一周速报丨lncRNA最新研究进展

一周速报丨lncRNA最新研究进展
Nuclear Long Noncoding RNAs: Key Regulators of Gene Expression
Trends in Genetics
2017-12-14 IF：10.844
人类基因组的很大一部分编码了转录长非编码RNAs（lncRNAs）的基因。

大量的lncRNAs定位在细胞核中，或者富集在染色质上，或者定位于特定的亚核区域。

核lncRNAs参与了包括染色质组织、转录和转录后基因表达在内的几个生物过程，并作为核结构域的结构支架。

本文强调了lncRNAs在调节哺乳动物细胞基因表达和核组织方面的作用。

此外，更新了目前关于最丰富和保守的lncRNA MALAT1（转移相关肺腺癌转录物1）参与基因表达调控的知识。

Fig. Nuclear-Retained Long Noncoding (lnc)RNAs Act as Transcriptional Regulators.
原文：Sun Q, Hao Q, Prasanth K V. Nuclear Long Noncoding RNAs: Key Regulators of Gene Expression[J]. Trends in Genetics, 2017.
Functional Role of a Novel Long Noncoding RNA TTN-AS1 in Esophageal Squamous Cell Carcinoma Progression and Metastasis
Clinical Cancer Research
2017-12-19 IF：9.619
目的：新研究表明，长非编码RNA（lncRNA）参与了各种癌症的调控。

在目前的研究中，已经在食管鳞状细胞癌（ESCC）中鉴定和探索了新的lncRNA-TTN-AS1。

实验设计：为了发现一个新的RNA之间互相交互作用的调控回路，使用多个微阵列和多样化的生物信息学平台分析了ESCC和相邻非恶性标本中lncRNA-miRNA-mRNA的转录组。

通过体内和体外功能获得和缺失实验进一步研究了新型lncRNA-TTN-AS1的功能作用和机制。

由qRT-RCP和使用来自148名患者样品的原位杂交验证由lncRNA-TTN-AS1，miR-133b和FSCN1组成的ESCC生物标志物组。

结果：LncRNA-TN-AS1作为一个癌基因，在ESCC组织和细胞系中高表达，并促进ESCC细胞的增殖和转移。

在机制上，lncRNA-TTN-AS1通过竞争性结合miR-133b促进转录因子Snail1的表达，导致上皮-间质转化（EMT）级联。

此外，lncRNA-TTN-AS1还通过充当miR-133b的海绵和上调mRNA稳定蛋白HuR来诱导FSCN1表达，这进一步促进了ESCC侵袭级联。

作者还发现并验证了临床适用的ESCC生物标志物组，其由lncRNA-TTN-AS1，miR-133b和FSCN1组成，其与总生存期显著相关并为ESCC患者提供了额外的预后证据。

结论：lncRNA-TTN-AS1作为一种新型调节因子，在ESCC细胞增殖和转移中起重要作用。

lncRNA-TTN-AS1/miR133b/FSCN1调控轴为抗ESCC疗法提供了真正的靶标。

原文：Lin C, Zhang S, Wang Y, et al. Functional Role of a Novel Long Noncoding RNA TTN-AS1 in Esophageal Squamous Cell Carcinoma Progression and Metastasis[J]. Clinical Cancer Research, 2017.
LAST, a c-Myc-inducible long noncoding RNA, cooperates with CNBP to promote CCND1 mRNA stability in human cells eLife
2017-12-21 IF：7.725
细胞周期蛋白D1是细胞周期进展的关键调控因子，可用于G1期至S期的转变。

本研究报告了新型c-Myc调节的lncRNA LAST （LncRNA-Assisted Stabilization of Transcripts）的分离与鉴定，它可作为一种CCND1 mRNA稳定剂。

机制上，LAST与CNBP协作结合到CCND1 mRNA的5'UTR，以防止可能的核酸酶靶向。

另外，从CNBP RIP-seq和LAST RNA-seq的数据显示，CCND1 mRNA可能
不是LAST和CNBP的唯一靶标；另外三种mRNAs是LAST和CNBP 的转录后靶标。

在异种移植模型中，LAST的消耗减少并且LAST的异位表达诱导肿瘤形成，这提示其致癌功能。

因此，本研究报告了一种先前未知的lncRNA，其涉及参与CCND1 mRNA稳定性的精细调节；若缺少它，CCND1至多表现出部分表达。

原文：Cao L, Zhang P, Li J, et al. LAST, a c-Myc-inducible long noncoding RNA, cooperates with CNBP to promote CCND1 mRNA stability in human cells[J]. eLife, 2017, 6.
Risk-associated long noncoding RNA FOXD3-AS1 inhibits neuroblastoma progression through repressing PARP1-mediated activation of CTCF
Molecular Therapy
2017-12-22 IF：6.688
神经母细胞瘤（NB）是儿童时期最常见的颅外肿瘤。

最近的研究已经表明了长非编码RNAs（lncRNAs）在肿瘤发生和侵袭中的新作用。

然而，NB进展中风险相关lncRNAs的功能和靶点仍有待确定。

本研究通过挖掘公共微阵列数据集，将lncRNA FOXD3-AS1（forkhead box D3 antisense RNA 1）鉴定为NB患者预后较好的独立预测标志物。

FOXD3-AS1在NB组织和细胞系中表达下调，FOXD3-AS1异位表达诱导神经元分化，降低NB细胞在体外和体内的侵袭性。

机制上，FOXD3-AS1与PARP1（多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1）相互作用，抑制多聚ADP核糖基化并激活CCCTC结合因子（CTCF），从而导致下游肿瘤抑制基因表达的脱阻抑。

挽救实验表明，FOXD3-AS1通过抑制PARP1或CTCF的致癌作用而具有肿瘤抑制特性，并且在全反式维甲酸介导的NB治疗作用中起着关键作用。

FOXD3-AS1载体或针对PARP1和CTCF的siRNAs的给药方式减少了肿瘤生长并延长了裸鼠的存活。

这些发现表明，作为一种风险相关的lncRNA，FOXD3-AS1通过抑制PARP1介导的CTCF活化来抑制NB的进展。

Fig. FOXD3-AS1 harbors tumor suppressive properties through repressing oncogenic roles of PARP1 and CTCF.
原文：Zhao X, Li D, Huang D, et al. Risk-associated long noncoding RNA FOXD3-AS1 inhibits neuroblastoma progression through repressing PARP1-mediated activation of CTCF[J]. Molecular Therapy, 2017.
Long non-coding RNAs, novel culprits or bodyguards in neurodegenerative diseases
Molecular Therapy-Nucleic Acids
2017-12-22 IF：6.392
长非编码RNA（lncRNA）是一种长度为200nt〜100 kb的非编码RNA（ncRNA），缺少一个重要的开放阅读框（ORF）编码蛋白质。

lncRNAs通过与染色质、蛋白质及其他RNAs的相互作用，广泛涉及表观遗传调控、细胞周期调控、细胞分化调控、肿瘤和神经退行性疾病等多种生理病理过程。

大量研究表明，lncRNAs与多种疾病的发生和发展密切相关，尤其是神经退行性疾病，其病因复杂，潜在的机制尚不清楚。

确定lncRNA在神经退行性疾病发病机制中的作用，不仅可以加深对这些疾病发生的生理病理过程的认识，而且为诊断和预防提供新的思路和方法。

本文旨在强调lncRNA在神经退行性疾病的病理和行为变化方面的研究进展。

具体而言，作者关注的是lncRNA的功能障碍如何参与阿尔茨海默病（AD），帕金森病（PD），亨廷顿舞蹈病（HD）和肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）的发病机制。

原文：Wang D Q, Fu P, Yao C, et al. Long non-coding RNAs, novel culprits or bodyguards in neurodegenerative diseases[J]. Molecular Therapy-Nucleic Acids, 2017.
Regulation of the cohesin-loading factor NIPBL: Role of the lncRNA NIPBL-AS1 and identification of a distal enhancer element
PLoS genetics
2017-12-20 IF：6.1
黏连蛋白对于基因组稳定性、细胞分裂、转录和染色质组织是至关重要的。

其功能主要取决于NIPBL（cohesin-loader protein），在超过60％的狄兰吉氏症候群（CdLS）病例中发现有突变。

其他突变
在黏连蛋白亚基SMC1A、RAD21、SMC3和HDAC8蛋白中被描述。

在25-30％的CdLS病例中，未检测到已知CdLS基因的突变。

迄今为止，非编码基因组中的功能元件没有在CdLS的分子病因学中被表征，因此被排除在突变筛选之外，尽管此类突变的影响现已被广泛认可。

研究者已经鉴定了涉及NIPBL基因调控的非编码基因组的不同元件。

NIPBL-AS1是一个由NIPBL上游转录的反义lncRNA。

通过敲降和转录阻断实验，可以证明不是NIPBL-AS1基因产物，但其实际转录对于调节NIPBL表达水平十分重要。

这揭示了通过干扰NIPBL-AS1 lncRNA来提高NIPBL基因的转录活性的可能性。

此外，已经确定了一种调节NIPBL和NIPBL-AS1的新型远端增强子。

在HEK293T细胞中使用CRISPR基因组编辑敲除增强子，降低了NIPBL、NIPBL-AS1的表达，且发现CdLS中的基因失调。

Fig. Interactions of NIPBL and NIPBL-AS1 with a potential distal enhancer.
原文：Zuin J, Casa V, Pozojevic J, et al. Regulation of the cohesin-loading factor NIPBL: Role of the lncRNA NIPBL-AS1 and identification of a distal enhancer element[J]. PLoS genetics, 2017, 13(12): e1007137.
Stress-responsive regulation of long noncoding RNAs' polyadenylation in Oryza sativa
The Plant Journal
2017-12-18 IF：5.901
最近，长非编码RNAs（lncRNAs）已被证明参与植物的许多生物过程。

然而，缺乏对水稻胁迫应答lncRNAs的转录调控，特别是转录后调控的系统研究。

研究者在四种非生物胁迫下（冷、热、干旱和盐）进行了三种类型的RNA文库（poly(A)+、poly(A)-和nuclear RNAs）测序。

基于一个综合的生物信息学方法和约200个高通量的数据集，其中约170个已经发表，发现了超过7000个lncRNAs，其中近一半被首次确定。

值得注意的是，发现在胁迫条件下，大多数差异表达的~500个poly（A）lncRNAs显著下调，但其中约25％以nonpoly（A）形式上调。

而且，数百个聚腺苷酸化（DPA）下调的lncRNAs往往是高度保守的，显示出显着的核保留，并且与在胁迫中起作用的蛋白质编码基因共表达。

值得注意的是，这些DPA lncRNAs 在胁迫耐受性或发育的数量性状基因座（QTL）中显著富集，表明它们在水稻生长的各种胁迫下的潜在作用。

特别地，观察到暴露于干旱和盐的植物中累积大量的DPA lncRNAs，这与在这些条件下严重减少RNA 3'端加工因子是一致的。

综上所述，本研究的结果揭示了许多水稻lncRNAs的聚腺苷酸化和亚细胞定位可能在转录后水平被调节。

研究结果强烈表明，传统RNA-seq分析以前确定的许多上调/下调lncRNAs需要仔细审查，以评估转录后修饰的影响。

原文：Yuan J, Li J, Yang Y, et al. Stress‐responsive regulation of long noncoding RNAs’ polyadenylation in Oryza sativa[J]. The Plant Journal.。