿瘤药物协同作用,诱导肿瘤细胞凋亡并抑制小鼠体内的人类SCID移植肿瘤的生长。p53基因的基因疗法,以及靶向P53的一些小分子物质,如PRIMA-1和PRIMA-1MET,它可以恢复突变型TP53的转录功能,或是恢复RITA的表达以干扰MDM2诱导的TP53降解。这些方法都在临床前试验中得到验证,并且有些药物已经开始应用于临床。

四、展望

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