2_氯_5_氨甲基吡啶合成研究_(2)

4 2-氯-5-氨甲基吡啶的合成研究
4 2-氯-5-氨甲基吡啶的合成研究
4.1 前言
2-氯-5-氨甲基吡啶是合成新型烟碱类杀虫剂的重要中间体。

它的合成方法有羟甲基吡啶法、氰
基吡啶法及氯甲基吡啶法。

前两种方法有着目前无法克服的缺陷，氯甲基吡啶路线反应条件温和、
时间短，收率高，且2-氯-5-氯甲基吡啶已经有工业化生产，本实验采用六次甲基四胺与2-氯-5-氯甲
基吡啶烃基化反应，再经水解得目标产物。

4.2 实验部分
4.2.1 药品和主要仪器
2-氯-5-氯甲基吡啶（2-chloro-5-chloromethylpyridine ）90% 自制
六次甲基四胺 （Hexamine ） 南京市化学试剂一厂 分析纯
乙腈 （Acetonitrile ） 上海陆都化学试剂厂 分析纯
盐酸 (Hydrochloric acid ) 南京市化学试剂有限公司 分析纯
甲醇 （Methanol ） 南京市化学试剂一厂 分析纯
氢氧化钠(Sodium Hydroxide) 上海化学试剂有限公司 分析纯
三氯甲烷 (Chloroform) 上海化学试剂有限公司 分析纯
旋转薄膜蒸发器 天津玻璃仪器厂
Branker AC 500型核磁共振仪
Thermo Nicolet Nexus 傅立叶变换红外光谱仪
YMC-Pack 型高效液相色谱仪
4.2.2 反应路线 N N N
N
N Cl 2NH
3)2CH 2
3
4.2.3 2-氯-5-氨甲基吡啶的合成
（1）烃化反应
在250ml 三口烧瓶中，投入烘干的六次甲基四胺11.8克(0.084mol)，乙腈100ml ，2-氯-5-氯甲基
吡啶13.7克（90.2%、0.076mol ）。

电磁搅拌，加热回流8小时。

冷却至室温，过滤得白色固体。

（2）水解反应
将上步所得白色固体投入250 ml 三口瓶中，加入34ml 盐酸，搅拌下加入甲醇100ml ，反应温度
61℃回流2小时再升温至100℃。

自然冷却至室温，加入氯仿40ml 。

搅拌下滴入25% NaOH 水溶
液，调整为pH=8~9，分层，水层用氯仿萃取一次，合并氯仿层。

减压下除去氯仿，得黄色液体。

放
入冰箱变成固体。

为2-氯-5-氨甲基吡啶粗品。

用甲醇重结晶后，得白色晶体为目标产物。

计算得率，
1H-NMR 和IR 谱图分析鉴定结构。

用HPLC 分析纯度，并用
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4.3 反应机理
4.3.1 亲核试剂的选择
本反应为2-氯-5-氯甲基吡啶的氨解或者说是胺的烃化反应，属亲核取代。

由于电子效应，2-氯
-5-氯甲基吡啶甲基上的氯原子具有较高活性，易按S N 2机理进行反应。

因为是氨解反应，亲核试剂
应该是氨、酰氨、胺。

常用的亲核试剂有甲酰胺、氨、邻苯二甲酰亚胺等。

前两种试剂反应收率较
低（分别为67%、70%），邻苯二甲酰亚胺虽收率较高，但原料价格高、反应路线长也不是首选。

六次甲基四胺（乌洛托品）是一种用途广泛的有机合成试剂。

它的结构稳定，在酸性条件下可
以分裂成C-N 化合物或氨，甲醛[36]，且价格便宜，是一种良好的氨化试剂。

乌洛托品与卤代烃反应
可得季铵盐，再在酸性条件下水解可得伯胺。

该反应副产少、试剂便宜、反应仪器简单，条件温和、
反应时间短[36]。

所以本文选用六次甲基四胺为氨解反应亲核试剂。

4.3.2 烃化反应机理
乌洛托品分子内有四个N 原子，它们排列成内空的四面体，每两个N 原子间都镶嵌着一个C 原子，
是一种叔胺。

2-氯-5-氯甲基吡啶是非常活泼的卤代烃，亚甲基上的氯原子是一好的离去基团，而与
其相连的碳原子为一级碳原子，位阻较小，易受亲核试剂进攻而发生S N 2反应。

乌洛托品分子内N 原
子未共用电子对进攻α碳很容易形成季铵盐。

N N N
N
Cl
4.3.3 水解反应机理
CH 3OH N Cl CH 2NH
Cl
4
Cl 3
O)2CH 2
N Cl CH 2NH 3Cl
NaOH/H O N Cl 2NH 2
乌洛托品分子在强酸作用下能够生成甲醛和铵盐。

因此上述季铵盐在反应条件下乌洛托品同样
会分解。

其中直接与2-氯-5-亚甲基吡啶正碳离子的亚甲基相连的氮形成胺基，再与盐酸作用形成2-
氯-5-氨甲基吡啶盐酸盐。

分解产物氨被盐酸吸收成为铵盐，甲醛与过量甲醇作用形成易挥发物质二
甲氧基甲烷（又名甲缩醛）。

2-氯-5-氨甲基吡啶盐酸盐与强碱作用，得到2-氯-5-氨甲基吡啶。

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4.4 合成工艺的研究
4.4.1 烃化反应溶剂的选择
由于2-氯-5-氯甲基吡啶的氨解反应为S N2机理，反应过程属于从无电荷的反应物转变为有分散
电荷的过度状态，因此选用惰性的极性溶剂对反应有利。

据文献[36]报道，卤化物氨解反应溶剂可选
乙腈、水、氯仿、DMF、乙醇等。

由于本实验反应物六次甲基四胺常温固体，易溶于水，溶于乙醇、
氯仿等，2-氯-5-氯甲基吡啶常温下为半固体，溶于乙醇、氯仿、乙腈等溶剂，选用以下溶剂以确保
反应体系均相，或为两液相。

为研究溶剂对反应的影响，进行了以下实验，其他实验条件为：六次
甲基四胺：2-氯-5-氯甲基吡啶=1.1:1，烃化反应温度为各溶剂的沸点，烃化反应时间8h。

水解反应
温度61℃，六次甲基四胺：盐酸：氢氧化钠=1:8:8。

实验结果见表4.1。

表4.1 溶剂对产物收率的影响
溶剂氯仿乙腈水乙醇
66.3 89.3 68.7 58.9
产物收率/%
从表4.1可以看出，以乙腈作溶剂产物得率最高，液相色谱显示以氯仿、水、乙醇为溶剂，目
标产物中有一定量未反应2-氯-5-氯甲基吡啶，乙腈作溶剂则反应完全。

这是因为水、乙醇为质子传
递极性溶剂，其离子的存在会对反应产生干扰。

氯仿为非质子传递溶剂，但其极性较小不利于反应，
乙腈为非质子传递极性溶剂，极性较强对反应有利。

4.4.2 烃化反应原料配比的影响
原料配比是影响化学反应进程的重要因素之一。

根据化学反应计量式，n（2-氯-5-氯甲基吡啶）：
n（六次甲基四胺）=1:1，为了研究原料配比的影响，特进行以下实验。

其他实验条件为：溶剂乙腈、
反应温度82℃；反应时间8小时。

水解反应温度61℃，六次甲基四胺：盐酸：氢氧化钠=1:8:8。

所
得实验结果见表4.2。

表4.2 原料配比对产物收率的影响
原料配比1:0.9 1:1 1:1.1 1:1.2
85.4 71.1 89.5 81.7
%
产物得率/
从表4.2可以看出，当原料配比等于计量比时，产物得率并不是最大值；当2-氯-5-氯甲基吡啶
或六次甲基四胺少量过量时，都能提高产物收率。

n（2-氯-5-氯甲基吡啶）：n（六次甲基四胺）=1:1.1
产物得率达最大。

原因是：根据化学平衡原理，当配料比等于计量系数比时，两种原料都可能反应
不完全，造成收率较低；而若其中一种原料过量，则另一原料反应将接近完全，产物收率就会提高。

进料比为1:1.1时，2-氯-5-氯甲基吡啶反应接近完全；进料比为1:1.2时，六次甲基四胺过量较多，4
反应物在酸性条件下会发生副反应，生成副产物6-氯吡啶-3-甲醛[37]，导致产率下降；2-氯-5-氯甲基
吡啶过量较多，2-氯-5-氯甲基吡啶与产物2-氯-5-氨甲基吡啶反应生成副产物 6-氯-3-吡啶甲基二胺，
导致产率下降。

因而选择适宜原料比为：1:1.1。

4.4.3 盐酸和氢氧化钠量对水解反应的影响
季铵盐水解过程中，盐酸和氢氧化钠的用量对水解反应效果有着非常重要的影响。

为研究盐酸
和氢氧化钠量对收率的影响进行以下实验。

其它实验条件为：烃化反应原料配比：n（2-氯-5-氯甲基
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吡啶）：n（六次甲基四胺）=1:1.1；反应时间8小时；反应温度82℃；溶剂乙腈。

水解反应温度61
℃。

六次甲基四胺与盐酸及氢氧化钠不同配比的实验结果见表4.3。

表4.3 盐酸和氢氧化钠量对产物收率的影响
1:4:4 1:6:6 1:8:8 1:10:10 盐酸和氢氧化钠量
62.9 78.7 89.3 88.5
产物收率/%
注：盐酸和氢氧化钠量为n（六次甲基四胺）：n（氯化氢）：n（氢氧化钠）。

从实验结果可以看出，盐酸和氢氧化钠用量对产物收率有着很大影响，随着盐酸和氢氧化钠用
量从1:4:4上升到1:8:8，产物收率从62.9 %上升到99.3 %，再增加用量，收率基本保持不变。

盐酸
和氢氧化钠量为1:4:4时，实验中产生大量高熔点晶体，而当酸量增大时，这种晶体逐渐减少，1:8:8
高熔点晶体消失。

出现这种情况的原因可能是：当酸量不足时，季铵盐分解不完全，产生副产物环
三亚甲基三甲胺N N
N
，随着酸量增多，分解逐渐完全，产物收率达最大值。

因此n（六次甲
基四胺）：n（氯化氢）：n（氢氧化钠）=1:8:8为适宜的酸碱量。

4.4.4 烃化反应时间的影响
为了研烷基化反应时间对产物收率的影响，在原料比n（2-氯-5-氯甲基吡啶）：n（六次甲基四
胺）=1:1.1；反应温度82℃，溶剂乙腈量8.5ml/g（六次甲基四胺），水解反应温度61℃，n（六次甲
基四胺）：n（氯化氢）：n（氢氧化钠）=1:8:8的反应条件下，改变反应时间的实验结果见表4.4。

表4.4 反应时间对产物收率的影响
4 6 8 10 烷基化反应时间/h
75.3 83.7 89.1 89.2
产物收率/%
从表4.4可以看出，随着反应时间的增长，目标产物收率逐渐增长，反应时间8h时达最大值，
之后收率没有明显增长。

因而，将反应时间选择在8h~9h。

4.4.5 烃化反应溶剂量的影响
反应采用乙腈为溶剂。

为了研究溶剂量对产物收率的影响，进行如下实验：原料比n（2-氯-5-
氯甲基吡啶）：n（六次甲基四胺）=1:1.1；反应温度82℃，反应时间8小时。

水解反应温度61℃，n
（六次甲基四胺）：n（氯化氢）：n（氢氧化钠）=1:8:8。

不同溶剂量的实验结果见表4.5。

表4.5 溶剂乙腈量对产物收率的影响
乙腈/ml 80 90 100 110 产物收率/%
81.5 86.7 89.6 89.3
注:：乙腈量为每0.076mol （90.2%）2-氯-5-氯甲基吡啶的乙腈用量。

从表4.5可以看出，溶剂的用量对产物产率影响较小。

此外，实验还发现当溶剂用量进一步减
少时，同样条件下得到产物量很少。

从实验结果看可能是由于溶剂量少，2-氯-5-氯甲基吡啶及六次
甲基四胺没有完全溶解，形成了非均相体系，致使反应速度减慢，反应不完全，同样条件下产品纯
度很低。

每0.076mol （90.2%）2-氯-5-氯甲基吡啶加入乙腈100ml时产率最大。

因此实验选用乙腈
用量100ml。

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4.4.6 正交实验的设计和结果分析
（1）正交优化实验
通过单因素实验得到了氨解反应的主要工艺条件，为了得出最佳工艺条件，设计了三因素、三水平的正交实验。

实验条件如下表所示。

表4.6 正交实验因素水平表
A：烃化原料配比/摩尔1:1 1:1.1 1:1.2 B：盐酸和氢氧化钠量1:4:4 1:6:6 1:8:8 C：烃化反应温度/℃40 60 80 注：盐酸和氢氧化钠量为n（六次甲基四胺）：n（氯化氢）：n（氢氧化钠）
本实验选用L9-3-3正交实验表安排实验，实验结果和计算分析如下表：
表4.7 正交实验结果和计算分析表
因素
实验号
A B C 收率%
1 A1 B1 C3 51.1
2 A2 B1 C1 53.7
3 A3 B1 C2 50.2
4 A1 B2 C2 61.8
5 A2 B2 C3 78.7
6 A3 B2 C1 71.3
7 A1 B3 C1 70.3
8 A2 B3 C2 88.5
9 A3 B3 C3 75.3
K1 183.2 155.0 195.3
K2 220.9 211.8 200.5
K3 196.8 234.1 205.1
k1 61.1 51.7 65.1
k2 73.6 70.6 66.8
k3 65.6 78.1 68.4
极差12.5 26.4 3.3
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（2）分析及讨论
对实验结果进行直观分析并绘出曲线，如下图：
50
6070
80
指标
因素A、B和 C
图4.1 三因素对反应产率的影响
根据正交极差可以看出：影响产物收率的三种因素的主次顺序为：
盐酸和氢氧化钠用量＞原料配比＞烷基化反应温度 盐酸和氢氧化钠用量是影响本反应中季铵盐水解效果的重要因素，如前面实验述及：当盐酸用量不足（如1:4:4）时，季铵盐水解不充分，有副产物生成；只有当酸量足够多（如1:8:8）时，才能使季铵盐完全水解，主产物收率达最大值。

原料配比是影响主产物收率的又一重要因素。

如前所述，原料比1:1时，原料反应不完全；六次甲基四胺或2-氯-5-氯甲基吡啶稍过量均能使收率上升，但过量较多时会形成副产物。

所以我们选择原料配比为n （2-氯-5-氯甲基吡啶）：n （六次甲基四胺）=1:1.1。

反应温度则是影响该反应的最“差”因素，从极差看可知：当反应温度为60~80℃，烷基化反应已经基本达平衡。

综上所述，水解反应n （六次甲基四胺）：n （氯化氢）：n （氢氧化钠）=1:8:8对反应最有利；烃化反应原料配比n （2-氯-5-氯甲基吡啶）：n （六次甲基四胺）=1:1.1为好；烃化反应最适宜温度为80℃。

即较佳工艺条件为：A2B3C3。

4.4.7 验证实验
采用上述优化的反应条件，进行了两批次的验证实验，结果见表4.8。

总而言之，2-氯-5-氨甲基吡啶的合成反应非常稳定，工艺优化后能获得较高的收率和产品纯度。

表4.8 验证实验结果
1 2 序号
89.1 88.8
收率 %
4 2-氯-5-氨甲基吡啶的合成研究
4.5 产物结构表征
4.5.1 红外图谱表征
图4.2 2-氯-5-氨甲基吡啶的红外谱图
图4.2红外谱图中，1589.08cm -1、1567.86cm -1是吡啶环C=C 键的伸缩震动、1461.80 cm -1、
是吡啶环上亚甲基-CH 2的变形震动，3047.02cm -1是吡啶环上C-H 键的伸缩震动、740.54cm -1是吡啶环上C-Cl 键伸缩震动、1525.44 cm -1是-NH 变形震动、3301.58 cm -1是-NH 伸缩震动。

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4.5.2 核磁共振光谱分析
图4.3 2-氯-5-氨甲基吡啶的HNMR 谱图
HNMR 谱图 （CDCl ，500MHZ ，ppm ） 3
2NH 2δ 1.49 (s, 2H, -NH ) 2δ 3.90 (s, 2H, - CH ) 2δ 7.28~7.30 (m, 1H, -Hb) δ 7.65~7.67 (m, 1H, -Hc) δ 8.33~8.34 (m, 1H, -Ha)
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4.5.3 高效液相纯度分析
图4.4 2-氯-5-氨甲基吡啶的HPLC色谱图
测试条件： PerkinElmer Series 200 UV/VIS
粒度：5μ
碳十八分离柱φ4.6×150mm
流动相：甲醇：水=88:12
流速：1ml/min
波长λ：254nm
样品纯度： 98.15 %
4.6 小结
以2-氯-5-氯甲基吡啶为原料氨解合成2-氯-5-氨甲基吡啶，氨化剂选择六次甲基四胺。

第一步六次甲基四胺烃化生成季铵盐，2-氯-5-氯甲基吡啶为烃化剂。

原料比为n（2-氯-5-氯甲基吡啶）：n（六次甲基四胺）=1:1.1；反应最适宜温度为80℃，每0.076mol （90.2%）2-氯-5-氯甲基吡啶加入溶剂乙腈100ml；反应时间8h。

第二步季铵盐水解，反应温度61℃；酸碱量为n（六次甲基四胺）：n（氯化氢）：n（氢氧化钠）=1:8:8。

水解产物经中和、萃取、脱溶得2-氯-5-氨甲基吡啶粗产品。

甲醇重结晶后，得白色晶体为目标产物，用HPLC分析纯度为98.15 %。

经计算本步反应收率89.6%，并用1H-NMR 和IR谱图分析鉴定结构，证明即是目标产物。

通过单因素实验研究溶剂种类、原料配比、反应时间等对反应的影响，通过正交实验研究了原料配比、盐酸和氢氧化钠量、烃化反应温度对反应收率的影响，研究确定了反应的主要影响因素及较佳工艺条件。

实验结果达到了实验室合成2-氯-5-氨甲基吡啶的研究目的。

以3-甲基吡啶为原料，实验合成的2-氯-5-氨甲基吡啶总收率50.44 %（以3-甲基吡啶计）。

总之，通过该方法制备2-氯-5-氨甲基吡啶的过程是可行的，为以后的工业化实验提供了数据分析基础。

5 2-氯-5-氨甲基吡啶的合成初步工业化设计
5 2-氯-5-氨甲基吡啶合成初步工业化设计
2-氯-5-氨甲基吡啶虽然为重要的杂环农药中间体，但目前国内并没有工业品生产。

因此本论文进行2-氯-5-氨甲基吡啶合成初步工业化设计，为进一步工业生产打下基础。

5.1 2-氯-5-氨甲基吡啶合成工艺流程框图
乙腈2-氯-5-氨甲基吡啶5.2 工艺计算
设计年产：30吨
年工作日：300天
产量：以24小时生产一批计 0.1吨/批
5.2.1 间歇式烃化反应釜
每批产品2-氯-5-氯甲基吡啶(90%)投料量：
[(30/300)×(163.07/142.57)]/(0.84/0.90)=0.122 吨/天
反应物料体积约为(按原料配比1:1.1计)：
0.122/1.267 + 1.1×(0.122/163.07)×(140.19/1.27) +7.299×0.122=1.0775m3
取反应器装料系数为：0.7
反应器体积：1.0775/0.7=1.5392 m3
取反应器体积 V=2.0m3
选用2.0m3的标准反应器，为防止设备腐蚀，采用搪玻璃反应器。

图5.1 烃化反应釜示意图。