第五章药化

20亿$
1983
87
1989
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1990 1991
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1992
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1994
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1995
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1996
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96
8.1 雷尼替丁（Ranitidine）的结构 雷尼替丁（Ranitidine）
[25二甲氨甲基） N’-甲基-N- [2-[ [ [ 5- （二甲氨甲基）-甲基呋喃基] 甲基] 硫代] 乙基] 硝基2-呋喃基] 甲基] 硫代] 乙基] -2-硝基1,11,1-乙烯二胺 盐酸盐
2 胃溃疡的成因
攻击因子
防御因子
3 抗溃疡药物的分类
抑制攻击因子的药物
–抗酸药 –抑制胃酸分泌药 –抗微生物药物
加强保护因子的药物
–粘膜保护药
二、H2受体拮抗剂类抗溃疡药物
H2受体拮抗剂(H2-Receptor Antagonist)是一类通过抑制 受体拮抗剂( 通过抑制 组胺H 受体活性, 组胺H2受体活性, 抑制胃酸分泌的药物。 代表性药物有：西咪替丁 雷尼替丁， 代表性药物有：西咪替丁，雷尼替丁，法莫替丁 西咪替丁，
甲硫咪脲
2.西咪替丁的的发现 2.西咪替丁的的发现
H N S S H N
N N H
生理pH下 甲硫咪脲的[1 4]异构体占优势 [1， 生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]异构体占优势 pH
– 体外试验：拮抗活性比咪丁硫脲强8-9倍 体外试验：拮抗活性比咪丁硫脲强8 – 体内试验：对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌 体内试验： –
+ NH3
H N N
+ NH3
激活受体
H N N
+ NH3
额外功能基
H N N
+ NH3
拮抗受体 受体结合点 假想的H2受体拮抗剂 假想的H
2.西咪替丁的发现 2.西咪替丁的发现
H N N N H
NH 2 NH 2
四年研究200多个组胺衍生物 四年研究200多个组胺衍生物 200 发现N 胍基组胺有抗H 发现Nτ 胍基组胺有抗H2受体作用 证实了设想 (发现微弱作用的拮抗剂) 发现微弱作用的拮抗剂)
N H N S N N H N
N O S N H
NO2
N H
N H
西咪替丁
雷尼替丁
西咪替丁 Cimetidine
甲氰咪呱 泰胃美
N H N S N N H N
N H
1.西咪替丁的结构和命名 1.西咪替丁的结构和命名
N-氰基-N’-甲基-N”-[2-[[(5-甲基-1-H-4-咪 氰基- -甲基- -[2-[[(5-甲基唑基) 甲基]硫基] 乙基] 唑基)-甲基]硫基]-乙基]胍 Cyano-N′-methyl- ’’-[2-[[（ methylN-Cyano-N′-methyl-N’’-[2-[[（5-methyl1H-imidazol- yl） methyl]thio]1H-imidazol-4-yl）-methyl]thio]-ethyl]
第五章 消化系统药物 Digestive System Agents
Digestive System Agents
第一节 第二节 第三节 第四节
抗溃疡药 止吐药 促动力药 肝胆疾病 治疗药物
消化系统药物分类
抗溃疡药 助消化药 止吐药 催吐药 胃肠解痉药 泻 药 止泻药 肝病辅助治疗药 胆病辅助治疗药
3.西咪替丁的合成路线 3.西咪替丁的合成路线
N H N S N N H N N H
O O O Cl O Cl S OH Cl O O
O HC NH 2 ,H 2O N N H
O O
KBH 4,AlCl3 THF
N N H H N
OH HS · HCl
NH 2· HCl
N N H
S
NH 2
(CH 3S)2C=N-CN NaOH,E tOH
N
O
脒
O
脲 基 团
三、质子泵抑制剂类抗溃疡药物
质子泵抑制剂(Proton Inhibitor,PPI)是 质子泵抑制剂(Proton Pump Inhibitor,PPI)是 一类通过抑制质子泵（ ATP酶），抑制胃酸 一类通过抑制质子泵（H+/K+-ATP酶），抑制胃酸 分泌的药物． 分泌的药物． 奥美拉唑,泮托拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、 奥美拉唑,泮托拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、埃 索美拉唑 O
N N H
S
S N N
CH 3NH 2 E tOH,H 2O
N N H
S
H N N
H N
N
4.西咪替丁的理化性质 4.西咪替丁的理化性质
1，性状 2，碱性 3，水解 4，鉴别
H N S N N H N
N N H
5.西咪替丁的体内代谢 5.西咪替丁的体内代谢
口服吸收良好 生物利用度为静脉注射量的70% 生物利用度为静脉注射量的70%
第 步 二 第 步 一
H2受 拮 剂 体 抗 抗 蕈 药 毒 碱 物
Ach
His G 底边 膜
Ach： 酰 碱 His： 胺 G 胃 素 胃 子 乙 胆 组 ： 泌 ： 质 泵
s
1.奥美拉唑的发现 1.奥美拉唑的发现
早期质子泵抑制剂的研究集中在苯并咪 唑类的衍生物中
S N NH 2 N N 吡啶硫代乙酰胺 替莫拉唑 Timoprazole S N
作用， 作用，强5倍
活性和安全性都达到临床试验的要求
2.西咪替丁的的发现 2.西咪替丁的的发现
在初步的临床研究中， 在初步的临床研究中，观察到肾损伤和 粒细胞缺乏症 H H 试验被迫终止 N N N
S N H S
“我们接到公司的电话， 说甲硫咪脲遭到禁用。之 我们接到公司的电话， 说甲硫咪脲遭到禁用。 我们接到公司的电话 我们不得不牵着手过河，因为生怕有人会跳河， 后，我们不得不牵着手过河，因为生怕有人会跳河， 每个人都沮丧得不得了。 ---派杰 每个人都沮丧得不得了。”---派杰 西咪替丁研究负责人） （西咪替丁研究负责人）
O N N S
N H
奥美拉唑
O
质子泵抑制剂的作用特点
顶 膜 腔 膜 端 （ 面 ）
1、作用面广 2、作用最强 作用专一， 3、作用专一， 选择性高， 选择性高， 副作用较小
胃 酸 分 过 泌 程 H+ 第 步 三
HCl K+ Cl-
药 物 作 部 用 位
s
K+ Ca++ cAM P Ca++
奥 拉 美 唑
1964年 1964年，以药物学家 Black博士为首的研究小 Black博士为首的研究小 组,开始 H2受体拮抗剂 的研究工作 要得到 2.西咪替丁的发现
H N
不变部分
N
N H
2
改变部分
组胺的结构改造
2.西咪替丁的发现 2.西咪替丁的发现
组 胺
H N N
8.西咪替丁的同类药物 8.西咪替丁的同类药物
N O S N H
NH 2 N N H 2N NH 2 法莫替丁 Famotidine S S N S O NH 2 O
NO2
雷尼替丁
N H
N
N S
S
H N HN
N O
O
尼扎替丁 Nizatidine
巨磅炸弹药
40亿$ 40亿$
雷尼替丁
Ｉｆ ｗｅ ｄｏ， ｗｅ ｄｏ ｔｈｅ ｂｅｓｔ !
2.西咪替丁的的发现 2.西咪替丁的的发现
QSAR研究链端脒基的取代基 QSAR研究链端脒基的取代基
2.西咪替丁的的发现 2.西咪替丁的的发现
用电子等排体胍取代物替换硫脲基 在胍的亚氨基氮上引入氰基 西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临 西咪替丁的活性， 床要求
H N S N H N
N N H
guanidine
2
N
4
H N N
H N
S
1
N H
N
2.西咪替丁的发现 2.西咪替丁的发现
组胺的作用 20世纪40年 世纪40 在20世纪40年 代，人们就知 道内源性组胺 涉及变态反应， 涉及变态反应， 损伤和胃分泌 的生理调节
N H N N H
2
O N
.
H C l
苯海拉明
2.西咪替丁的发现 2.西咪替丁的发现
O
R
1 2
N H
亚砜化合物的光学活性 苯并咪唑环 吡啶环
4.奥美拉唑的理化性质 4.奥美拉唑的理化性质
N
Ranitidine
5
O
2
N H
NO 2
2
S
1
N H
N N H
H N S N
H N
N
8.2 雷尼替丁的作用特点
用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡， 用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡， 术后溃疡， 术后溃疡，返流性食管炎等 对胃及十二指肠溃疡疗效较西咪替丁强 5-8倍;高效和长效 无抗雄性激素的副作用; 无抗雄性激素的副作用;与其它药物的 相互作用也较小
9.H2受体拮抗剂的构效关系
H2受体拮抗剂的构 效研究表明: 效研究表明:大部 分此类药物的结构 有三部分构成: 有三部分构成: 碱性芳杂环或取代 的的芳杂环; 的的芳杂环;平面 的咪脲基团; 的咪脲基团;四原 五 元 子链。 子链。 杂
环
N N H H N S N N H N S O N O NH2 N N H 2N NH2 N N S H N S HN N O S S O O NH2 S N H N H N
2.西咪替丁的的发现 2.西咪替丁的的发现
药学史上第一个每年的销售额超过十亿 美元的药物“重镑炸弹” 美元的药物“重镑炸弹” 传统的胃溃疡治疗方法