免疫系统疾病及其药物治疗

医学上常用抗原
链球菌
痢疾杆菌
伤寒杆菌
霍乱弧菌
病毒（viruses）
流感病毒 狂犬病病毒
腺病毒 口蹄疫病毒
真菌
疟原虫
白色念珠菌 (1,000X oil)
T细胞表位(T cell epitope)
抗原决定簇 (antigenic determinant, AD)，抗原分子 中决定抗原特异性的特殊化学基因，又称表位(epitope)
免疫分子
抗体 补体
免疫应答的效应分子 免疫系统内部、免疫系统与其
他系统间信息传递的介质 对免疫识别与排斥、对机体内 环境稳定起着重要的协调作用
细胞因子
抗原(Antigen, Ag)
一类能刺激机体免疫系统使之产生特异性免疫应答、并能 与相应免疫应答产物（抗体和致敏淋巴细胞）在体内发生 特异性结合的物质，亦称免疫原(immunogen)
TD抗原 + 辅佐细胞 T1抗原
初始Th细胞 提呈
活化Th细胞 辅 助
初始B细胞
效应 辅助
CTL Th1
靶细胞 细 胞 免
淋巴因子 疫
前体Th1、CTL
浆细胞
免疫球 蛋白
体液免疫
感应阶段
增殖分化阶段 效应阶段
先天性和适应性免疫
先天性免疫及天然免疫
初级的、不需要接触抗原 作用广泛，特异性差 效应器：补体、粒细胞、单核/巨噬细胞、自然杀伤细
CH 2 CH
CYP3A4
H3C
CH3
H3C
CH3
AM4n
环孢素与其他药物相互作用
降低环孢素药物浓度的药物（CYP3A诱导剂）
卡马西平 苯妥英 苯巴比妥类 St John’s wort、 利福平
避免与具有潜在肾毒性的药物合用
例如，氨基糖苷类抗生素、抗真菌药和非甾体类抗炎药
与可能引起高血钾的药物合用时须注意
免疫系统疾病及其药物治疗 北京大学第三医院 胡永芳
主要内容
免疫应答
先天性免疫（天然性） 适应性免疫（获得性）
免疫抑制
器官移植
免疫抑制剂 自身免疫
性疾病
免疫刺激
免疫刺激剂 肿瘤，感染
和免疫抑制 （生物反应调节剂）
免疫器官和组织
免疫系统(Immune system)是人和高等动物识别自我和非己、引发免疫效 应和最终维持自身稳定的组织系统
CH2 CH
H3C
CH3
H3C
CH3
器官移植。 治疗和预防移植物抗 宿主反应（GVHD)。 自身免疫性疾病(T 细胞介导的各种疾病）
强直性脊柱炎 Ankylosing spondylitis
3-6mg/kg/d，分两次服用 待症状明显改善后缓慢减量至 3-6mg/kg/d 疗程一般为3-6个月
Psoriasis of the hand （银屑病）
白、抗细胞因子受体单克隆抗体 其它 百令胶囊、 雷公藤总甙
免疫抑制药物作用于细胞周期的时相
局部损伤 活化信号
静止期 T细胞
OKT3，ALG
CsA,FK506
Rapamycin
MMF, AZA
活化早期 有丝分裂
活化后期
DNA合成
T细胞受体
IL-2 受体
DG
X
PKC IP3
X-PO4
PIP2
PLC γ1
胞、肥大细胞和嗜碱性粒细胞
获得性免疫及适应性免疫
需抗原接触，特异性高 效应器：T淋巴细胞，B淋巴细胞
免疫应答的类型
免疫应答的类型主要取决于抗原的质和量 机体免疫功能状态和反应性
机体
正常
非己 自身
生理性免疫应答 (免疫保护）
机体
异常
非己 自身
超敏反应 免疫功能低 下或缺失
自身免疫疾病
Hydroxylation
AM1
AM1c Cyclization
C
CYP3A4
O
CH 2 HC CH3
CH
AM19
H3C
H
C
AA1'Hydroxylation
C
H3C
CH3
H CH2
CH CH 2
H3C CH3 CH
CH3
HO HC CH3 CH
CHH3 3C
CH3 CH
CH3
H3C N HC CO N CH C N CH CO N CH C N CH2
环孢素给药后2小时全血(C2ng/mL)目标水平
A组
B组
1-30天 1-3月 2-3月 4-6月 7-12月
1600-2000 1400-1600 1200-1600 1000-1200 800-1000
1600-2000 1400-1600 1200-1600
800-1000 600-800
Pfeffer P. et al. ATC2002:1038
治疗药物监测(Therapeutic Drug Monitoring, TDM) 药物治疗过程中，观察药物疗效的同时，定时采集患者的体 液，测定其中的药物浓度，以药动学和药效学基础理论为指 导，使给药方案个体化 达到满意的疗效和避免发生毒副反应 为药物过量中毒的诊断和处理提供有价值的实验室依据
环孢素的治疗反应：肾脏移植
CHH3 3C
CH3 CH
CH3
H3C H3C
N HC CO
CO N
CH C N O
CH CO N H
CH C O
N CH2 CO
CH CH2 CH H3C H3C N
H
O
N CH3 H
CO CH N CH3 H
CO CH N CO CH N C CH N CO CH
CH3
CH2 CH
CH
3H3C
CH CH3
-PO4
西罗莫司
蛋白酪氨酸激酶
(Src,lck,fyn,zap70)
IL-2 蛋白
v
Ras
Vav或 GRB2/sos
亲环素或
Raf-1 FKBP
Mek
环孢素 或
他克莫司 PO4-
[Ca2+] 增高
FKBP
X钙调磷酸酶
NFATc
NFATc
-mTOR-x Cdk2
增殖
IL-2 mRNA
丝裂原活 化蛋白激酶
300ng/mL
250 ng/mL
<250 ng/mL
Liver 4-8 mg/kg/day
200-250ng/mL
200 ng/mL
<200 ng/mL
Heart 5-10mg/kg/day
400 ng/mL
300 ng/mL 250 - 300 ng/mL
( kahan 2002, Keown 2002, Levy, 2001 )
T细胞表位， T细胞受体(TCR)所识别的表位 10-20个左右氨基酸组成的小分子多肽 主要存在于抗原分子的疏水区，不位于抗原分子的表面 须由APC将抗原加工处理为小分子多肽并与MHC分子结 合，然后才 能被TCR识别
B细胞表位(B cell epitope)
与抗体和BCR结合的表位(约6～7个氨基酸残基或糖基)
病理性免疫应答 (免疫损伤）
T细胞受体
DG
X
PKC IP3
X-PO4
PIP2
PLC γ1 -PO4
蛋白酪氨酸激酶
(Src,lck,fyn,zap70)
Ras
Vav或 GRB2/sos
[Ca2+] 增高
IL-2 受体
IL-2 蛋白
v
Cdk2
Raf-1
Mek
丝裂原活 化蛋白激酶
PO4-
X钙调磷酸酶
NFATc
T细胞表位 （载体内）
B细胞表位 （半抗原）
天然抗原(多价-多个抗原决定簇)
抗原分子中的T细胞抗原决定表位 和B细胞抗原决定表位
B细胞表位
T细胞表位
免疫应答
免疫应答(immune response, Ir)是指机体免疫系统接受抗原刺激 后，淋巴细胞特异性识别抗原（表位），发生活化、增殖、分化或失 能、凋亡，进而发挥生物学效应的全过程。
环孢素C2治疗窗浓度
C2: 1200 1400 ng/mL C2: 1000 1200 ng/mL C2: 800 1000 ng/mL
理想治疗窗浓度：1000 1400ng/mL
环孢素在肝脏的代谢
HO CH2 H
C
CH 2O H
C
CH 2
CYP3A4
AA9 Hydroxylation
半抗原
载体
+
完全抗原
B B
B
BT
T
抗体
抗原的类型
根据抗原性质：完全抗原、半抗原 根据抗原刺激B细胞产生抗体是否需要Th细胞辅助：
胸腺依赖性抗原(Thymus-dependent antigen, TD-Ag)：如：多数蛋白质抗原
胸腺非依赖性抗原(Thymus-independent antigen, TI- Ag)：如：细菌脂多糖，聚合毛素
抗原性(Antigenicity) 抗原与相应的免疫效应物质(抗体或免 疫效应细胞)发生特异性结合
抗原-基本概念
完全抗原(complete antigen) 具有免疫原性和抗原性的物质，如大多数蛋白质、细菌、病 毒等。
半抗原(hapten)或不完全抗原(incomplete antigen)
山地明注射剂 新山地明软胶囊 新山地明软胶囊 田可胶囊 新赛斯平
250 mg/5 mL 10 mg×60 25 mg×50 25 mg×50 25 mg×50
环孢素 (cyclosporine, CsA)
H3C
H
C
C
H3C
CH3
H CH2
CH CH2
H3C CH3
CH
CH3
HO HC CH3 CH
陈熟免疫细胞定居
发生免疫应答的场
所
免疫细胞
淋巴细胞
T淋巴细胞 B淋巴细胞
免疫效应 免疫调节
辅佐细胞
单核巨噬细胞
B细胞
抗原提呈细胞
树突状细胞
(APC)
其他参与某一环节 的免疫应答的细胞
Ⅰ型变态反应的肥大细胞、噬碱粒细胞 参与炎症反应的中性粒细胞、噬酸粒细胞
抗原提呈细胞(APC)染色
抗原提呈细胞(APC)电镜照片
HO CH2
H3C
CO
Hydroxylation
CH
பைடு நூலகம்
CH CH2 CH
H3C
H3C H3C N
O
H
O
CO
H
O
N
N-demethylation
CH3
N
H
H
AM9
CYP3A4 CYP3A5
CO CH N CH3 H
CO CH N CH3
CO CH N C CH N CO CH
CH CH
2
CH
3H3C
CH CH3
Psoriasis （银屑病）
Dermatitis Herpetiformis: Mouth Mucosa （口腔黏膜疱疹样皮炎）
Uveitis（眼色素层炎、葡萄膜炎）
环孢素不良反应
肾脏毒性 高血压 抽筋
毛发增生 痤疮 抽筋 抽搐 头痛
牙龈增生 腹泻
恶心/呕吐
感觉异常
白细胞减少
治疗药物监测
例如，ACE抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、保钾利尿剂
环孢素与其他药物相互作用
增加环孢素药物浓度的药物 氯喹、胆汁酸（增加吸收）。 钙通道阻滞剂、大环类抗生素（CYP3A的抑制剂） 皮质激素（最重要是这些药物常合并使用) 雌二醇。 葡萄柚汁、酮康唑、伊曲康唑和西咪替丁等（CYP3A的
免疫系统
多种器官
高度特异性细胞
淋巴循环
免疫器官
免疫细胞
免疫分子
免疫器官
胸腺、骨髓，多能造血干
中枢免疫器官
细胞在这些部位产生、并
免 (central immune organ) 发育、陈熟为免疫细胞
疫
器 外周免疫器官 官
(Peripheral immune organ) 淋巴结、脾脏及皮
肤/黏膜系统，
多为小分子物质，单独作用时无免疫原性，但与蛋白质载体结合后可具有 免疫 原性，如大多数多糖、类脂、某些药物等
免疫耐受(immune tolerance)，耐受原(tolerogen) 抗原可诱导相应淋巴细胞克隆对该抗原表现为特异性无免疫 应答状态
超敏反应(hypersentivity)，变应原(allergen) 抗原引起机体发生病理性免疫应答
发生反应者的%
急性排斥反应 急性肾脏毒性
C0
Early: 300 ng/mL 3-6 M: 250 ng/mL 6-12 M: <250 ng/mL
环孢素谷血浓度
环孢素谷血浓度(C0)的靶范围
Transplant
Early
Month 3 - 6 Month 6 - 12
Renal 5-10mg/kg/day
Fos/jun 表达增高
NFATn NFATc
The cyclosporin story
第三个时代：1972年Borel 发 现了环孢素 1978年Calne用于肾脏移植 Jean Francois Borel 1983年FDA批准上市 器官移植划时代的革命性变化
Sir Roy Calne
环孢素常用制剂
抗体(Antibody, Ab)
是由抗原刺激机体产生的具有特异性的免疫球蛋白。抗体 由所含氨基酸的种类和排列顺序的不同组成了400多种。 依据理化性质和免疫学性质分为5种类型，IgG，IgA， IgM，IgE，IgD
抗原的两种基本特性
免疫原性(Immunogenicity) 抗原能刺激特异性免疫细胞、使之活化、 增殖、分化，最终产生免疫效应物质 (抗体或免疫效应细胞) 。
NFATc
Fos/jun 表达增高
NFATn NFATc
增殖
IL-2 mRNA
免疫抑制
免疫抑制剂用于器官移植和自免疫性疾病 肾上腺皮质激素 甲泼尼龙、泼尼松 钙调磷酸酶抑制剂 环孢素、他克莫司和西罗莫司 抗代谢/抗增殖 硫唑嘌呤、咪唑立宾 抗体制剂 抗淋巴细胞球蛋白、抗胸腺细胞球蛋