双氢青蒿素抗肿瘤作用研究进展
双氢青蒿素对卵巢癌的免疫调节功能的研究进展
双氢青蒿素对卵巢癌的免疫调节功能的研究进展摘要】双氢青蒿素是在抗疟治疗的基础上发现其具有抗肿瘤的作用。
其主要是通过细胞免疫发挥抗肿瘤作用。
主要包括通过作用于T细胞、NK细胞，促使其增殖，增加其免疫活性发挥作用；其还可以调节多种免疫相关基因转录，促进免疫因子的表达，发挥抗肿瘤作用。
【关键词】双氢青蒿素免疫调节抗肿瘤【Abstract】 dihydroartemisinin is found on the basis of antimalarial treatment with anti-tumor effect. Mainly through its cellular immune anti tumor effects. Mainlyby acting on T cells, NK cells, prompting the proliferation, increase immune activityplay a role; it can also regulate a variety of immune-related gene transcription, to promote the expression of immune factors play the role of anti-tumor.【Keywords】 dihydroartemisinin immunomodulatory antitumor【中图分类号】R737.31 【文献标识码】A 【文章编号】1672-5085（2013）35-0022-02卵巢癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一,其发病率仅次于宫颈癌及子宫内膜癌,其死亡率居妇科恶性肿瘤首位。
从天然产物中寻找抗肿瘤活性成分是当前抗肿瘤药物研究的重要发展战略之一。
20世纪80年代，我国在天然药物的研究方面取得了显著的成绩。
天然药物对发现新药有很重要的作用，它可以为设计理想的抗肿瘤新药提供独特的化学结构，成为创制新药的先导化合物。
青蒿素及其衍生物抗肿瘤作用实验研究进展
虫和免疫调节等多种重要药理作用和潜在应用价 值…。其抗肿瘤作用逐渐引起人们的关注，本文就
例垂体大腺瘤患者，每日１次口服蒿甲醚４０ ｍｇ，１２ 个月后患者临床症状明显改善，受损的视力、听力逐
目前国内外学者对青蒿素类药物的抗肿瘤作用的实 渐恢复。ＣＴ扫描显示瘤体密度明显降低，肿瘤体积
验研究进展予以综述。
胞ＨｅＬａ及卵巢癌细胞ＳＫＯＶ３和ＯＶＣＡＲ３均有明显 肝脏血供等均显著改善，患者疼痛等症状也减轻明
的抑制和杀伤活性。在白血病方面，国内外相继报 显。张祖贻等¨叫在试用青蒿琥酯联合长春瑞滨与顺
道青蒿素及其衍生物对Ｐ，明、Ｕ，，，、Ｋ，葩、ＨＬ－６０及 铂治疗中晚期ｔＨ，细胞肺癌的临床随机对照试验中
Ｍｏｌｔ－４等白血病细胞株均有明显的抑制或诱导凋亡 发现，联合用药组可显著提高患者的疾病控制率，同
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ａｎｔｉｍａｌａｒｉａｌ ａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ ａｎｄ ｉｔｓ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ（Ａｒｔ）ｐｏｓｓｅｓｓ ｖａｒｉｏｕｓ ｋｉｎｄｓ ｏｆ ｐｈａｒｍａｅｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃ— ｔｉｖｉｔｉｅｓ．ｉｎ ｒｅｃｅｎｔ ｙｅａｒｓ，ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ａｒｔ ｏｎ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ｈａｖｅ ｂｅｅｎ ｃｏｎｃｅｒｎｅｄ，ａ ｌａｒｇｅ ｎｕｍｈｅｒ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｒｅ－ ｓｅａｒｃｈｅｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ａｎｄ Ｓｏｍｅ ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｔｕｄｉｅｓ ｈａｖｅ ｓｈｏｗｎ ｔｈａｔ Ａｒｔ ｐｌａｙ ｒｏｌｅｓ ｉｎ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ｔｈｒｏｕｇｈ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ｏｒ ｋｉｌｌｉｎｇ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ，ｂｌｏｃｋｉｎｇ ｔｈｅ ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ，ｉｎｄｕｃｉｎｇ ｔｈｅ ａｐｅｐｔｏｓｉｓ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｉｎ－ ｈｉｂｉｔｉｎｇ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ａｒｔ ａｌＳｏ ｈａｖｅ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｌｅｔｈａｌ ｅｆｆｅｆ－ｔ ｔｏ ｔｕｍｏｒ，＇ｅｌｌｓ．ｍｏｒｅｏｖｅｒ．Ａｒｔ ｆ：ａｎ ａｎｔａｇｏｎｉｚｅ．ｔｈｅ ｍｕｆｔｉ－ｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ（ＭＤＲ）ｏｆ ｔｕｍｏｒ ａｎｄ ｅｎｈａｎｃｅ ｔｈｅ ｓｅｎｓｉｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．Ａｒｔ ａｒｅ
双氢青蒿素最新进展
双氢青蒿素最新进展引言双氢青蒿素（DHA）是一种重要的抗疟疾药物。
自从20世纪70年代首次被发现以来，它已成为疟疾治疗的关键组分。
然而，随着时间的推移，抗疟疾药物的有效性逐渐减弱。
因此，在过去几十年里，科学家们一直在致力于改进双氢青蒿素以提高其抗疟疾活性。
本文将介绍双氢青蒿素最新的研究进展。
一、优化合成方法双氢青蒿素的合成方法一直是研究人员关注的焦点。
最新的研究表明，通过采用新的合成策略，可以高效地合成纯度更高、活性更强的双氢青蒿素。
例如，研究人员发现通过改进传统的合成方法，可以减少合成过程中的副反应，从而提高产率和纯度。
此外，还有研究报道使用生物合成方法合成双氢青蒿素，这一方法能够减少对环境的污染，提高合成效率。
二、提高抗药性抗疟疾药物的抗药性是一个严重的问题。
近年来，研究人员发现一些方法可以改善双氢青蒿素的抗药性。
一种方法是与其他药物或化合物联合使用，以增强药物的抗疟疾活性。
例如，与喹啉类和蒙脱石合用可以显著提高双氢青蒿素的抗疟疾活性。
此外，通过改变双氢青蒿素的结构，也可以增加其对抗药性株的活性。
三、开发新的应用领域除了治疗疟疾外，双氢青蒿素还被发现具有其他生物活性，这为其在其他应用领域的开发提供了可能性。
一项研究发现，双氢青蒿素对癌细胞也具有抗增殖和导致凋亡的作用。
这一发现为双氢青蒿素在肿瘤治疗方面的应用提供了新的机会。
此外，双氢青蒿素还被研究用于治疗其他寄生虫性疾病，如血吸虫病和疟疾透析并发症等。
四、药理机制的进一步研究尽管双氢青蒿素是一种广泛使用的抗疟疾药物，但其药理机制仍然不完全清楚。
最新的研究表明，双氢青蒿素可能通过多种途径发挥其抗疟疾活性。
其中包括抑制疟原虫的DNA、RNA和蛋白质的合成，干扰疟原虫的代谢途径以及诱导疟原虫的自噬过程等。
进一步研究这些药理机制将有助于我们对双氢青蒿素的理解，并为优化其抗疟疾活性提供更多的线索。
结论随着对双氢青蒿素的进一步研究，我们对其合成方法、抗药性和药理机制有了更深入的了解。
青蒿素及其衍生物抑瘤作用机制的研究进展
青蒿素及其衍生物抑瘤作用机制的研究进展（作者:___________单位: ___________邮编: ___________）【关键词】青蒿素；衍生物；抑瘤机制青蒿素是从菊科植物黄花蒿的叶和花蕾中分离获得的一种倍半萜内酯过氧化物，其衍生物包括：双氢青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯等。
目前，青蒿素及其衍生物作为高效低毒的抗疟药已经得到了全世界的公认。
近年来不断有研究证实青蒿素及其衍生物对多种肿瘤具有抑制作用，并从不同方面揭示出其抑瘤活性的可能机制。
1抑制肿瘤细胞生长增殖的可能作用机制体内试验结果表明，青蒿素及其衍生物对抑制肿瘤细胞增殖是明显有效的，但在相同的给药方式下，高剂量组与低剂量组的抑瘤率差异不显著［1］；而在体外实验中却表现出明显的量效关系［112］。
青蒿素及其不同衍生物的抑瘤活性也不同，顺序为：双氢青蒿素＞青蒿琥酯＞青蒿素［2，3，10］。
1.1药物的立体化学结构影响肿瘤细胞的增殖周期青蒿素及其衍生物的立体化学结构是其抑制肿瘤细胞增殖的作用基础，尤其是醚键结构连接的二聚体。
有此种醚键结构的非对称二聚体和对称二聚体双氢青蒿素均可导致G1期肿瘤细胞堆积，而青蒿素仅造成S期细胞轻微增多，说明醚键结构在对肿瘤细胞增殖周期的影响中起到了重要的作用。
1.2 PCNA的降低抑制肿瘤细胞DNA的合成增殖细胞核抗原(PCNA)是DNA多聚酶δ辅助蛋白，是DNA合成必不可少的因子，其在细胞内的表达量反映了细胞的增殖活性。
用免疫组化染色法检测青蒿琥酯作用后小鼠肝癌细胞H22中 PCNA的表达，实验结果表明：青蒿琥酯能明显抑制PCNA表达［1］，从而降低DNA多聚酶σ的活性，抑制肿瘤细胞DNA的合成，导致了肿瘤细胞的增殖抑制。
1.3基因种类影响肿瘤细胞的生长及耐药性青蒿琥酯抑制肿瘤细胞增殖的分子基础可能是某些DNA修复调节基因和细胞增殖基因。
Efferth等通过选取NCI数据库中的465种基因，检测它们在美国国立癌症研究所发展治疗项目的55种肿瘤细胞中的mRNA表达，分析与青蒿琥酯作用之间的关系。
双氢青蒿素抗肿瘤作用研究进展
制 瘢痕 增 生 及 抗 肿 瘤 作 用 ］ 尤 其 是 在 抗 肿 瘤 方 的过 度增 殖 及 细胞 凋 亡 受 阻 有关 。Ｓ ｇ 。 ｉ ｈ等 发 现 ｎ 面， 抗肿 瘤 活性 强 ， 对正 常组 织 细 胞 的毒 性 很 低 。 Ｄ Ａ作用于乳腺癌细胞 １ 后可观察到凋亡小体。 而 Ｈ ６ｈ 我 们知道 从 天然植 物 中提取 和筛选 抗 肿 瘤 药物 是 当 Ｚ ｏ ｈｕ等 进 行 了 Ｄ Ａ对 人 白血 病 Ｈ ６ Ｈ Ｌ０细 胞 的 体 前 的研究 热 点 之一 ， 文 就 国 内外 学 者 对 其 抗 肿 瘤 外 抑制 作用研 究 ， 本 应用 Ｍｌ 法测定 Ｄ Ａ对 Ｈ ６ ｒ Ｔ Ｈ Ｌ ０细 作 用方 面 的研究 作一 综述 。
Ｖ １ １ ｏ １ Ｊ ｌ ２ １ ｏ． ３ ｕ ０ ０ ２Ｎ ｙ
Ｈ Ｉ Ａ Ｄ Ｃ ＬＪ Ｕ Ｎ Ｌ Ａ Ｎ Ｎ ＭＥ Ｉ Ａ Ｏ Ｒ Ａ
《 海南 医学） ０ ０年第 ２ 卷第 ｌ 期 ２１ １ ３
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双氢青蒿素抗肿瘤作用的研究现状
现细胞被阻滞在 Ｇ Ｇ 期 ， ｓ 细胞显著减少 ， Ｏ＋ １ 而 期 由 此可说明将 细胞 周期 阻滞在 Ｇ Ｏ＋Ｇ 期 可 能是 Ｄ Ａ １ Ｈ
抑制 ＭＣ ７细胞增殖 的机制之一 。而周 晋等¨ Ｆ 研 究认 为 Ｄ Ａ对 Ｎ ４ Ｋ ６ Ｈ Ｂ 、 ５２和 Ａ Ｌ细胞增殖 的抑 制 ， Ｐ 是 因为细胞周期被 阻滞于 Ｇ ２＋Ｍ期 。
ｎｎ Ｄ Ａ 是青蒿素药物 在体 内的主要代谢 物 ， ｉ， Ｈ ） 与青蒿 素 比较 ， Ｈ Ｄ Ａ具有水溶性更好 ， 抗疟效力更强的特点 。 作者 就 目前有 关双氢青 蒿素抗 肿瘤作用 的研究 现状
作一综述。 １ Ｄ Ａ的 抗肿 瘤 实验 Ｈ
而导致肿瘤细胞 的直 接破坏 。Ｈ ｎｙ等 研究 发现 ， ｅｒ 叫 用 “ｅ ＋ Ｆ “ 铁转运蛋 白 ＋Ｄ Ａ 联合 作用 于人 白血病 Ｈ ” Ｍｏ２ ｈ ４细胞 系可导致细胞快速死 亡 ， 效果 明显 优于各
外培养的结肠癌 、 前列腺癌 、 黑色 素瘤 、 乳腺癌和 白血
病细胞株高 度敏感 ， 而对 非小 细胞肺癌 、 中枢 神经 系 统肿瘤 、 巢 癌 和 肾 癌 细 胞 株 的 活 性 较 低 。而 Ｌ 卵 ｕ 等 则报道 Ｄ Ａ能 显 著抑制 肺癌 细胞 的增殖 ， Ｈ 这说
明 Ｄ Ａ对 同一 种 肿瘤 不 同来 源 的 细胞作 用 效 果 不 Ｈ 同。近年来研究表 明 Ｄ Ａ能显著抑 制人 肝癌细胞生 Ｈ 长， 而对 正常 细胞影 响较小 。此 外 Ｄ Ａ还 能增 强 Ｈ
・
３１ ・ ０
２１ ０ ０年 述 与讲 座 ・
双氢青蒿素抗肿瘤作用的研究现状
周 智综述
【 关键词】 双氢青蒿素 ； 抗肿瘤作用
青蒿素及其衍生物的抗肿瘤作用研究进度
青蒿素及其衍生物的抗肿瘤作用研究进度青蒿素是从菊科植物黄花蒿中提取别离出的一种具有过氧基团的倍半萜内酯类化合物。
以往研究发现其是治疗疟疾的有效药物，后续抗血吸虫、抗病毒、抗心律失常等用途也相继被发现。
近年来，据国内外研究报道青蒿素在抗炎、抗孕、抗肿瘤等方面也具有较好效果。
尤其在抗肿瘤方面，青蒿素及其衍生物对多种肿瘤细胞都有显著抑制或杀伤作用，且耐受性好，不良反响少。
1 青蒿素及其衍生物对肝癌的抗肿瘤作用近年来研究发现，青蒿素及其衍生物对肝癌HepG2 细胞、SMMC-7721 细胞、H22 细胞均有明显抑制作用。
黄俊玲等取处于对数生长期的HepG2 细胞进行实验，分别给予不同浓度的青蒿素，采用MTT 法检测青蒿素对HepG2 细胞作用后的增殖抑制率，用流式细胞术检测药物作用HepG2后的细胞周期及细胞凋亡，结果显示青蒿素对HepG2 具有增殖抑制作用，其抑制率呈剂量、时间依赖效应，可使HepG2 细胞周期阻滞于G0 /S 期，并诱导肝癌细胞发生凋亡。
潘雷等将人肝癌细胞株SMMC-7721 接种于小鼠腰部皮下，制成小鼠荷瘤动物模型，给予青蒿素对荷瘤小鼠进行干预，观察小鼠肿瘤的体积变化，并用TUNEL 法检查肿瘤细胞的凋亡。
结果显示，青蒿素对SMMC-7721 具有明显肿瘤抑制作用和促进肿瘤细胞凋亡的作用。
盛庆寿等研究不同剂量双氢青蒿素含药血清对SMMC-7721 细胞的作用，结果显示双氢青蒿素含药血清浓度在30 mg /kg 以上时具有明显抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡作用。
邓小荣等取生长状态良好的小鼠肝癌H22 细胞为实验对象，采用台盼蓝染液染色细胞计数法检测不同浓度青蒿素对H22 的细胞活力和生长曲线的影响，并利用MTT 比色法对处于对数生长期的H22 细胞进行细胞生长抑制实验，结果说明青蒿素能有效抑制H22 的细胞活力、细胞增殖，并能影响其生长曲线。
青蒿素抗肝癌细胞的作用机制与Fe2 + 浓度有关。
二氢青蒿素的抗肿瘤活性研究进展
［３ 陈振江 ， ４］ 殷丹 ， 艳 ， ． 曹 等 厚朴种 子蛋 白质成分 分子量测 定 ［］ 中成药 ，０ ５ ２ （ ） ７ １７ ２ Ｊ． ２０ ，７ ６ ： １－ １． ［４ 王筠默 ， ４］ 陈长勋 ， 季敏 ， ． 五加 花的药理作用研究 ［ ］ 等刺 ＪＩ 中药药理与临床 ，９ ５ １６ １８ ：７ ． ［５ ４ ］胥保 生 ， 张佩 华． 刺五 加花果 的药 理研究 ［ ］中成 药研 Ｊ．
性 。二氢青蒿素具有脂溶 性 ， 可穿过血脑屏障 ， 通过提高 ｃ— ｙ
ｃｉＢ 蛋 白表达 ， 除 ｐ３突变型 的人脑胶质瘤 Ｓ ４ ｌ １ ｎ 去 ５ ＨＧ ４细胞 有 放射 引起的 Ｇ 期阻滞 、 ２ 破坏细胞的 自我保护 作用 ， 而提 从 高脑胶质瘤细胞的辐射敏感度 。 黄晓佳等 ¨ 通过二氢青蒿素 ７ 对 大鼠 ｃ ６胶质瘤细胞 增殖 和凋亡影响的研究 ，发现二氢青
青蒿素是我 国科学家最早从传统 中药青蒿 中分离 出的含 有过氧基 团的倍半萜 内酯的新型天然抗疟药 ，结构改造后得
细胞周期阻滞在 Ｇ Ｍ期 的比例也会随之增高。
到二氢青蒿素等一系列优 良的青蒿 素类 抗疟药 ， 药物已 该类
成功用于疟疾治疗 。二氢青 蒿素 的分子式为 ｃ ， 。 Ｈ 分子量 为 ２４ 是青蒿素类药物在体内的主要 活性代谢产物 ， ８， 其具有 吸收 良好 、 分布广、 排泄和代谢迅速 、 高效 、 低毒等优点 … 。 １ 随 着对 二氢青蒿素 的深入研究 ， 除了具有抗疟作用外 。 还具有抗 肿瘤 等多方 面药理作用 ，与其他青蒿素类衍生 物相 比具有更 强的抗肿瘤 活性 ＿］ ２， 而对正常组织细胞的毒性很低 。现就其 抗肿 瘤活性研究综述如下。
双氢青蒿素抗乳腺癌MDA-MB-231细胞裸鼠移植瘤作用实验研究
双氢青蒿素抗乳腺癌MDA-MB-231细胞裸鼠移植瘤作用实验研究李静;陈永顺;贾晓栋;梁建梅;杨斌【摘要】目的研究双氢青蒿素(alpha-Dihydroartemisinin,DHA)对人乳腺癌MDA-MB-231细胞裸鼠移植瘤的抗瘤作用.方法将裸鼠随机分为阴性对照组、DHA低剂量组(DHA给药剂量为50 mg·kg-1·d-1)、DHA中剂量组(DHA给药剂量为100 mg·kg-1·d-1)和DHA高剂量组(DHA给药剂量为200 mg·kg-1·d-1),建立人乳腺癌MDA-MB-231细胞裸鼠移植瘤模型,测定不同浓度的DHA对裸鼠的体重、抑瘤率、胸腺指数、脾脏指数的影响,免疫组化检测移植瘤P53蛋白的表达.结果 DHA可明显抑制移植瘤的生长,DHA低剂量、中剂量和高剂量对移植瘤的抑制率分别为20.25%、31.01%和46.20%,DHA各组胸腺指数和脾脏指数较阴性对照组均有不同的的提高,与阴性对照组比较,DHA高、中剂量组小鼠胸腺指数和脾脏指数均有显著性差异(P<0.05);免疫组化结果显示DHA可下调移植瘤细胞P53蛋白的表达.结论 DHA对人乳腺癌MDA-MB-231细胞移植瘤有显著的抑制作用,其抗癌机理可能是调节机体免疫和下调P53蛋白的表达.【期刊名称】《安徽医药》【年(卷),期】2013(017)012【总页数】3页(P2031-2033)【关键词】双氢青蒿素;抗肿瘤【作者】李静;陈永顺;贾晓栋;梁建梅;杨斌【作者单位】商丘医学高等专科学校,河南,商丘,476100;商丘医学高等专科学校,河南,商丘,476100;广西医科大学药学院,广西,南宁,530021;商丘医学高等专科学校,河南,商丘,476100;广西医科大学药学院,广西,南宁,530021【正文语种】中文乳腺癌是一种严重危害妇女健康的恶性肿瘤，在西方发达国家已成为妇女的第一位死亡原因，在我国也是女性最常见的恶性肿瘤，且发病率呈逐年上升的趋势［1-3］。
双氢青蒿素诱导肿瘤细胞凋亡的研究进展
抗 疟 、 肿瘤 功 效 ］ 其 主要 化 学 衍 生物 有 双 氢 青 蒿 素 Ｃ 抗 ，
Ｈ 青 蒿 琥 酯 （ 盐 ） Ｈ Ｏ ， 甲 醚 Ｃ Ｈ 蒿 乙 醚 Ｏ ， 钠 Ｃ 蒿 ：Ｏ ，
Ｃ１ Ｈ２ Ｏ５。 ７ ８
ｅｓａｅ ａｐｓ 发生级联反 应可 产 生不可 逆 的凋亡 。Ｌ ｕ等 用 Ｄ ＨＡ 作用 的人肺 腺癌 Ａ Ｔ — 一 Ｓ Ｃ １细胞 株 ４ ８ｈ后分 别分 析 ｅｓａｅ ａｐｓ一 ３ 活化 状态 和测定 ｃｓａｅ３的表达 ， ａｐ ｓ． 证实 在该 实验 的肿瘤 细胞 中 ｃｓａｅ ａｐｓ一 ３明显活化且表达增强 。凋亡相关 蛋 白（ｕｖｖ ） ｓｒｉｉ 在 ｎ
抑制蛋 白家族 （Ａ ｓ 中分子量最 小 ， ＩＰ） 目前认为其 主要 通过抑制
半胱氨酸蛋 白酶 （ ａｐｓ一、ａｐｓ－ ） ｃｓａｅ３ ｅｓａｅ７ 的功能来 发挥抗 凋亡 作 用 。李庆春 等 研究认 为 Ｄ Ａ可 以诱 导人前 列腺癌 Ｐ 一 Ｈ Ｃ３细 胞凋亡且 与 ｓｒｉ ｎ表达 降低有关 。此外 ， 已发现的 Ｂ ｌ ｕｖ ｉ ｖ 在 ｅ２凋 － 亡蛋 白家族 中， ｃ一 Ｂ ｘ的失衡表达 与 Ｄ Ａ诱导肿 瘤细 胞 的 Ｂｌ／ ａ ２ Ｈ 凋亡关联密切。在 Ｄ Ａ诱导卵巢癌细胞凋 亡的试验 中证实 了 Ｈ Ｂｌ／ ａ ｃ－ Ｂ ｘ表达率的降低 Ｊ ２ 。
文 将 对 近 年 来 Ｄ Ａ诱 导肿 瘤 细胞 凋 亡 的 最 新 研 究 进 展 做 一 综 Ｈ
述如下 。 ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
胞 周期 分界 点 干 扰 细 胞 正 常 增 殖 周 期 Ｇ 一 ＳＧ 一 抑 制 。Ｇ 一－ Ｍ， 增 殖 同时诱 导凋 亡 ， 用 机 制 可 能 与 周 期 蛋 白有 关 。 其 中 作 周 期蛋 白 ｃｃｉＢ ｙ ｌ １可 以调节 细胞 由 Ｇ ｎ ，向 Ｍ 期 的转 变 ， 周期 蛋 白 ｃｃ ｎ ｙｌ Ｄ１可调 节静 止相 Ｇ ｉ 。向 Ｇ 期 的转 变 。其 表 达 异 常必 然 引起增 殖周 期 的改变 甚 至 引起 阻滞 。Ｊ 等 研 究 发 ｉ 现Ｄ ＨＡ在诱 导骨 肉瘤 细 胞 （ Ｏ 、 一３ Ｕ ２ Ｓ Ｓ ｏ－ 凋 Ｈ Ｓ ＭＧ ６ 、 －Ｏ 、 ａｓ ２）
双氢青蒿素调控GPX4诱导脂质过氧化介导的结直肠癌细胞凋亡和铁死亡
双氢青蒿素调控GPX4诱导脂质过氧化介导的结直肠癌细胞凋亡和铁死亡双氢青蒿素调控GPX4诱导脂质过氧化介导的结直肠癌细胞凋亡和铁死亡结直肠癌是一种发病率和死亡率逐年上升的恶性肿瘤。
传统的中西医疗法对结直肠癌的治疗效果并不理想，因此探索更有效的治疗方法显得尤为重要。
最近的研究表明，双氢青蒿素（DHA）在结直肠癌细胞中具有抗肿瘤活性。
DHA能够通过多种途径诱导细胞凋亡和细胞死亡。
其中，脂质过氧化和铁死亡是两个重要的细胞死亡方式。
脂质过氧化是指由于氧化应激引起的脂质分子的过氧化反应。
在结直肠癌细胞中，DHA可以刺激脂质酸过氧化酶4（GPX4）的活性减弱，从而导致细胞内的脂质过氧化增加。
脂质过氧化会破坏细胞膜的完整性，损伤细胞内的重要蛋白质和核酸分子，最终导致细胞凋亡。
铁死亡是一种通过调节细胞内铁离子水平而引发的细胞死亡方式。
细胞内的铁离子在正常情况下由铁转运蛋白质控制，维持细胞内铁平衡。
然而，在结直肠癌细胞中，DHA可以干扰铁转运蛋白质的功能，导致细胞内铁离子的积累。
过多的铁离子会参与产生自由基反应，从而损伤细胞内的生物大分子，诱导细胞死亡。
研究进一步发现，DHA通过调控脂质过氧化和铁死亡途径的活性，实现了对结直肠癌细胞的凋亡和死亡。
跨学科的研究团队利用不同的分析技术，如细胞培养、蛋白质组学、转录组学和细胞遗传学等方法，深入研究了DHA对结直肠癌细胞的作用机制。
研究结果表明，DHA能够改变结直肠癌细胞内的代谢途径，调节细胞周期和细胞凋亡相关蛋白的表达，最终导致肿瘤细胞的死亡。
另外，研究团队还发现DHA在结直肠癌细胞中的抗肿瘤活性与药物浓度和处理时间密切相关。
适当的药物浓度和处理时间可以增强DHA的药理效果，而高浓度或长时间的处理可能导致细胞毒性增加，对正常细胞产生不良影响。
因此，在临床应用中需要合理地选择药物剂量和治疗时间，以最大程度地发挥DHA的治疗效果。
总之，双氢青蒿素通过调控GPX4诱导脂质过氧化和铁死亡途径，实现了对结直肠癌细胞的凋亡和死亡。
双氢青蒿素抗乳腺癌MDA-MB-231细胞裸鼠移植瘤作用实验研究
裸 鼠随机分为 阴性对 照组 、 Ｄ Ｈ Ａ低 剂量组 （ Ｄ Ｈ Ａ给药剂量 为 ５ ０ ｍｇ・ ｋ ｇ ～・ ｄ ） 、 Ｄ Ｈ Ａ 中剂量组 （ Ｄ ＨＡ给药剂 量为 １ ０ ０ ｍ ｇ・
ｋ ｇ ～・ ｄ 。 。 ） 和Ｄ Ｈ Ａ高剂量组 （ Ｄ Ｈ Ａ给药剂量 为 ２ ０ ０ ｍｇ・ ｋ ｇ ～・ ｄ － １ ） ， 建立人乳腺癌 ＭＤ Ａ— ＭＢ 一 ２ ３ １细胞裸 鼠移植瘤模 型 ， 测定 不同浓度的 Ｄ ＨＡ对裸 鼠的体重 、 抑瘤率 、 胸腺指数 、 脾脏指数的影响 ， 免疫组化检测移植瘤 Ｐ ５ ３蛋 白的表达 。结果 Ｄ Ｈ Ａ可 明
李 杨 斌
（ １ ． 商丘 医学高等专科学校 ， 河南 商丘 ４ ７ ６ １ ０ ０ ； ２ ． 广西 医科大学药学 院， 广西 南宁 ５ ３ ０ ０ ２ １ ）
摘要 ： 目的 研究双氢青蒿素 （ ａ ｌ ｐ ｈ ａ — Ｄ ｉ ｈ ｙ ｄ ｒ ｏ ａ ｒ ｔ ｅ ｍｉ ｓ ｉ ｎ ｉ ｎ ， Ｄ Ｈ Ａ） 对 人乳腺癌 ＭＤ Ａ ＭＢ 一 ２ ３ １细胞裸 鼠移植 瘤的抗瘤 作用。方法 将
Ａ ｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ ： Ｏｂ ｊ ｅ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ Ｔ ｏ ｏ ｂ ｓ ｅ ｒ ｖ ｅ ｔ ｈ ｅ ａ ｎ ｔ ｉ ｔ ｕ ｍｏ ｒ ｅ ｆ ｆ ｅ ｃ ｔ ａ ｎ ｄ ｍ ｅ ｃ ｈ ａ ｎ ｉ ｓ ｍ ｏ ｆ ｄ ｉ ｈ ｙ ｄ ｒ ｏ ａ ｒ ｔ ｅ ｍｉ ｓ ｉ ｎ ｉ ｎ ｏ ｎ ｂ ｒ ｅ ａ ｓ ｔ ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ｉ ｎ ｎ ｕ ｄ ｅ ｍ ｉ ｃ ｅ ｗ ｉ ｔ ｈ ｔ ｒ ａ ｎ ｓ －
ｐ ｌ ａ ｎ ｔ ｅ ｄ ｔ ｕ ｍｏ ｒ ｏ ｆ ｈ ｕ ｍａ ｎ ＭＤＡ・ ＭＢ 一 ２ ３ １ ｃ ｅ ｌ ｌ ｓ ． Ｍｅ ｔ ｈ ｏ ｄ ｓ Ｔ ｈ ｅ ｎ ｕ ｄ ｅ ｍｉ ｃ ｅ ｗｅ ｒ ｅ ｒ ａ ｎ ｄ ｏ ｍｉ ｚ ｅ ｄ ｉ ｎ ｔ ｏ ４ ｇ ｒ ｏ ｕ ｐ ｓ ： ｔ ｈ ｅ ｎ ｅ ｇ ａ ｔ ｉ ｖ ｅ ｃ ｏ ｎ ｔ ｒ ｏ ｌ ｇ ｒ ｏ ｕ ｐ， ＤＨＡ ｌ ｏ ｗ ｄ ｏ ｓ ｅ ｒｏ ｇ ｕ ｐ， ＤＨＡ ｍｉ ｄ ｄ ｌ ｅ ｄ ｏ ｓ ｅ ｒｏ ｇ ｕ ｐ ａ ｎ ｄ ＤＨＡ ｈ ｉ ｇ ｈ ｄ ｏ ｓ ｅ ｇ ｒ ｏ ｕ ｐ， ｔ ｈ ｅ ｎ ｎ ｕ ｄ ｅ ｍｉ ｃ ｅ ｍｏ ｄ ｅ ｌ ｗ ａ ｓ ｅ ｓ ｔ ａ ｂ ｌ ｉ ｓ ｈ ｅ ｄ ｗ ｉ ｔ ｈ ｔ ｒ ａ ｎ ｓ ｐ ｌ ａ ｎ ｔ ｅ ｄ ｔ ｕ ｍｏ ｒ ｏ ｆ ｈ ｕ — ｍａ ｎ ＭＤＡ— ＭＢ 一 ２ ３ １ ｃ ｅ ｌ ｌ ｓ ． Ｄｉ ｆ ｆ ｅ ｒ ｅ ｎ ｔ ｃ ｏ ｎ ｃ ｅ ｎ ｔ ｒ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｓ ｏ ｆ ＤＨＡ ｗｅ ｒ ｅ ｕ ｓ ｅ ｄ ｉ ｎ ｎ ｕ ｄ ｅ ｍｉ ｃ ｅ ｗ ｉ ｔ ｈ ｔ ｒ ａ ｎ ｓ ｐ ｌ ａ ｎ ｔ ｅ ｄ ｔ ｕ ｍｏ ｒ ｏ ｆ ｈ ｕ ｍａ ｎ ＭＤＡ— ＭＢ － ２ ３ １ ｃ ｅ ｌ ｌ ｓ ， ｗ ｈ ｏ ｓ ｅ ｅ ｆ ｆ ｅ ｃ ｔ ｓ ｏ ｎ ｍｉ ｃ ｅ ｗ ｅ ｉ ｇ ｈ ｔ ， ｉ ｎ ｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ｉ ｏ ｎ ｒ ａ ｔ ｅ ｏ ｆ ｔ ｕ ｍｏ ｒ ， ｔ ｈ ｙ ｍｕ ｓ ｉ ｎ ｄ ｅ ｘ ａ ｎ ｄ ｓ ｐ ｌ ｅ ｅ ｎ ｉ ｎ ｄ ｅ ｘ ｗｅ ｒ ｅ ｄ ｅ ｔ ｅ ｒ ｍｉ ｎ ｅ ｄ， ａ ｎ ｄ ｔ ｈ ｅ ｅ ｘ ｐ ｒ ｅ ｓ ｓ ｉ ｏ ｎ ｏ ｆ ｐ ５ ３ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ ｗ ａ ｓ ｄ ｅ ｔ ｅ ｃ ｔ ｅ ｄ ｂ ｙ ｉ ｍｍｕ ｎ ｏ ｈ ｉ ｓ ｔ ｏ ｃ ｈ ｅ ｍｉ ｃ ａ ｌ ｓ ｔ ａ ｉ ｎ ｉ ｎ ｇ ． Ｒｅ ｓ ｕ ｌ ｔ ｓ Ｔ ｒ ａ ｎ ｓ ｐ ｌ ａ ｎ ｔ ｅ ｄ ｔ ｕ ｍｏ ｒ ｉ ｎ ｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ｉ ｏ ｎ ｒ ａ ｔ ｅ ｓ ｉ ｎ ＤＨＡ ｌ ｏ ｗ ｄ ｏ ｓ ｅ， ｍｉ ｄ ｄ ｌ ｅ ｄ ｏ ｓ ｅ ａ ｎ ｄ ｈ ｉ ｇ ｈ ｄ ｏ ｓ ｅ ｇ ｒ ｏ ｕ ｐ ｓ ｗ ｅ ｒ ｅ ２ ０ ． ２ ５ ％ ， ３ １ ． ０ １ ％ ａ ｎ ｄ ４ ６ ． ２ ０ ％ ｒ ｅ ｓ ｐ ｅ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ ｌ ｙ ． Ｔ ｈ ｅ ｔ ｈ ｙ ｍｕ ｓ ｉ ｎ ｄ ｅ ｘ ａ ｎ ｄ ｓ ｐ ｌ ｅ ｅ ｎ ｉ ｎ ｄ ｅ ｘ ｏ ｆ ＤＨＡ ｇ ｒ ｏ ｕ ｐ ｗ ｅ ｒ ｅ ｉ ｍｐ ｒ ｏ ｖ ｅ ｄ． ｔ ｈ ｅ
双氢青蒿素的抗肿瘤作用及机制
双氢青蒿素的抗肿瘤作用及机制双氢青蒿素（DHA）适用于各种类型疟疾的症状控制，尤其是对抗氯喹恶性及凶险型疟疾有较好疗效，另外据临床发现，双氢青蒿素还具有较强的抗肿瘤活性。
对此，本文就双氢青蒿素的抗肿瘤作用及机制研究，作一全面的综述探讨分析。
标签：双氢青蒿素抗肿瘤机制抑癌基因人类对于地球的索取无休无止地进行着，导致了现代人类的生存环境越来越恶劣，以及各种罕见病菌的不断滋生，从而导致了各种肿瘤在不断威胁着人们的生命安全。
据调查显示，国内死于肿瘤患者约为每年160万，且每年还以200万左右的新病例急增，肿瘤疾病在我国的发病率达5%以上，易发生于35～55岁的壮年人群。
肿瘤已成为导致我国劳动力大量丧失的重要原因之一，因此探讨双氢青蒿素的抗肿瘤作用及机制就显得格外重要了。
详情报道如下。
1 肿瘤发病机制肿瘤多由各类病变基因作用人体机制而导致人体组织的部分细胞，对其基因丧失常规化的调控能力，从而引发其克隆性异常增生，最终成功诱发异常病变的一种疾病。
但是其肿瘤实质就是一种基因病，多由多种病变原因（如环境、遗传等等）致使DNA损伤，致使相应的抑制基因被其激发，此时人体组织的其他相关功能基因（如NDA修复基因）也在随之变化而忙碌，从而使其表达异常，导致靶细胞转化。
接着，被转化细胞迅速分化或增生，再历经一段复杂的病变过程，其中部分增生细胞出现异质化，即病变拥有恶性转化（局部浸润、远处转移）的能力，即恶性肿瘤。
恶性肿瘤的生长可以简单概括为[1]：一个细胞的恶性转化→转化细胞的克隆性增生→局部浸润→远处转移。
2 DHA的抗肿瘤作用目前国内肿瘤发病相关有：其一，肿瘤患病人数急剧上升是不争的事实，此或许与当今环境问题息息相关；其二，肿瘤患病人群中，以老、小两类患者罹患癌症的几率最高；其三，恶性肿瘤的病症中，以结、直肠癌的发生率为最，或许与其饮食生活相关。
据调查，就以常见恶性肿瘤死亡人数来统计，我国与美国、英国、法国等肿瘤高危国家已十分接近，且远远高于日本、澳大利亚、印度、泰国等国家，故我国在抗肿瘤方面引起高度的重视。
双氢青蒿素衍生物研究进展
双氢青蒿素衍生物研究进展双氢青蒿素衍生物研究进展青蒿素是从中国传统药用草本植物青蒿中提取得到的倍半萜类化合物。
青蒿素具有优异的抗疟活性，对耐氯喹恶性疟效果更加显著。
双氢青蒿素(DHA)是青蒿素的最重要衍生物，不仅是比青蒿素更好的抗疟药物，而且以此出发获得了蒿甲醚、青蒿琥酯等第一代上市药物。
迄今为止，全球研究人员不仅发现了抗疟活性更好的DHA衍生物，而且发现某些衍生物具有很多生物活性。
在汉斯出版社《药物化学》期刊中，有论文也开展了DHA衍生物的研究，发现了很多高活性分子及新的生物活性。
该文收集整理了国内外关于DHA衍生物合成及生物活性的研究情况，试图为DHA的后续研究提供线索。
从目前DHA衍生物的研究情况来看，其研究热点包括两个方面：一是结构改造，一般是在保留青蒿素基本骨架的基础上引入其它结构单元，以提高生物活性包括抗疟活性。
二是扩展生物活性，既有针对上市的DHA衍生物开展其它生物活性研究的报道，也有针对新合成的DHA衍生物探索新的生物活性的努力。
经过多年的研究，除了证实大多数DHA衍生物具有抗肿瘤活性外，国内外的药物学家还相继发现了DHA衍生物具有抗病毒、抗炎、抗血吸虫病、抗菌、调节人体免疫系统等多种生物活性，尤其是近年DHA衍生物在治疗红斑狼疮方面的作用更是引起了医药界的广泛关注。
青蒿素分子独有的结构，使其具有非常好的发展前景，但是青蒿素分子本身不具备直接修饰的位点。
大量研究表明，青蒿素的骨架结构是它具有高效抗疟活性的保证，骨架结构的改变导致抗疟活性降低或消失，这就更加限制了青蒿素的发展。
直至1973年，中国科学家以硼氢化钾还原青蒿素制得青蒿素的还原产物–双氢青蒿素。
研究表明，DHA的抗疟活性明显高于青蒿素，更为重要的是引入了可修饰的反应位点羟基，因而打开了新型青蒿素衍生物的研究大门。
青蒿素及其衍生物具有高效、快速和低毒的抗疟活性，在全世界范围内得到广泛应用。
随着对青蒿素及其衍生物的研究不断深入，人们发现青蒿素类抗疟药物还表现出许多其它的生物活性：如抗病毒、抗炎、抗血吸虫病、抗菌、调节人体免疫系统等多种生物活性。
双氢青蒿素抗肿瘤作用机制的研究进展
用于肿瘤细胞后能够下调 Ｂｃｌ￣２ 的含量并且显著提
— １３７ —
常细胞ꎬ其细胞内的铁离子水平也远高于正常细胞ꎮ
高 Ｂａｘ 的含量ꎬ最终促进肿瘤细胞的凋亡ꎮ
而 ＤＨＡ 的代谢产物能与铁离子反应形成具有自由基
κＢ 的活性ꎮ 在正常情况核因子 κＢ 在细胞质中与其
伤ꎬ最终导致肿瘤细胞凋亡ꎮ 因此肿瘤细胞内过多的
细胞凋亡的外源性途径包含死亡受体途径ꎮ 由
于死亡配体与其受体结合后ꎬ经系列作用活化死亡受
体分子ꎬ最终激活 ｃａｓｐａｓｅ￣８ꎬｃａｓｐａｓｅ￣８ 能够激活下游
生成的细胞毒作用ꎬ会对细胞 ＤＮＡ 造成不可逆的损
游离铁离子是 ＤＨＡ 能够选择性杀伤肿瘤细胞的关键
因素 [１９] ꎮ
５ ＤＨＡ 逆转肿瘤细胞的多药耐药性
氧自由基、钙离子等 [７] ꎮ 通过线粒体凋亡途径促进
细胞凋亡主要是通过线粒体细胞色素 ｃ 介导的激活
胱天蛋白酶( ｃａｓｐａｓｅ) 级联反应和抑制凋亡基因的方
式发挥作用ꎮ 细胞色素 ｃ 是由线粒体释放的促凋亡
因子ꎮ Ｃａｓｐａｓｅ 分为三个亚族ꎬ其中主要起细胞凋亡
执行作用的是 ｃａｓｐａｓｅ￣３ꎮ 研究发现 ＤＨＡ 能够改变线
中 Ｇ１ 到 Ｓ 和 Ｇ２ 到 Ｍ 时期细胞处于复杂活跃的分子
水平变化时期ꎬ容易受到环境条件的影响ꎮ ＤＨＡ 作
用于肿瘤细胞后能影响细胞的 Ｇ１ / Ｓ 转换ꎬ使 Ｇ２ / Ｍ
期细胞显著减少 [３] ꎮ Ｊｉ 等 [４] 对 ４ 种骨瘤进行不同浓
度的 ＤＨＡ 处理ꎬ发现随着 ＤＨＡ 浓度的增加ꎬ细胞凋
肿瘤细胞的凋亡离不开基因的调节ꎬ而存在于线
基金项目: 吉林省科技发展计划项目(２０１８０１０１１４２ＪＣ) ꎻ吉林省教育
双氢青蒿素对肺癌抑制作用的研究进展
系 。随着 药物浓度 的不 断增大和作 用时 间的不断延 长 ，其杀伤 率也逐渐升 高 ， Ｉ 值逐渐 降低 。进一 步研究发 现 ，Ｄ ｃ ＨＡ的立 体化学结 构是其抑 制肿瘤 细胞增殖 的作用基 础 ，尤其 是醚键结 构连接 的二 聚体 。有此种结 构的双氢青蒿 素可使人肺腺癌Ａ５ ９ ４ 细胞Ｇ ＋ 细胞增 加 ，ｓ ｎＧ期 期细胞减少 ，抑￣ Ａ５ ９ ］ １ ４ 细胞 的增殖 ， 使其滞 留在Ｇ。 Ｇ， ，在 Ｇ Ｇ 期之 前 出现 亚二倍 体凋亡 峰 ，从 ＋ 期 。 而抑制肿瘤 的生 长。 另外 ，增殖 细胞核抗 原（ ＮＡ） ＮＡ多 ＰＣ 是Ｄ 聚酶 ６辅助蛋 白 ，是Ｄ ＮＡ合成必不可 少的 因子 ，其 水平和表达 反映 了细胞 的增 殖活性 。用免 疫组 化染 色法 检￣ ＮＤＨＡ作用 后 ＧＬ Ｃ、Ａ５ ９ ４ 、ＹＴＬ ＭＣ 三株肺 癌细胞 中ＰＣ ＮＡ的表达 ，结果表 明ＤＨＡｆ 抑制ＰＣ ｉ ￣ ＮＡ表达 ，从 而降低ＤＮＡ多 聚酶 ６的活性 ，抑 制肿瘤 细胞ＤＮＡ的合成 ，导致 了肿 瘤细胞的增殖抑制 。
新 的高效 、低毒 的抗肺癌 药物 。 ［ 关键词］ 双氢青蒿素 ；肺癌 ；机制 ；凋亡 ；抑制
青蒿 素（ ｔｍｉ ｎ ｎ 又名黄蒿素 ，是我 国药学工作者 １７ Ａｒｅ ｓ ｉ） ｉ ９１ 年从菊科植物黄花蒿（ ｔｍｉ ａ ｎ ａ） Ａｒｅ ｓ ａ ｎ １叶中提 取分离到的一种具 ｉ 有过氧基 因的倍半萜 内酯化 合物 。在它 的基础 上又开 发出多种
的 模 型 小 鼠 口 Ｊ ＤＨＡ药 物 后 ，可 抑 制 Ａ５ ９［ 在 裸 鼠 体 内 的 ］ ￣ ４ ￣胞 １ １
恶性肿瘤 的重要生物学特征之 一。有研究结 果显示Ｄ ＨＡ可通过
诱导肺癌 细胞 凋亡发挥抗肿瘤 作用 。Ｃ ｅ 等 ｈ ｎ 用ＤＨＡ作用于人
双氢青蒿素研究进展
双氢青蒿素是青蒿素的一个重要衍生物 ， 蒿素类药物对 青 各种疟疾有效 ，属于含过氧桥的倍半萜 内酯 类新型抗疟药 ， 具 有高效、 快速 、 低毒 、 安全等特点［ 双氢青蒿素 的抗疟疗效较青 ４ １ 。
制作用与对照组喷他脒相似 ， 显示该浓度 的双氢青蒿 素在体外
对卡 氏肺孢子虫有较强 的抑制作用 。
虫与不 同质 量浓度 的双氢青 蒿素共 同孵育 ２ ｈ４ ｈ ７ ｈ后 ， ４ 、 ８ 、２
双氢青蒿素主要通过抑制细胞增 殖 、 导细胞 凋亡和抑制 诱
血管生成发挥抗肿瘤作 用。在抗 肺癌方面 ， 双氢青蒿 素较 青蒿 素其他衍生物对肺癌有更好 的抑 制作 用。战晓农等嗣 用免 疫功 能缺乏的裸 鼠接种人结 直肠 癌 Ｌ Ｖ ｏ ｏ细胞进行造模 ， 从而 观察 双氢青蒿素的抗结直肠癌活性 。 结果发现给药后双氢青蒿素各 剂量 组 以及 ５ Ｆ － Ｕ组 的瘤块体 积以及质 量显著低 于模 型对 照 组， 差异有 显著性意 义 ， 双氢青 蒿素高 、 中剂 量组 的抑 瘤率均
蒿 素 经 四氢 硼 钠还 原 而 成 ， 青 蒿 素类 药 物 在 体 内的 主 要 活 性 是
近年来 ， 国内外学者发现青蒿素类药物亦具有免疫 调节作
用 。杨 四旬等啦 用 细胞培养及分子杂交技术研究发 现双氢青 蒿素能够明显促进 Ｃ ｎＡ诱导的小 鼠脾细胞增殖 ， ｏ 促进小 鼠脾 细胞 以及 Ｔ细胞株 Ｌ Ｒ Ｂ Ｍ产生 Ｉ 一 Ｌ ２及其 ｍＲ Ａ表达。 Ｎ
近年来对 双氢青蒿素 的研究不断深入 ， 以双氢青蒿素为母
显著高于 ５ Ｆ 组 。 一 ｕ 显示双氢青蒿素对结 直 肠癌模型动物肿瘤
生长具有一定 的抑制作用 。廖光东等ｆ ７ 将前列腺癌 Ｐ 一 ｌ 尝 Ｃ ３细 胞经双氢青蒿 素处理后 ，扫描 电镜观察 到典 型的凋亡细胞 ； 裸 鼠种植瘸经治疗后 ， 透射电镜观察肿瘤组织 中散在凋亡细胞及 凋亡小俸 ， 且双氢青蒿素大小剂量组的肿瘤微血管密度均低 于
青蒿素研抗癌药资料
青蒿素研抗癌药资料近日，国际学术期刊Journal of Cellular and Molecular Medic ine发表了中科院营养所关于青蒿素及其衍生物抗癌研究的最新发现文章。
在王慧研究员的指导下，博士生陈涛通过肿瘤细胞系和动物模型，系统研究了青蒿素及其主要衍生物对卵巢癌的潜在抗癌活性以及构效关系，并探讨了相关分子机制。
研究表明，双氢青蒿素(Dihydroartemisinin)在该类化合物中活性较强，能有效的抑制卵巢癌的生长，其抗癌机制是通过“死亡受体以及线粒体介导的-Caspases依赖性”凋亡信号途径来实现的；同时双氢青蒿素可以作为化疗药物增敏剂，明显提高卵巢癌一线化疗药卡铂(Carboplatin)的疗效。
该研究为青蒿素类化合物作为新型抗癌(辅助)药物用于临床研究提供了重要的实验依据。
名词解释：青蒿素(Artemisinin)，是从黄花蒿中提取的有效成分，为目前最有效的抗疟疾药物之一，其主要衍生物有双氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯等。
近年来，青蒿素及其衍生物的抗肿瘤作用受到了广泛关注，美国国家癌症研究所(NCI)已将其纳入抗癌药物筛选与抗癌活性研究计划。
中科院上海生科院营养科学研究所的王慧研究组关于青蒿素及其衍生物的抗癌研究于日前取得新进展。
继关于双氢青蒿素能有效抑制卵巢癌生长的研究论文发表后，该研究组博士生侯俊梅又发现此类化合物对肝癌有潜的在抗癌活性，相关研究论文发表在国际学术期刊Clinical Cancer Research(2008 Sep 1; 14:5519-30)上。
营养所青蒿素类化合物抗肝癌研究取得新进展该研究从细胞及动物水平证实了青蒿素类化合物青蒿素(Artemisinin)和双氢青蒿素(Dihydroartemisinin)在肝癌中的治疗作用，并探讨了其分子机理。
研究发现，此类化合物可诱导肿瘤细胞G1 周期阻滞，并通过上调活化的天冬氨酸特异的半胱氨酸蛋白酶-3(Caspase 3)及多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)诱导肿瘤细胞凋亡，并在裸鼠异体移植瘤模型中证实双氢青蒿素可作为肝癌化疗药物吉西他滨(Gemcitabine)的增敏剂。
双氢青蒿素抗肿瘤作用机制的研究进展
双氢青蒿素抗肿瘤作用机制的研究进展何艺磊;李卫东【期刊名称】《中国医药指南》【年(卷),期】2014(000)024【摘要】Dihydroartemisinin(DHA), an artemisinin derivative, is our self-developed anti-malarial medicine. Not only does it have extraordinary antimalarial effect, but also it has a strong anti-tumor effect both in vivo and in vitro. Modern research has found that DHA can act on mitochondria-dependent apoptosis pathway, and inhibit the activation of NF-κB, thereby promoting tumor cell apoptosis; it can also arrest the cell cycle; and directly kill tumor cells mediated by Fe2+; through acting on the dissolution system uPA and inhibit VEGF-induced angiogenesis, DHA could reduce tumor invasion and metastasis. This article reviewed its anti-tumor mechanism and would have practical value for studies of Artemisinin drugs which have anti-cancer effects.%双氢青蒿素（dihydroartemisinin，DHA）是我国自主研发的青蒿素衍生物类抗疟药，它除了具有良好的抗疟作用外，近几年研究发现其在体内外还具有较强的抗肿瘤作用。
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性好的特点。随着研究的深入，人们发现双氢青蒿
４２．２％，呈现剂量反应关系。在ＤＨＡ
ｍｇ／ｋｇ给药
浓度时，提前６ ｈ给予ＦｅＳＯ。５ ｍｇ／ｋｇ １３服可增强 ＤＨＡ对Ｂ１６一ＢＬ６黑色素瘤和Ｈ２２肝癌的抑制作 用。鉴于青蒿素及其衍生物的确切抗癌作用，美国 国家癌症研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ ｃａｎｃｅｒ ｉｎｓｄｔｕｔｅ，Ｎｃｌ）已将 其纳入抗癌药物筛选与抗癌活性研究计划。
Ｙ
有显著抑制作用，ＩＣ５０值为１．７４ ｔｔｍｏｌ／Ｌ，９５％可信区
间为０．８６—２．６０ ｐＪｌａｏｌ／Ｌ。ＡＯ／ＥＢ双染可见明显的 晚期凋亡细胞核形态和染色特征。ＤＨＡｌ
ｐＪ＇ｎｏｌ／Ｌ
作用ＨＬ６０细胞４８ ｈ后可以看见典型的梯形条带， 显示凋亡细胞的典型特征。不同浓度的ＤＨＡ作用 作用ＨＬ６０细胞４８ ｈ后，Ｇｌ期峰前均出现了代表细 胞凋亡的亚二倍体峰，呈现浓度依赖性。并且迸一 步通过Ｗｅｓｔｅｒｎ—ｂｌｏｔ等方法研究发现在此过程中 Ｃａｓｐａｓｅ一３活化，Ｂａｘ表达增加，Ｂｃｌ一２表达下降同 时转铁蛋白受体下调，认为ＤＨＡ可能是通过线粒体 途径诱导细胞凋亡。陈卫强等＂ｏ的研究也表明，２３０ ｎｍｏｌ／Ｌ的ＤＨＡ作用Ａ５４９细胞２４
的过度增殖及细胞凋亡受阻有关。Ｓｉｎ＃等［４ ３发现 ＤＨＡ作用于乳腺癌细胞１６ ｈ后可观察到凋亡小体。 Ｚｈｏｕ等¨ｏ进行了ＤＨＡ对人白血病ＨＩ石，０细胞的体 外抑制作用研究，应用ＭＴｒ法测定ＤＨＡ对ＨＩ＿ｒｉ０细 胞存活的影响，ＡＯ／ＥＢ双染法、ＤＮＡ凝胶电泳、流式
细胞术检测细胞凋亡。结果显示ＤＨＡ对ＨＬ６０细胞
现凋亡或死亡。 ３展望
对ＭＣＦ一７细胞的生长抑制率提高３０％一５０％。近 期研究表明，许多过表达转铁蛋白受体的肿瘤细胞，
如白血病细胞株ＣＣＲＦ、ＣＥＭ和星形细胞瘤细胞株
Ｕ３７３，只有在应用了高剂量青蒿素，并和铁剂合用后 才有一定的治疗效果［１“１。７ｌ。也就是说，如果在 ＤＨＡ治疗肿瘤的同时，配合增加一些铁剂或者诱导 转铁蛋白的表达，使肿瘤细胞内的Ｆｅ２＋水平增加，会 大大提高药物对耐药肿瘤细胞的杀伤作用。
培养基促血管新生作用的进一步研究中发现，经 ＤＨＡ处理后，Ｋ５６２细胞条件培养基促的促内皮细胞
・１２０・
万方数据
Ｖ０１．２１
Ｎｏ．１３
ＪｕＩｙ
２０１０
ＨＡ矾ＡＮ ＭＥＤＩＣＡＬ ＪｏＵＲＮＡＬ
＜海南医学）２０ＬＯ年第２ｌ卷第１３期
（ｕＰＡ）的研究较少，但是双氢青蒿素在临床抗疟治 疗中具有其安全、高效、毒副作用小等特点，对我们 打破传统抗癌药物的研究思路，寻找抗癌新药，抗癌
作者简介：汪溪（１９６３一），男，江苏省连云港市人．副主任医师，学士。
・１１９・
万方数据
‘海南医学）２０ｌｏ年第２ｌ卷第１３期
Ｖ０１．２１
Ｎｏ．１３
Ｊｕｌｙ
２０１０
ＤＨＡ可以抑制ＳＷ４８０细胞增殖，促进ＳＷ４８０细胞 凋亡，并通过免疫组化方法发现ＤＨＡ作用ＳＷ４８０ 细胞４８ ｈ后凋亡抑制蛋白Ｓｕｒｖｉｖｉｎ表达减弱，而凋 亡效应蛋白ｃａｓｐａｓｅ一３表达增强，从而发现ＤＨＡ显 著抑制ＳＷ４８０细胞增殖，促进ＳＷ４８０细胞凋亡，可 能与抑制Ｓｕｒｖｉｖｉｎ蛋白表达，促使Ｃａｓｐａｓｅ一３表达 增强有关。另外有研究显示，ＤＨＡ诱导细胞的凋亡 与细胞内Ｃａ２＋以及Ｐ３８ ＭＡＰＫ信号传导通路有 关ｕ¨１１］。具体ＤＨＡ是如何诱导肿瘤细胞凋亡的还 有待于进一步研究，但是可以大胆推测ＤＨＡ诱导细 胞凋亡与抑制及降解ＮＦ—ｋＢ活性密切相关，多种 倍半萜内酯化合物包括青蒿素类药物均可通过烷化 ＮＦ—ｋＢ或阻断抑制性蛋白ｋｌＢ的降解削弱ＮＦ—ｋＢ 的活性［１引。而活化的ＮＦ—ｋＢ可直接作用于细胞周 期或ＤＮＡ复制导致癌症的发生【１ ３Ｉ，ＮＦ—ｋＢ的活化 与肿瘤的发生发展密切相关¨４。。 ２．２通过Ｆｅ２＋介导的直接杀伤作用有研究 认为ＤＨＡ抗肿瘤作用可能与其抗疟机制类似，需要 Ｆｅ２＋的参与。恶性肿瘤细胞需要大量的Ｆｅ２＋作为合 成去氧核糖的原料，恶性肿瘤细胞表面存在着大量 的铁转运蛋受体，所以在恶性肿瘤细胞中Ｆｅ２＋含量 要比正常细胞大得多。而ＤＨＡ其铁介导的自由基 生成的细胞毒作用和靶细胞内的铁水平呈正相关。 Ｓｉｎｇｈ等Ｈ１发现增加转铁蛋白后能够提高双氢青蒿 素对人乳腺癌细胞ＨＴＢ２７的细胞毒作用，而对正常 的乳腺细胞没有明显的细胞毒作用。林芳等［１副研
氢青蒿素除了具有抗疟作用外，其在体内外亦具有较强的抗肿瘤活性。本文就国内外学者对其抗肿瘤作用 方面的研究作一综述。 【关键词】双氢青蒿素；青蒿素；肿瘤；凋亡；进展
【中图分类号】Ｒ９７８．６１
【文献标识码】Ａ
【文章编号】
１００３－－－－６３５０（２０１０）１３一１１９—０３
３０
青蒿素及其衍生物是一类临床奏效快、治愈率 高而毒性低的抗疟药物，尤其对耐氯喹或对多种药 物耐药的脑型疟和恶性疟有效，因此在临床上得到 广泛的应用ｕ Ｊ。双氢青蒿素（Ｄｉｈｙｄｒｏａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ， ＤＨＡ）就是青蒿素的重要衍生物之一，其分子式为 Ｃ。５ＨＭ０，，分子量为２８４．３５，具有水溶性强、抗疟活
双氢青蒿素的抗肿瘤作用
早在１９９２年孙玮辰等ｐ１报道了青蒿素衍生物 一四种青蒿酸及青蒿口衍生物体外对人肝癌细胞 ＳＭＭＣ一７７２１和人胃癌细胞ＳＧＣ一７９０１均具有抑制 作用，但是对正常人体细胞作用轻微，从而提示青蒿 酸及青蒿卢衍生物对癌细胞杀伤作用是具有选择性 的。这种选择性的杀伤作用在以后的研究中多次得 到证实，如：Ｓｉｎｇｈ等＂ｏ发现ＤＨＡ对正常人乳腺细胞 ＨＴＢｌ２５没有明显的细胞毒作用，但是对放射抗拒的 人乳腺癌细胞ＨＴＢ２７却表现出了很强的杀伤作用， 而且添加转铁蛋白能够提高这种杀伤能力。Ｊｉａｏ
２．３抑制肿瘤血管生成肿瘤的浸润生长以
及侵袭转移常伴有大量的新生血管的生成以保证其 旺盛的营养需求。因此抑制血管的生成对抑制肿瘤 生长有着重要的意义。Ｃｈｅｎ等［１８‘１９３用人脐静脉内 皮细胞（ＨＵＶＥＣ）的生长、迁移及小管形成实验研 究，发现双氢青蒿素体外可以抑制人脐静脉内皮细 胞的增殖、迁移和管状形成。李茵等Ⅲ１通过试验表 明，ＤＨＡ能够有效抑制Ｋ５６２细胞的增殖，同时较低
究发现外源添加ＦｅＣＩ，５０—１５０ Ｉｘｍｏｌ／Ｌ可以使ＤＨＡ
增殖能力明显减弱，其在促鸡胚绒毛尿膜（ＣＡＭ）血 管新生研究模型中的促血管新生作用亦有所下降。 也就是说ＤＨＡ不仅能够显著下调Ｋ５６２细胞ＶＥＧＦ 的表达，而且可以抑制由其诱导的血管新生作用。 从而提示ＤＨＡ具备既能抑制肿瘤细胞增殖分化，又 能干扰ＶＥＧＦ诱导的肿瘤血管新生的双刃作用。这 一点与ｗｕ等［２¨对多发骨髓瘤ＲＰＭｌ８２２６细胞研究
ｈ均可使其
Ｇｏ／Ｇ。期细胞增加，ｓ期细胞减少，抑制Ａ５４９细胞 增殖，使其滞留在亡峰，细胞凋亡率上升，表明ＤＨＡ抑瘤机制 与诱导Ａ５４９肺腺癌细胞凋亡有关，但还有待于进一 步研究其引起凋亡的途径。邵义如等归。研究ＤＨＡ 对结肠癌细胞系ＳＷ４８０增殖凋亡的影响，同样发现
浓度２ Ｉｘｍｏｌ／Ｌ的ＤＨＡ就能显著抑制Ｋ５６２细胞 ＶＥＧＦ蛋白和ｍＲＮＡ的表达。在对Ｋ５６２细胞条件
综上所述，大量的实验结果显示双氢青蒿素具
有抗肿瘤潘陛的特点：抑制肿瘤细胞增殖；诱导肿瘤
细胞凋亡；抑制新生血管形成；逆转肿瘤细胞耐药； 与转铁蛋白结合提高对肿瘤细胞的特异性杀伤；对 传统的化疗药物具有增敏作用等。尽管关于双氢青 蒿素抗癌作用的临床探索性研究以及关于它与肿瘤 浸润转移相关因子如尿激酶型纤溶酶原激活剂
［１７］Ｅｆｆｅｎｈ Ｔ，Ｂｅｎａｋｉｓ
ｔｙ ｉｃ
Ａ，Ｒｏｍｅｒｏ
ＭＲ，ｅｔ
ｅ１．Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ《ｅｙｔｏｔｏｘｉｅｉ－ ｂｙ ｆｅｒｒｏｕｓ ｉｒｏｎ［Ｊ］．Ｆｒｅｅ Ｂａｄ—
ｏｆ ａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｍ Ｂｉｏｌ
ｔｏｗａｒｄ啪ｃｅｒ ｃｅｌｌｓ
ｈ、４８
等”ｏ应用青蒿素的衍生物包括蒿甲醚、青蒿琥酯、蒿 乙醚及双氢青蒿素作用于卵巢癌细胞及正常的卵巢 细胞，发现它们可抑制卵巢癌细胞增殖，促进其凋 亡，存在时间与剂量依赖性，但对正常的卵巢细胞作 用轻微，其中ＤＨＡ作用最强。在体内抗肿瘤研究方 面，曹智刚等【６１采用Ｃ５７小鼠Ｂ１６一ＢＬ６黑色素瘤、 Ｈ２２肝癌、Ｌｅｗｉｓ肺癌移植瘤观察ＤＨＡ的抑瘤作用， 发现其最大抑瘤率分别为３５．３％、６９．７％和
Ｖ０１．２１ Ｎｏ．１３ Ｊｕｌｙ ２０１０
ＨＡＩＮＡＮ ＭＥＤＩＣＡＬ ＪＯＵＲＮＡＬ
‘海南医学）２０ＬＯ年第２１卷第１３期
・综
述・
双氢青蒿素抗肿瘤作用研究进展
汪溪，李建业，夏春成 （连云港市第二人民医院连云港市肿瘤医院，江苏连云港２２２００６）
【摘要】
双氢青蒿素（Ｄｉｈｙｄｒｏａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ，ＤＨＡ）是我国自行研制的抗疟新药。近年来的研究发现，双
结果相类似。
２．４放化疗协同及逆转肿瘤耐药肿瘤耐药 机制极其复杂，研究表明，可能与以下因素有关：体 内药代动力学变化、药物转运外排与亚细胞分布改 变、药物作用靶标如拓扑异构酶改变、ＤＮＡ损伤修 复加强、抗凋亡基因表达增强、细胞增殖速率变化等 等。这些机制可能同时存在，不同机制间相互影响。 由于青蒿素类药物与传统的化疗药物如甲氨蝶呤、 长春新碱以及羟基脲等作用机制不同。因此这使得 青蒿素类药物逆转肿瘤细胞对传统化疗药物的耐药 性成为可能。陈卫强等旧。以人肺腺癌Ａ５４９细胞及 其耐顺铂细胞株Ａ５４９／ＣＤＤＰ为作用对象，研究 ＤＨＡ体外逆转耐药作用。发现顺铂单独作用对人 肺腺癌Ａ５４９细胞和Ａ５４９／ＣＤＤＰ细胞ＩＣ５０值分别 为０．２７０ ｇ／ｍｌ和５．７０３ ｇ／ｍｌ，耐药倍数为２１．１２。而 ＤＨＡ与顺铂联用，低剂量ＤＨＡ可部分逆转顺铂耐 药，其ＩＣ５０值由５．７０３斗ｇ／ｍｌ变为２．２５５ ｐｇ／ｍｌ，逆 转倍数为２．５３。高剂量ＤＨＡ逆转效果更佳，经与 ３２０ ｎＭ ＤＨＡ共同作用，顺铂对Ａ５４９／ＣＤＤＰ细胞的 ＩＣ５０值由５．７０３斗ｇ／ｍｌ变为０．４６４ ｖｅ，／ｍｌ，逆转倍数 为１２．２９，与低剂量组比较差异显著。说明ＤＨＡ对 顺铂的逆转效果存在浓度依赖性。进一步研究认为 其机制可能与ＤＨＡ下调Ｂｃｌ一２／Ｂａｘ比例，从而解 除Ａ５４９／ＣＤＤＰ细胞凋亡抑制有关∞ｊ。Ｋｉｍ等ⅢＪ 研究发现，双氢青蒿素可增加神经胶质瘤细胞 Ｕ３７３ＭＧ的放射敏感性。其机制可能与青蒿素增加 ＲＯＳ生成及抑制谷胱昔肽转移酶（ＣＳＴ）的表达有 关。Ｈａｒｔ等Ⅲｏ研究发现青蒿素及其衍生物可以明 显地抑制ｗｅｅｌ激酶的活性，抑制ｅｄｃ２Ｔ１４和 ｅｄｃ２Ｙ１５磷酸化，从而激活ｅｄｃ２活性，抑制电离辐射 诱导引起的Ｇ：期阻滞，细胞带着损伤进入Ｍ期发