手足口病治疗新进展

手足口病治疗新进展手足口病是婴幼儿及儿童常见的病毒感染性疾病，然而近年来，在亚太地区，已有多次手足口病的大流行报道，并伴随较高的致死率。

该病通常主要由柯萨奇病毒A16及肠道病毒71型感染所致。

值得关注的是，肠道病毒71感染者严重并发症发病率及致死率较柯萨奇病毒A16感染者高。

本研究针对国内外有关手足口病治疗进展情况进行综述。

标签：手足口病；治疗；新进展手足口病（hand foot mouth disease，HFMD）是我国法定报告管理的丙类传染病，该病是由多种肠道病毒感染引起的一种急性传染性疾病，全年均可发病，夏秋季节高发。

引发手足口病的肠道病毒有20多种，以科萨奇A组16型（coxsackievirus A16，CoxA16）、肠道病毒71型（enterovirus 71，EV71）多见。

该病多发于学龄前儿童，尤其多见于婴幼儿[1]，年长儿及成人也偶有发病。

绝大多数患者症状较轻，表现为发热，手、足、口腔等部位的皮疹或疱疹，个别患者症状较重，可引起中枢神经系统损伤（如无菌性脑膜炎、脑炎）、肺水肿、肺出血、循环衰竭、心脏损害（如心肌炎）等并发症，甚至死亡[2-5]。

HFMD是一种自限性疾病，但需引起重视的是EV71引起的手足口病的暴发[6]。

由于目前临床缺乏有效的针对此类病毒疫苗，故控制疾病的暴发还有一定难度。

鉴于HFMD近年来在世界范围内暴发流行呈上升趋势，尤其2008～2012年在我国多个省市呈暴发流行[7]，现将国内外关于其治疗方面的新进展作如下综述。

多数患儿病情较轻，通常无需特殊治疗并可自愈，然而，有些患儿（尤其出现严重合并症者）则需住院治疗[8-9]。

目前HFMD尚无特异性治疗方法，临床主要采取减轻炎症反应、维护重要脏器功能等对症治疗，并根据患者的病情变化给予相应调整。

针对仅有手足口症状或同时有发热的患儿的治疗，除积极对症处理以外，需注意个人及环境卫生状况，密切观察患儿身体状况，如果出现呕吐、抽搐、惊厥及意识状态改变，要及时送往医院。

CoxA16及EV71感染导致的重症患者的治疗主要以对症为主，目前缺乏特异高效的抗病毒药物。

阿昔洛韦是核苷类抗病毒药，是目前治疗疱疹病毒感染的首选药物。

该药通过干扰DNA聚合酶，抑制病毒DNA的复制，起到抗病毒作用。

阿昔洛韦治疗HFMD一般采用静脉滴注给药，临床上适用于发热明显、进食困难、一般状况差及合并症的HFMD患儿。

阿昔洛韦可缩短HFMD患者的退热及口腔疱疹的治疗时间。

此外，牛乳铁蛋白（lactoferrin）能抑制EV71型病毒与宿主细胞结合[1]，在抗病毒治疗时值得关注。

1?普通病例对发病者采取严格的隔离措施，避免交叉感染，注意休息，清淡饮食，做好口腔和皮肤的护理；使用利巴韦林或蒲地蓝、板蓝根等抗病毒药物。

患者有发热、咳嗽、腹泻等症状时给予退热、止咳、止泻等对症治疗，注意积极防治继发感染[3]。

2?重症病例重症患儿更应注意隔离，进入ICU救治，严密监测血压、脉搏、心率、体温等生命指征，积极完善B超等检查[2]。

对于危重症患儿2012年手足口病诊疗指南强调“三早三基”。

早期强化三大措施：早期降颅压，早期气管插管，早期抗休克处理；把握三项基本处理：及时使用肾上腺糖皮质激素，掌握静脉注射免疫球蛋白指征，合理应用血管活性药物。

以下对具体内容进行简要介绍：出现神经系统受累时应及早降颅压并控制液体入量，适时使用利尿剂，避免肺水肿及肺出血，可给予1/2～2/3张力液来维持；可快速静点甘露醇注射液0.5～1.0 g/（kg·d），于20～30 min内滴完，4～8 h使用1次；根据病情调整给药剂量及间隔时间，必要时加用速尿。

大剂量丙种球蛋白冲击治疗，总量2 g/kg，分2 d 静点；大剂量激素冲击治疗：甲基泼尼松龙20～30 mg/（kg·d），或地塞米松0.5～1.0 mg/（kg·d），连续使用3 d后改为常规剂量：甲基泼尼松龙1～2 mg/（kg·d），地塞米松0.2～0.5 mg/（kg·d），分1～2次给药。

对处于心肺衰竭期重症患者应尽早实施气管插管及呼吸机辅助呼吸，采取正压通气模式。

建议小儿患者呼吸机初调参数：吸入氧浓度80%～100%，PIP 20～30 cm H2O，PEEP 4～8 cm H2O，f 20～40/min，潮气量6～8 mL/kg。

并根据血气分析结果随时调整呼吸机参数，由于颅内高压及正压通气需要，应抬高体位15°～30°，减少反流，并应放置胃管，为避免发生脑疝，减轻颅内压波动，可给予咪唑安定、芬太尼、丙泊酚、维库溴胺等药物进行镇静麻醉，并放置导尿管以避免尿潴留刺激导致的腹压增高，同时联合使用米力农、多巴胺、山莨菪碱等血管活性药物以改善循环，严重房室传导阻滞时，可维持静点异丙肾上腺素0.2 μg/kg。

对症治疗：注意监测患者呼吸节律及频率、血压、心率、血氧饱和度及中心静脉压、末梢循环改变表现，随时调整抢救措施。

3?手足口病患儿处理注意事项3.1?治疗时的注意事项[10-11]（1）手足口病的治疗中抗生素无效，不推荐使用。

（2）发热时可选用非处方药如泰诺林、布洛芬退热，阿司匹林在小于12岁的病毒感染性疾病的患儿不要使用。

（3）口腔护理时可用淡盐水（一杯温水中加入1/2汤匙盐）冲洗口腔，在此过程中患儿要做到不咽下冲洗的盐水。

（4）确保患儿得到充足的液体，尤其对于发热的患儿。

凉的奶制品是最佳的选择，很多患儿会因为果汁或碳酸饮料中的酸性成分引起口腔内溃疡灼痛而拒绝饮用该类饮品。

3.2?重症患儿治疗注意事项[12-15]3.2.1?惊厥?怀疑颅内压增高者及有惊厥抽搐的患儿，给予止惊对症处理。

首选安定0.2～0.5 mg/kg 静脉推注，速度l mg/min，太快可致呼吸抑制。

婴儿最大剂量每次2 mg，幼儿每次不超过5 mg，较大儿童最大剂量每次10 mg。

该药起效快，不易蓄积，1～3 min起效，必要时20 min可重复1次。

24 小时可用2～4次。

如果无法静脉用药，可使用安定溶液直肠给药每次0.3～0.7 mg/kg，（每次不超过5 mg）。

具体方法为：5 mL注射器插入直肠腔内2～4 cm，缓慢推注，5 min 左右起效。

3.2.2?脑水肿?（1）20%甘露醇每次0.5～1 g/kg （2.5～5 mL/kg），4～6 h使用1次，静滴。

（2）地塞米松每次0.1～0.5 mg/kg，6～8 h使用1次，静滴，或氢化可的松50～100 mg/kg，静滴。

甘露醇与糖皮质激素联用可以增强效果。

（3）速尿每次1～2 mg/kg，使处于轻度脱水状态。

补液量为60～80 mL/（kg·d）。

3.2.3?神经源性肺水肿（NPE）[12]?是中枢神经系统损伤后发生的一种严重肺部并发症，1874年由Brambrink等首次报道。

此时由于严重肺水肿、动静脉短路等，肺部气体弥散功能障碍，严重影响了肺泡气体交换，导致低氧血症；大量气道液体存留以及肺出血，还可阻塞气道。

低氧血症可进一步加重中枢神经系统的继发性损伤。

NPE多发生在手足口病起病的2～4 d，多在重症中枢经系统和交感神经亢进发生后数分钟或数小时急剧出现。

保护左心功能与减轻心脏后负荷对于肺水肿治疗尤为关键。

在使用米力农或多巴酚丁胺的基础上，加用α受体阻滞剂可降低交感神经活性和心脏后负荷，可首选酚妥拉明维持，也可采用硝普钠、硝酸甘油等药物，减轻心脏前后负荷。

多巴胺可能不利于降低心率并可收缩肺血管，β受体阻滞剂不利于降低肺通透性，均不应建议使用。

3.2.4?应用丙种球蛋白的指征?心动过速（>150次/min）导致的肌痉挛、抽搐；严重的软瘫；急性脑炎：共济失调、半身不遂、特定的颅神经损伤、脑干自主神经异常；急性呼吸衰竭：急性肺水肿、ARDS、肺出血；循环衰竭、心肌炎；全身炎症反应综合征（SIRS）。

3.2.5?糖皮质激素的使用?目前就糖皮质激素如何在危重症患儿中使用，还没有明确的方案。

临床上仍然依靠医生的经验选择性使用。

参考剂量：甲基泼尼松龙1～2 mg/（kg·d）；氢化可的松3～5 mg/（kg·d）；地塞米松0.2～0.5 mg/（kg·d），病情稳定后，尽早减量或停用。

个别患儿进展快、病情凶险可考虑加大剂量，如在2～3天内给予甲基泼尼松龙10～20 mg/（kg·d）（单次最大剂量不超过1 g）或地塞米松0.5～1.0 mg/（kg·d）。

3.2.6?控制血压?血压升高是患儿病情发展至第三期的最早征兆，出现肺水肿、肺出血者应气管内插管，呼吸机辅助呼吸。

同时，采用动脉导管连续监测血压，血压正常或偏高时，给予药物增加心输出量，但也同时应注意药物导致患儿心率更快，血压下降的可能性。

当血压降低，中心静脉压70 mm Hg，儿童收缩压≥（70+2×岁数）mm Hg。

此期肺水肿及肺出血危险性减少，维持中心静脉压>8 cm H2O，以免脑血流量灌流不足。

3.2.7?气管插管的指征?神经系统状况恶化，GCS评分150 mg/L时可使用胰岛素0.03～0.10 U/（kg·h）（30 min监测1次），应控制糖输入速度。

4?抗EV71疫苗研究进展状况[9]由于HFMD重症或死亡病例以EV71为主要病原，且该病尚无特效的治疗药物，因此EV71疫苗成为预防HFMD的有效措施。

国内外已有灭活疫苗、亚单位疫苗、转基因疫苗、病毒样颗粒（virus-like particles，VLP）活载体疫苗、DNA疫苗和EV71-VP1基因及其核酸疫苗等多种尝试，但因多种因素影响，这些疫苗仅在动物模型中进行了评价，尚未实施临床试验。

综上，目前关于手足口病的治疗，首先要注意作好预防工作，对于已发病者，轻症患儿以支持对症治疗为主，危重患儿应严密监测生命体征，积极采取措施控制神经系统及心血管并发症，最终达到减少后遗症或治愈，避免死亡发生。

[参考文献][1] 邵惠训.手足口病的现状与展望[J].国际病毒学杂志，2010，17（3）：74-78.[2] Ooi MH，Wong SC，Lewthwaite P，et al.Clinical features，diagnosis，and management of enterovirus 71[J].Lancet Neurol，2010，9（11）：1097-1105.[3] Zhang Y，Tan XJ，Wang HY，et al.An outbreak of hand，foot，and mouth disease associated with subgenotype C4 of human enterovirus 71 in Shandong，China[J].J Clin Virol，2009，44（4）：262-267.[4] Nilendu Sarma，Abhijit Sarkar，Amlan Mukherjee，et al.Epidemic of hand，foot and mouth disease in West Bengal，India in August，2007：A multicentric study[J].Indian J Dermatology，2009，54（1）：26-30.[5] Sazaly A，I-Ching S，Yusof J，et al.Enterovims 71 outbreak，Brunei[J].Emerg Infect Dis，2009，15（1）：79-82.[6] Lee TC，Guo HR，Su HJ，et al.Diseases caused by Enterovims 71 infection[J].Podia Infect Dis J，2009，28（10）：904-910.[7] Chan LG，Parashar UD，Lye MS，et al.Deaths of children during an outbreak of hand，foot，and mouth disease in Sarawak，Malaysia：clinical and pathological characteristics of the disease[J].Chin Infect Dis，2000，31（3）：678-683.[8] J Zhang，JL Sun，ZR Chang，et al.Characterization of hand，foot，and mouth disease in China between 2008 and 2009[J].Biomed Environ Sci，2011，24（3）：214-221.[9] Juan Xu，Yuan Qian，Shixia Wang，et al.EV71：An emerging infectious disease vaccine target in the Far East？[J].Vaccine，2010，28（20）：3516-3521.[10] Abzug MJ.Nonpolio enteroviruses.In：Kliegman RM，Behrman RE，Jenson HB，Stanton BF，eds.Nelson Textbook of Pediatrics[M].19th ed，Philadelphia，Pa：Saunders Elsevier，2011：chap 242.[11] Habif TP.Exanthems and drug eruptions.In：Habif TP，ed.Clinical Dermatology[M].5th ed，St.Louis，Mo：Mosby Elsevier，2009：chap 14.[12] Yen FB，Chang LY，Kao CL，et al.Coxsackieviruses infection in northern Taiwan-epidemiology and clinical characteristics[J].J Microbiol Immunol Infect，2009，42（1）：38-46.[13] Carlos M，Pe’rez-Ve’lez，Marsha S. Anderson，et al. Outbreak of neurologic enterovirus type 71 disease：a diagnostic challenge[J].Clin Infect Dis，2007，45（15）：950-957.[14] Xu QH，Gao LD，Huang W，et al.Risk factors of death cases of hand-foot-and-mouth disease in Hunan province[J].Zhonghua Yu Fang Yi Xue Za Zhi，2011，45（10）：904-908.[15] Ni H，Yi B，Yin JH，et al.Epidemiological and etiological characteristics of hand，foot，and mouth disease in Ningbo，China，2008-2011[J].J Clin Virol，2012，54（4）：342-348.。