临床药物动力学

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二、药物动力学研究的内容 1．建立药物动力学数学模型，测求有关药物动力学参数。

2．新药（原料药）临床前研究 3．药物制剂的生物利用度或生物等效性研究

4．指导药物剂型设计，改进药物剂型，研制新产 品，如缓
释、控释制剂的研究与开发。 5．应用药物动力学参数设计给药方案，并进行治疗药物监

t 1 / 2α
0.693 α
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C.负荷剂量法常用于半衰期长，必须迅速起效的药物。 2.维持剂量
Dm CL Css
（静滴）
Dm (Css max Css min) Vd
3.清除率：在个体化给药中，药物清除率是调整维持量 的重要依据。
药物肾清除率的改变与肾小球滤过率改变平行，肾小球 滤过率可用内生肌酐清除率估计。正常CLcr为 120ml/min。24小时尿中肌酐的量与年龄、体重、性别 和肌肉发达使用程度有关。同一个体，在稳定状况下， 肌酐24小时的产量相当稳定。肌酐清除率与稳态肌苷血 浓度上升成反比。
房室模型：注意二室模型中央室血药浓度变化与负荷 剂量给药方法。药物靶点在中央室与在周边室的区别
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第二节 给药方案设计和用药的个体化
一、个体化用药目标
根据病人的实际情况设计治疗剂量，室 血药浓度维持在治疗窗范围之内。
二、给药方案设计 （一）根据药效学指标设计和调整给药方案
静注硫喷妥：麻醉深度，呼吸抑制
concentration-time curve, AUC）与等量药物静脉注
射的药时曲线下面积的比值。 药物溶解性与BA：脂溶性药物：限速步骤在于药物从制剂 的固相分散到水相过程，其快慢取决于 制剂中的药物微颗粒表面积，
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水溶性药物：限速步骤在于透过脂质膜的能力，药物不同制
剂之间的口服生物利用度个体差异并不明显
3. 在给药速率和给药间隔确定后，最终确定每次 给药剂量。
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四、用药的个体化 （一）个体化给药方案设计 基本思路：先根据抑制的药物药动学参数正常值和病人的 临床资料，制定给药方案，然后在依据病人的药效学指标 和血药浓度测定制做适当调整。 1.个体化给药方案制定的依据资料 （1）所用药物的药动学参数正常值：F、CL、Vd、t1/2、 Ceff、Ctox （2）病人的年龄、性别、体重、用药史、疾病和体征等 （3）实验室检查： Ccr、BUN、血清白蛋白、胆红素、凝 血酶原时间、血清酶活力等
t1/ 2 Css FC 0 1.44 ( )
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（三）负荷剂量、波动百分数
C1 min
D L k e Vd
C ss min
D m 1 k e k Vd 1 e
C1 min C ss min
1 D L Dm ( ) k 1 e
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（三）Michaelis－Menten速率过程：药物消除受酶活力限 制，则表现为此特点。在低浓度时，呈一级速率过程，高浓 度时，呈零级速率过程。 dC Vm C dt Km C 当C＜＜Km时，
dC Vm C dt Km
当C＞＞Km时，
dC Vm dt
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三、药物动力学参数 （一）生物利用度（bioavailability）药物吸收到体循环的 程度和到达体循环的速率。药物的吸收程度（fraction bioavailability）常用F表示，它是药物制剂在给药后 产生的药时曲线下面积（area under the
FI
C ss max
C ss min
k

血药浓度的波动与 什么因素有关
C ss max
FI 1 e
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总结
一级动力学特征：恒比例；半衰期不变；清除率不变； 多剂量稳态；多数药物具有；稳态水平5t1/2总量有关， 稳态波动与给药间隔有关。 0级动力学特征：半衰期随血药浓度增加而增加；饱 和动力学 Mm动力学：酶促反应，介于1、0之间
妥英的剂量是否足够；
④需合并多种药物同时使用的场合，而这些药物间又易发生相互 作用； ⑤ 按零级动力学消除药物，如大剂量水杨酸用于抗风湿； ⑥ 其它须制定个体化给药方案的药物，如用甲氨蝶呤－四氢叶酸
救援疗法治疗恶性肿瘤等。
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注意事项 1.取血样本时间的代表性，避免取血样本时间太接近给药 时间 2.在多次给药时，须经过3.3个半衰期后血药浓度才接近稳 态 3.在多次给药时、测定结果应能反映血药浓度谷值， 血药 浓度谷值比峰值更接近平均稳态血药浓度。 4.一级动力学，给药间隔不变时，可用以下公式调整剂量：
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该患者半衰期明显延长，为防止谷浓度过高，根 据峰、谷浓度要求，确定给药间隔。
Ctr Cmax e ke ln

Cmax 30 ln Ctr 7.5 53h ke 0.026
为方便，间隔定为48小时，给药剂量为408×2mg
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总结
1. 给药速率等于药物排泄速率时，药物的浓度达 到稳态 2. 给药速率确定后，应根据药物的治疗窗和半衰 期制订给药间隔，同时兼顾临床给药方便。
临床药物代谢动力学
（CLINICAL PHARMACOKINETICS）
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药物动力学（pharmacokin Nhomakorabeatics）是 应用动力学原理研究药物在体内吸收， 分布、生化、排泄等过程的速度规律。
临床药物动力学主要研究临床用药过程 中人体对药物处置的动力学过程以及各 种临床条件对体内过程的影响，计算及 预测血药水平，制订最佳给药方案、指 导合理用药。
C ss测定 C ss目标

D 调整前 D 调整后
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（三）根据药动学参数设计给药方案
根据药动学参数设计给药方案包括
1.确定药物的负荷量（loading dose）、维持量 （maintenance dose）、给药速率（rate of administration）、给药间隔（τ）等； 2.血药浓度的实测值校正个体的药动学参数，进 而调整剂量。
B. 治疗窗窄的药物可：
τ小于t1/2 若t1/2太小，可用缓释制剂
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例题2：某男性病人患严重的耐药金黄色葡萄球菌感染 合并肾功能不全，请根据病人的万古霉素表观分布容积 31.5L,清除率0. 83L/h，设计万古霉素给药方案，要求血药 浓度峰值在30mg/L，而血药浓度谷值在7. 5mg/L。有效平 均血药浓度为20mg/L。（p64）
（一）一级速率过程：大多数药物在治疗浓度的吸收、消
除呈此速率过程。特征是药物以恒定比例消除。
dD kD dt
kt D D0e
kt
C C0e
(二）零级速率过程：药物以恒定量消除。临床上只有苯妥 英钠、阿司匹林、双香豆素等在治疗浓度时呈此特点消除。
dC k dt
C C 0 kt
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（二）多剂量非血管给药
k a FD 0 1 1 kt kat Css e e k k k a k Vd 1 e 1 e
FD 0 Css max Vd
1 kt max e k 1 e
FD 0 1 k Css min e k Vd 1 e
认为完全消除。一般经过3.3个t1/2即认为体
内无蓄积。
4.多次给药，经过4－5个t1/2血药浓度即达到
稳态。
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（四）清除率（CL）单位时间内从体内排出的药物量所对应
的血液容积。
CL＝kVd CL=CLr＋CLh＋CLO r:肾；h：肝；o：其它器官 多剂量给药稳态时，Dm＝CL×Css（静滴）
Dss＝k0/k
k0 C (1 e kt ) kVd
fss＝C/CSS(稳态分数）
fss 1 e
kt
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五、单室非血管给药
k a FD0 kt k a t D (e e ) (k a k )
k a FD 0 k a t kt C (e e ) (k a k )Vd
CLr
C:中点时间血药浓度
dDu C
dt
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例1：某药0－0.5h内尿中排出量为37.5mg，在0.25h时血 浆内药物浓度为10ug/ml，求CLr
CLr dDu C dt
CLr＝（37.5×1000）/0.5/10
＝125ml/min
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四、静脉滴注过程
k0 D (1 e kt ) k
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1. 负荷剂量 LD＝Vd×Cssmin 注意： A 公式中的Vd指药物在体内分布达到动态平衡时的分布容积， 当药物在体内过程为两室模型时，Vd与消除相稳态表观分布 容积相当。而在药物的分布相，药物集中在血液，此时以全 负荷量迅速给药，可能造成血药浓度瞬间超出中毒浓度，引 起中央室器官毒性反应。因此，实际应用时，负荷量要分次 给予，静脉注射必须缓慢进行。 B.药物靶器官在中央室时，计算负荷量宜用中央室分布容积， 全量根据分布相的半衰期的给药间隔分数次给予。


测，使用药个体化、合理化，并达到 最有效的药物治疗
作用，为开展临床药学提供基础理论和科学依据。
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第一节 药物动力学基本原理
一、房室模型

1.一室模型：假定身体为一同质单元，给药后药物瞬 时分布到全身体液，使药物在血液和各组织器官达到动态 平衡。此后，血浆中药物呈单相（单指数）下降。虽然符 合一室模型的药物不多，但在临床上是一种简单的近似法。
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当血肌苷浓度改变时，肌酐清除率：
120 CLcr Ccr
通常用下式计算肌酐清除率，可校正年龄、体 重、性别的影响。
(140 Age ) BW （男性） CLcr 72Cr
(140 Age ) BW CLcr 0.85 （女性） 72Cr
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4.给药间隔（τ）：选择合理的给药间隔基本原则是 根据药物的治疗窗和半衰期。 A.τ＝t1/2时，Cssmax/Cssmin＝ 2 ，体内药量时 每个半衰期给药量的 2倍 。