注射剂产品直接接触药品的包装材料和容器的选择考虑
直接接触药品的包装材料和容器(胶塞和西林瓶)
卤化丁基胶塞
卤化丁基胶塞是丁基胶塞的改性产品， 卤化丁基胶塞是丁基胶塞的改性产品， 目的是卤代后提高丁基胶塞的活性， 目的是卤代后提高丁基胶塞的活性，使之 与其它不饱和橡胶产生相容性， 与其它不饱和橡胶产生相容性，提高自黏 性和互黏性，以及硫代交联能力， 性和互黏性，以及硫代交联能力，同时保 持了丁基胶塞的原有特性。 持了丁基胶塞的原有特性。常用的有氯化 和溴化两类。 和溴化两类。
• 2、丁基胶塞清洗不当造成的 、
1）胶塞清洗和烘干的时间过长，弹性胶塞体之间磨擦过度，增加微粒 ）胶塞清洗和烘干的时间过长，弹性胶塞体之间磨擦过度， 产生。 产生。 2）胶塞在烘干时机器转速过快，胶塞与筒体之间产生磨擦。 ）胶塞在烘干时机器转速过快，胶塞与筒体之间产生磨擦。 3）在干燥时，电加热的不锈钢管因加热管温度过高，冷却后产生可脱 ）在干燥时，电加热的不锈钢管因加热管温度过高， 落微粒再次药质字（ ） 号文“ ○ 1995年1月5日发布的国药质字（95）第8号文“关于淘汰天然胶塞，采 年 月 日发布的国药质字 号文 关于淘汰天然胶塞， 用丁基胶塞的通知” 作出了逐步淘汰普通天然胶塞包装药品的规划。 用丁基胶塞的通知”，作出了逐步淘汰普通天然胶塞包装药品的规划。 日起淘汰了柱晶白霉素等13种抗生素粉针剂使用普通天然 ○ 2001年7月1日起淘汰了柱晶白霉素等 种抗生素粉针剂使用普通天然 年 月 日起淘汰了柱晶白霉素等 胶塞。 胶塞。 日起淘汰了生物制品、 ○ 2002年1月1日起淘汰了生物制品、血液制品、冷冻干燥注射用抗生素 年 月 日起淘汰了生物制品 血液制品、 粉针剂使用普通天然胶塞。 粉针剂使用普通天然胶塞。 年国家食品药品监督管理局下发《 ○ 2004年国家食品药品监督管理局下发《关于进一步加强直接接触药品 年国家食品药品监督管理局下发 的包装材料和容器监督管理的通知》，明确规定从2005年1月1日起停 》，明确规定从 的包装材料和容器监督管理的通知》，明确规定从 年 月 日起停 止使用普通天然胶塞（不包括口服固体药品包装用胶塞、垫片、垫圈） 止使用普通天然胶塞（不包括口服固体药品包装用胶塞、垫片、垫圈） 作为药品（包括医院制剂）包装； 作为药品（包括医院制剂）包装； 年国家食品药品监督管理局下发《 ○ 2005年国家食品药品监督管理局下发《关于进一步做好淘汰普通天然 年国家食品药品监督管理局下发 胶塞工作的通知》 胶塞工作的通知》 ○ 2006年1月1日起规定全面停止使用天然胶塞。 年 月 日起规定全面停止使用天然胶塞。 日起规定全面停止使用天然胶塞
变更直接接触药品的包装材料或者容器申报资料要求
变更直接接触药品的包装材料或者容器技术审评资料技术要求1.目的进一步提升我省药品研发整体水平，规范申请人对变更直接接触药品的包装材料或者容器补充申请申报资料的撰写，提高申报质量。
2.适用范围适用于《药品注册管理办法》的“药品补充申请注册事项及申报资料要求”第21项：变更直接接触药品的包装材料和容器（除进口药品、国产注射剂、眼用制剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂及使用新型包材外）注册申请事项。
适用于变更直接接触药品的包装材料或者容器（按照国家食品药品监督管理总局办公室关于加强药用玻璃包装注射剂监督管理的通知（食药监办注[2012]132号）。
3.依据（国家食品药品监督管理局令第28号）《药品注册管理办法》《关于加强药用玻璃包装注射剂监督管理的通知》（食药监办注[2012]132号）《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》（《中国药典》2010年版二部附录XIX C）《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》国家食品药品监督管理总局通告（2015年第3号）《中药、天然药物稳定性研究技术指导原则》（国食药监注[2006]678号）《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》（国食药监注[2008]242号）《已上市中药变更研究技术指导原则》(国食药监注[2011]472号)《药品包装材料与药物相容性试验指导原则》(YBB00142002)4.申报资料的项目及相关要求4.1药品批准证明文件及其附件的复印件包括与申请事项有关的本品各种批准文件，如药品注册批件（或药品再注册批件）、补充申请批件、药品标准颁布件、药品标准修订批件和统一换发药品批准文号的文件等，附件包括上述批件的附件，应当包括药品质量标准、说明书备案件等。
4.2 证明性文件《药品生产许可证》及其变更记录页、营业执照、《药品生产质量管理规范》认证证书复印件。
4.3直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准 4.3.1变更原因并详细描述变更的理由和依据应具体描述变更情况及变更原因、说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性，提供拟使用包材在同给药途径/同剂型/同品种上市产品中已有使用的情况说明或依据。
化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则(试行)
附件化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行）一、概述本指导原则主要针对注射剂与玻璃包装容器的相容性研究进行阐述，旨在指导药品研发及生产企业系统、规范地进行药品与玻璃包装容器的相容性研究，在药品研发期间对药用玻璃（以下简称玻璃）包装容器进行选择，并在整个研发过程中对化学药品注射剂包装系统的适用性进行确认，最终选择和使用与药品具有良好相容性的玻璃包装容器，避免因药用包装容器可能导致的安全性风险。
本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，遵循了《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》（国家食品药品监督管理局令第13号），沿用/参考了原国家食品药品监督管理局发布的《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》（国食药监注〔2012〕267号）的思路，借鉴了国内外相关的指导原则及有关专著，重点突出了注射剂与玻璃包装容器相关的相容性研究内容。
随着相关法规的不断完善以及药物研究技术要求的提高，本指导原则将不断修订并完善。
本指导原则主要阐述了注射剂与玻璃包装容器的相容性研究，其他剂型与玻璃包装容器的相容性研究不在本指导原则中详述，另外，玻璃包装容器常与胶塞等组件配合使用，药品研发及生产企业可参照相关指导原则的基本思路，开展制剂与玻璃包装容器其他组件及材料（如胶塞等）的相容性研究。
本指导原则是基于目前认知的考虑，其他方法如经验证科学合理也可采用。
二、相容性研究的考虑要点2.1 玻璃的分类目前，中国参考ISO 12775:1997（E）分类方法，根据三氧化二硼（B2O3）含量和平均线热膨胀系数（Coefficient of Mean Linear Thermal Expansion，简称COE）的不同将玻璃分为两类：即硼硅玻璃和钠钙玻璃，其中将硼硅玻璃又分为高硼硅玻璃、中硼硅玻璃、低硼硅玻璃，如附件1所示。
美国、欧洲以及日本对玻璃的分类与我国不同，但其分类思路基本一致，如附件2所示。
化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则(试行)
附件化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行）2015.07.28一、概述本指导原则主要针对注射剂与玻璃包装容器的相容性研究进行阐述，旨在指导药品研发及生产企业系统、规范地进行药品与玻璃包装容器的相容性研究，在药品研发期间对药用玻璃（以下简称玻璃）包装容器进行选择，并在整个研发过程中对化学药品注射剂包装系统的适用性进行确认，最终选择和使用与药品具有良好相容性的玻璃包装容器，避免因药用包装容器可能导致的安全性风险。
本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，遵循了《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》（国家食品药品监督管理局令第13号），沿用/参考了原国家食品药品监督管理局发布的《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》（国食药监注〔2012〕267号）的思路，借鉴了国内外相关的指导原则及有关专著，重点突出了注射剂与玻璃包装容器相关的相容性研究内容。
随着相关法规的不断完善以及药物研究技术要求的提高，本指导原则将不断修订并完善。
本指导原则主要阐述了注射剂与玻璃包装容器的相容性研究，其他剂型与玻璃包装容器的相容性研究不在本指导原则中详述，另外，玻璃包装容器常与胶塞等组件配合使用，药品研发及生产企业可参照相关指导原则的基本思路，开展制剂与玻璃包装容器其他组件及材料（如胶塞等）的相容性研究。
本指导原则是基于目前认知的考虑，其他方法如经验证科学合理也可采用。
二、相容性研究的考虑要点2.1 玻璃的分类目前，中国参考ISO 12775:1997（E）分类方法，根据三氧化二硼（B2O3）含量和平均线热膨胀系数（Coefficient of Mean Linear Thermal Expansion，简称COE）的不同将玻璃分为两类：即硼硅玻璃和钠钙玻璃，其中将硼硅玻璃又分为高硼硅玻璃、中硼硅玻璃、低硼硅玻璃，如附件1所示。
美国、欧洲以及日本对玻璃的分类与我国不同，但其分类思路基本一致，如附件2所示。
8.化学仿制药注射剂一致性评价技术要求的起草和考虑
6
注射剂一致性评价技术要求的起草
技术要求（征求意见稿201712） 注射剂生产中不建议 使用活性炭
公开征求意见——注射剂生产中采用活性炭除热原？ 欧美国家注射剂生产中不使用活性炭。 征求了有注射剂国际注册经验的申请人及国内外注射 剂大型企业，并经扩大范围的征求意见（监管领域权威专 家、行业专家和企业代表），同意在注射剂生产中不建议 使用活性炭 避免因使用活性炭引入的其他污染和安全性风险，同 时为有效控制热原（细菌内毒素），应加强对原辅包、生 产过程等的控制。 原料药精制使用活性炭
包装材料的选择及研究
14
重点关注问题及考虑
与参比制剂质量和疗效一致（续）
注射剂使用的包装材料和容器的质量和性能不得低于 参比制剂，以保证药品质量和参比制剂一致
仿制药的稳定性应不低于参比制剂 自制品与参比制剂全面质量对比的要求 依据参比制剂说明书进行临床配伍稳定性研究 说明书的拟定
比制剂，以保证药品质量与参比制剂一致
开展包装材料和容器的相容性研究
包装系统密封性，方法需经适当的验证
致突变杂质研究
ICH M7
元素杂质研究
ICH Q3D
注射剂稳定性研究的加速试验、长期试验应在符合GMP
条件下进行，保证稳定性研究数据的完整性和可靠性
……
13
重点关注问题及考虑
与参比制剂质量和疗效一致
国内临床使用确存在与参比制剂规格不同的临床需求
18
技术要求（征求意见稿201910）
删除改剂型、改盐基注射剂一致性评价的基本考虑……
《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》
银杏二萜内酯葡胺注射液与中性硼硅玻璃安瓿的药物相容性试验研究＊
银杏二萜内酯葡胺注射液与中性硼硅玻璃安瓿的药物相容性试验研究＊李雪峰;李峰;刘莉莉;韦迎春;吴云;萧伟【摘要】目的：通过对银杏二萜内酯葡胺注射液与中性硼硅玻璃安瓿的药物相容性试验研究，确定中性硼硅玻璃安瓿作为银杏二萜内酯葡胺注射液内包装材料的可行性。
方法：根据《药品包装材料与药物相容性试验指导原则》，进行以中性硼硅玻璃安瓿为包装材料的银杏二萜内酯葡胺注射液相容性研究。
结果：中性硼硅玻璃安瓿与银杏二萜内酯葡胺注射液之间无迁移及吸附等质量变化，中性硼硅玻璃安瓿与银杏二萜内酯葡胺注射液具有较好的药物相容性。
结论：中性硼硅玻璃安瓿可以作为银杏二萜内酯葡胺注射液的包装材料。
%This article was aimed to determine the feasibility of neutral borosilicate glass ampoule as the inner packing material of Ginkgolides meglumine injection by studying the drug compatibility between Ginkgolides me-glumine injection and neutral borosilicate glass ampoule. On the basis of the Pharmaceutical Packaging Materials and Drug Compatibility Test Guidance Rules, the study was carried on the compatibility between Ginkgolides me-glumine injection and neutral borosilicate glass ampoule for packaging materials. The results showed that no mi-gration or adsorption quality of change between the Ginkgolides meglumine injection and neutral borosilicate glass ampoule. It had good compatibility between neutral borosilicate glass ampoule and Ginkgolides meglumine injec-tion. It was concluded that neutral borosilicate glass can be used as the packing materials of Ginkgolides meglumine injection.【期刊名称】《世界科学技术-中医药现代化》【年(卷),期】2014(000)012【总页数】5页(P2676-2680)【关键词】相容性;银杏二萜内酯;包装材料;中性硼硅玻璃安瓿【作者】李雪峰;李峰;刘莉莉;韦迎春;吴云;萧伟【作者单位】江苏康缘药业股份有限公司连云港 222001; 中药制药过程新技术国家重点实验室连云港 222001;江苏康缘药业股份有限公司连云港 222001; 中药制药过程新技术国家重点实验室连云港 222001;江苏康缘药业股份有限公司连云港222001; 中药制药过程新技术国家重点实验室连云港 222001;江苏康缘药业股份有限公司连云港 222001; 中药制药过程新技术国家重点实验室连云港 222001;江苏康缘药业股份有限公司连云港 222001; 中药制药过程新技术国家重点实验室连云港 222001;江苏康缘药业股份有限公司连云港 222001; 中药制药过程新技术国家重点实验室连云港 222001【正文语种】中文【中图分类】R284.1由于药品包装用容器材料（药包材）可直接影响药品质量和用药安全性,对保证药品的稳定性起着重要作用，2012 年国家食品药品监督管理局办公室发布了关于加强药用玻璃包装注射剂药品监督管理的通知，注射剂产品与所用药用玻璃的相容性研究应符合国家食品药品监督管理局发布的《药品包装材料与药物相容性试验指导原则》。
液体制剂原辅料相容性试验原则
液体制剂原辅料相容性试验原则药包材与药品相容性试验的目的药包材对保证药品的稳定性起着重要作用，因而药用包装材料将直接影响用药的安全性。
直接接触药品的包装材料、容器是药品的一部分，尤其是药物制剂中，一些剂型本身就是依附包装而存在的（如气雾剂等）。
由于药品包装材料、容器组成配方、所选择的原辅料及生产工艺的不同，导致不恰当的材料引起活性成分的迁移，吸附甚至发生化学反应，使药物失效，有的还会产生严重的副作用。
这就要求在为药品选择包装容器（材料）之前，必须检验证实其是否适用于预期用途，必须充分评价其对药物稳定性的影响，评定其在长期的贮存过程中，在不同环境条件下（如温度、湿度、光线等），在运输使用过程中（如与药物接触反应，对药物的吸附等）、容器（材料）对药物的保护效果和本身物理、化学、生物惰性，所以在使用药包材之前需做相容性试验。
药包材与药品相容性试验的原则（一）、药物在选择药包材材料、容器时，应首先考虑其保护功能，然后考虑材料、容器的特点和性能，包括化学、物理学、生物学、形态学等性能。
（二）、药包材应具有良好的化学稳定性、较低的迁移性、阻氧、阻水、抗冲击、无生物意义上的活性、微生物数在控制范围内、与其它包装物有良好的配合性、适合于自动化包装设备等。
（三）、在评价之前药包材与药物应符合有关标准。
（四）、药包材与药物相容性试验应考虑以下几个方面：1、形成包装单元时，各包装物应有良好的配合性。
2、包装单元形成时，能适合特定的包装设备。
3、包装中的药物，能通过药物稳定性试验的所有项目。
4、药包材根据生产工艺要求耐受特殊处理的能力（如钻60消毒等）5、同一包装单元中首次至末次使用保证药物的一致性。
6、对恶劣运输、不同贮存环境的抵抗能力。
（五）、所有试验都应根据具体的包装形式和药物，设计试验方案并按《药品非临床研究质量管理规范》（GLP）进行实验。
（六）、所有样品均为上市包装。
（七）、所有试验均应至少取3个不同的批号。
直接接触药品的包装材料和容器管理办法试行
山东省直接接触药品的包装材料和容器管理办法（试行）第一章总则第一条为规范直接接触药品的包装材料和容器(以下简称药包材）的管理,提高药包材质量,保障公众用药安全，根据《中华人民共和国药品管理法》及其实施条例、《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》等法律法规规定，结合我省实际,制定本办法。
第二条本办法所称药包材，是指药品生产企业生产的药品和医疗机构配制的制剂所使用的直接接触药品的包装材料和容器。
根据药包材产品的特点和风险性，将药包材产品分为高风险品种和一般品种。
高风险品种是指注射剂、眼用制剂、气雾剂、粉雾剂等类药品的包装材料和容器。
其它品种为一般品种。
第三条凡在本省行政区域内从事药包材生产、使用、检验和监督管理的单位和个人,应当遵守本办法。
第四条药包材的监督管理按照属地监管的原则，实行分级负责制.山东省食品药品监督管理局（以下简称省局）负责全省药包材的监督管理工作。
市级食品药品监督管理局(以下简称市局）负责辖区内药包材的监督管理，负责制定日常监督检查计划并组织实施。
县(市、区）级食品药品监督管理局（以下简称县局）在市局的组织指导下,负责辖区内药包材生产企业的日常监督检查。
第二章药包材生产的管理第五条生产药包材,应当依法取得相应的《药包材注册证》.第六条药包材生产企业必须对产品质量负责。
应严格执行《药包材生产现场考核通则》，建立健全质量管理体系，加强对生产所用原材料的供应商审计,严格原材料质量控制，按照产品注册核准的处方工艺组织生产，规范产品批号的编制，保证产品质量稳定.第七条药包材生产企业应配备与生产产品相适应的检验检测仪器、设备，严格按照注册批准的质量标准，对每批产品进行检验，合格后方可出厂销售。
第八条药包材生产企业应配合药包材使用单位开展供应商审计.对发生配方及生产工艺、原材料来源等可能影响药包材质量的变更时，应主动开展质量风险评估，及时以书面形式通报药包材使用单位。
第九条药包材生产管理，实行药包材生产报告制度和药包材生产监督检查制度.药包材生产报告制度包括药包材生产年度报告和重要事项变更报告。
直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准(1).doc
资料5-5、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准一、直接接触药品的包装材料和容器：选用由三层共挤输液用膜、塑料输液容器用聚丙烯组合盖（拉环式）、塑料输液容器接口经热合而成的三层共挤输液用袋作为直接接触药品的包装材料和容器。
二、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据：大容量注射液，多用于血管输入（静脉、动脉）、腹膜透析CIPD或手术洗液、其见效快，疗效显著，多用于临床急救。
大输液药品质量要求严格，对直接接触药液的药包材质量要求高：无颗粒、无菌、无热原。
自输液产品发明以来，经过近一个世纪的实践与发展，输液产品的包装容器经过了开放式、半开放式和密闭式几个阶段，其包装材料也从最初的普通玻璃瓶发展到现在的三层共挤输液用膜，形成了玻璃瓶、PE和PP塑料瓶及聚烯烃多层共挤输液用膜软袋输液容器共存的局面。
各个国家由于各自国情不同，输液容器的使用情况也有所不同，发达国家使用PP塑料瓶及聚烯烃多层共挤输液用膜软袋输液容器的比列较大，而一些发展中国家仍以使用普通玻璃瓶装输液为主，少量使用PP塑料瓶和聚烯烃多层共挤输液用膜袋装输液。
传统输液容器为玻璃瓶，玻璃瓶输液已经有近百年的历史，在这近百年发展历程中，玻璃瓶经过了几次变革，至今有多种玻璃瓶输液，即：Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型和非Ⅰ型、非Ⅱ型玻璃瓶，无论是何种玻璃瓶，都摆脱不了玻璃所存在缺陷的共性，即口部密封性差、产生脱落、胶塞与药液直接接触机率大、质量重、易破损、不便携带和运输能耗高、环境污染大等。
针对玻璃瓶输液容器存在的缺陷，在60年代，世界发达国家开始研究使用高分子材料制造输液容器。
日本在1965年开始开发PE（聚乙烯）塑料瓶做为输液容器，1972年日本大冢公司开始使用PP(聚丙烯)材料的塑料瓶容器，PP塑料瓶输液的性能特点主要为稳定性好，口部密封性好、无脱落物、胶塞不与药液接触、质轻、抗冲击力强、输液产品在生产过程中受污染的机率减少、节约能源，保护环境、使用方便、一次性使用免回收等。
化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则(试行)
附件化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行）2015.07.28一、概述本指导原则主要针对注射剂与玻璃包装容器的相容性研究进行阐述，旨在指导药品研发及生产企业系统、规范地进行药品与玻璃包装容器的相容性研究，在药品研发期间对药用玻璃（以下简称玻璃）包装容器进行选择，并在整个研发过程中对化学药品注射剂包装系统的适用性进行确认，最终选择和使用与药品具有良好相容性的玻璃包装容器，避免因药用包装容器可能导致的安全性风险。
本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，遵循了《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》（国家食品药品监督管理局令第13号），沿用/参考了原国家食品药品监督管理局发布的《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》（国食药监注〔2012〕267号）的思路，借鉴了国内外相关的指导原则及有关专著，重点突出了注射剂与玻璃包装容器相关的相容性研究内容。
随着相关法规的不断完善以及药物研究技术要求的提高，本指导原则将不断修订并完善。
本指导原则主要阐述了注射剂与玻璃包装容器的相容性研究，其他剂型与玻璃包装容器的相容性研究不在本指导原则中详述，另外，玻璃包装容器常与胶塞等组件配合使用，药品研发及生产企业可参照相关指导原则的基本思路，开展制剂与玻璃包装容器其他组件及材料（如胶塞等）的相容性研究。
本指导原则是基于目前认知的考虑，其他方法如经验证科学合理也可采用。
二、相容性研究的考虑要点2.1 玻璃的分类目前，中国参考ISO 12775:1997（E）分类方法，根据三氧化二硼（B2O3）含量和平均线热膨胀系数（Coefficient of Mean Linear Thermal Expansion，简称COE）的不同将玻璃分为两类：即硼硅玻璃和钠钙玻璃，其中将硼硅玻璃又分为高硼硅玻璃、中硼硅玻璃、低硼硅玻璃，如附件1所示。
美国、欧洲以及日本对玻璃的分类与我国不同，但其分类思路基本一致，如附件2所示。
《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》20200514 DOCX 文档
《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》20200514一、总体要求申请人应全面了解已上市注射剂的国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市后不良反应监测情况，评价和确认其临床价值。
二、参比制剂申请人应按照国家药监局发布的《化学仿制药参比制剂遴选与确定程序》科学选择参比制剂，参照本技术要求和国内外相关技术指导原则开展一致性评价研究工作。
三、处方工艺技术要求（一）处方注射剂中辅料种类和用量通常应与参比制剂（RLD）相同。
辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%—105%。
如附带专用溶剂，应与参比制剂的专用溶剂处方一致。
申请人可以提交与参比制剂抑菌剂、缓冲剂、pH 调节剂、抗氧剂、金属离子络合剂不同的处方，但需标注不同之处，阐述选择的理由，并研究证明上述不同不影响所申请产品的安全性和有效性。
辅料的浓度或用量需符合FDA IID 数据库限度要求，或提供充分依据。
过量投料建议参考ICH Q8 相关要求。
（二）生产工艺1.工艺研究注射剂灭菌/无菌工艺的研究和选择应参考国内外灭菌/ 无菌工艺相关的指导原则进行。
按相关指导原则开展工艺研究，确定生产工艺关键步骤和关键工艺参数。
注意以下方面：（1）为了有效控制热原（细菌内毒素），需加强对原辅包、生产过程等的控制，注射剂生产中建议不使用活性炭。
（2）根据生产工艺进行过滤器相容性研究。
根据溶液的特点和生产工艺进行硅胶管等直接接触药液容器的相容性研究。
（3）如参比制剂存在过量灌装，仿制药的过量灌装宜与参比制剂保持一致，如不一致需提供合理性论证。
2.工艺验证（1）灭菌/无菌工艺验证对于终端灭菌药品，至少进行并提交以下验证报告：•药品终端灭菌工艺验证；•直接接触药品的内包材的除热原验证或供应商出具的相关证明资料；•包装系统密封性验证，方法需经适当的验证；•保持时间（含化学和微生物）验证。
对于无菌灌装产品，至少进行并提交以下验证报告：•除菌工艺的细菌截留验证；•如不采用过滤除菌而采用其他方法灭菌，提供料液/大包装药的灭菌验证；•直接接触无菌物料和产品的容器密封系统的灭菌验证；•直接接触药品的内包材的除热原验证或供应商出具的相关证明资料；•无菌工艺模拟试验验证，并明确试验失败后需要采取的措施；•包装系统密封性验证，方法需经适当的验证；•保持时间（含化学和微生物）验证。
注射剂常用的容器及其选择
注射剂常用的包装材料及其选择注射剂是指药物制成的供注入体内的无菌溶液、乳状液和混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液。
根据用量大小，注射剂分为大容量（≥50ml）和小容量（＜50ml）注射剂。
1 注射剂常用的包装材料1.1 大容量注射剂根据注射时是否需要补空气，大容量注射剂（用于静脉输注、灌洗和透析等）的包装形式分为两类：1.1.1 注射时不需要补空气的包装形式：通过注射时包装容器变形挤压液体，注入身体。
可在注射时避免因注射环境不良对药液污染。
主要包装形式：软袋和软质瓶；主要材料：多层共挤膜，低密度聚乙烯（LDPE），通过特殊加工工艺使瓶身易变形，见表1。
1.1.2 注射时需补充空气的包装形式：通过注射时包装容器高度与人体产生静压差，挤压液体注入身体。
注射过程中必须补充空气，以防止产生真空，而这种空气从“点滴”现场的普通空气获得，无法完全避免环境的不良影响。
其材料有玻璃、塑料，见表2。
表2 注射时需补充空气大容量注射液的包装形式1.2 小容量注射剂：根据生产工艺可分为无菌溶液、无菌粉末、冷冻干燥无菌粉末，常用包装形式见表3。
表3 小容量注射剂包装形式产品包装系统的代表——预灌装注射器系在生物技术药物、疫苗及抗血栓药得到越来越多的应用，并成为一种包装趋势。
它综合了药品主容器和一般的注射器功能，具有多方面的优势：应用一个装置快速给药；可在任何地方使用、省力，剂量准确，避免药品的浪费，给药错误的风险低，污染的风险较低；销售的优势。
预灌装注射器产品的规格有0.5～20 ml （玻璃），5～50 ml（塑料），适用于小容量注射剂（液体和无菌粉末类）的包装。
预灌装注射器系统的常用形式组成见表4。
表4 预灌封注射器系统组成2.1 注射剂包装材料的选择根据注射剂的细分类别（注射液、无菌粉末、冻干粉末）、剂量（大或小容量）、给药、考虑原材料的性质和考虑总体包装功能（产品相容性、功能设计、生产效率、原料成本、生产成本和使用者的便利等因素），选择包装材料的形式。
直接接触药品的包装材料和容器胶塞和西林瓶专家讲座
直接接触药品的包装材料和容器胶塞和西林瓶
第7页
二、过渡及历史
管制注射剂瓶
• 类别
1、钠钙玻璃管制注射剂瓶
日常所用玻璃制品大多属于这类，耐冷热冲击小，普通在80度左右。
2、低硼硅玻璃管制注射剂瓶
与钠钙玻璃主要区分是含有良好热稳定性和化学稳定性。三氧化二硼5%-8%
3、中性硼硅玻璃管制注射剂瓶
与钠钙玻璃和低硼硅玻璃主要区分是含有很好热稳定性和化学稳定性。三氧化二 硼8%-12%
2.物理性能：中硼小瓶尺寸公差非常小如16管外径 公差标准是正负0.14mm,色泽晶莹剔透,强度非常 好,与生产设备更加好匹配；低硼硅公差大且批批 之间不稳定,如16管外径公差正负标准是0.3mm,颜 色较暗偏绿,极难与进口设备或高端设备相匹配
直接接触药品的包装材料和容器胶塞和西林瓶
第9页
胶塞过渡
直接接触药品的包装材料和容器胶塞和西林瓶
第25页
• 《药品管理法》
增加了对药包材监管条款：药品监督管 理部门必须从符合药用要求能保障人体健康、 安全角度组织制订、审批和颁布药包材标准， 标准应包含产品质量、检验检测方法和质量 确保体系三个方面内容。在审批新药时一并 审批该新药包装材料，同时审查该包装材料 与药品安全相容性资料。
直接接触药品的包装材料和容器胶塞和西林瓶
第24页
（二）、管理要求
• 《药品管理法》 第五十二条要求：直接接触药品包装材料和
容器，必须符合药用要求，符合保障人体健康、 安全标准，并由药品监督管理部门在审批药品时 一并审批。药品生产企业不得使用未经同意直接 接触药品包装材料和容器。假如使用未经同意直 接接触药品药包材包装药品，按照《药品管理法》 第四十九条（四）要求，该药品将按劣药论处。
直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准
化学药品第二部分药学资料2-1 5
注册分类：第6类
左旋多巴
直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质
量标准
研究机构名称：广西邦尔药业有限公司
地址：广西田东县东海工业园区
主要研究者姓名：黄福满苏桂良
资料整理日期：2010年6月
原始资料保存地点：广西邦尔药业有限公司
联系人及电话：林妍138
申报单位：广西邦尔药业有限公司
申报日期：2011年3月
直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及
质量标准
1、包装材料：
本品为原料药，内包装用两层聚乙烯袋；外包装用￠350×500纸板桶。
2、包装材料选择依据：
通过影响因素实验结果证明，本品应在遮光、密封条件下保存。
因此选用具有密封性能的药用聚乙烯袋为内包装，外包装用纸桶包装。
在此种包装下进行6个月加速实验和6个月的室温留样考查实验。
结果表明，本品采用此种包装贮存，质量稳定，各项指标基本无变化。
故暂定药用聚乙烯包装袋为本品的内包装，外包装用纸桶包装，作为本品的上市用包装材料；室温留样考查仍继续进行当中。
3、包装材料的质量标准：
本品直接接触药品的包装材料（药用聚乙烯包装袋）的质量标准和注册证复印件见附件。
药品的包装材料的选择
直接接触兽药的包装材料和容器的选择依据及质量标准棕色瓶:我公司生产的100ML兽药用注射剂玻璃瓶为棕色，可盛装见光易分解的注射剂，材质为钠钙玻璃，这种玻璃是中国市场是用量最多的玻璃材质,因为高温形成，所以无毒，无味•而且有较好的经剂性能，原材料来源广泛、取材方便、成本低廉，使用后的玻璃瓶易处理,不污染环境。
符合药用要求，符合保障人体健康、安全的标准。
自药品生产出厂、储存、运输，到药品使用完毕，在药品有效期内，发挥着保护药品质量、方便医疗使用的功能。
因此，选择棕色瓶对药品进行包装，是根据药品的特性要求和药包材的材质、配方及生产工艺，选择对光、热、冻、放射、氧、水蒸气等因素屏蔽阻隔性能优良，自身稳定性好、不与药品发生作用或互相迁移的包装材料和容器。
、药品与容器的相容性试验证实药品在整个使用有效期内，所选包装容器中的药品质量稳定、可控，能够保持其使用的安全性和有效性、我公司玻璃瓶的检测方式1瓶身直径、高度公差范围在土0.5mm。
2玻璃瓶口螺纹要求清晰完整，不得有残缺。
3按照GB8452-1987《玻璃容器玻璃瓶垂直轴偏差》，垂直偏差W1.5mm。
4瓶子不得出现渗漏等严重质量缺陷。
5瓶身在高温（500°C以下）高压下不变形、不渗漏。
6瓶身表面无裂缝、无气泡等工艺缺陷。
7瓶口和垫片、瓶盖保证密封性，瓶盖不得出现开裂情况。
8外观要求：目测玻璃瓶表面光洁平整，瓶身饱满。
9尺寸要求：歪头不大于0.8mm，歪底不大于1.0mm。
IDE)加工定制：是懈卩LOGO:可以.主悻直徑严51.6応用送礼;^合；广告肩弍高各馋网型即DZK-9讒;54.5□轻：2（1自夏：S9或阜：3玻孺列质：阳常坡瑶包裝型式：瓯DZK-9注射剂产品直接接触药品的包装材料和容器的选择考虑直接接触药品的包装材料和容器是药品不可分割的一部分，它伴随药品生产、流通及使用的全过程。
由于包装材料、容器的组成、药品所选择的原辅料及生产工艺的不同，药品包装材料和容器中有的组份可能会被所接触的药品溶出、或与药品发生互相作用、或被药品长期浸泡腐蚀脱片而直接影响药品的质量；而且，有些对药品质量及人体的影响具有隐患性（即通过对药品质量及人体的常规检验不能及时发现的问题）。
直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准
资料5-5、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准一、直接接触药品的包装材料和容器：选用由三层共挤输液用膜、塑料输液容器用聚丙烯组合盖（拉环式）、塑料输液容器接口经热合而成的三层共挤输液用袋作为直接接触药品的包装材料和容器。
二、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据：大容量注射液，多用于血管输入（静脉、动脉）、腹膜透析CIPD或手术洗液、其见效快，疗效显著，多用于临床急救。
大输液药品质量要求严格，对直接接触药液的药包材质量要求高：无颗粒、无菌、无热原。
自输液产品发明以来，经过近一个世纪的实践与发展，输液产品的包装容器经过了开放式、半开放式和密闭式几个阶段，其包装材料也从最初的普通玻璃瓶发展到现在的三层共挤输液用膜，形成了玻璃瓶、PE和PP塑料瓶及聚烯烃多层共挤输液用膜软袋输液容器共存的局面。
各个国家由于各自国情不同，输液容器的使用情况也有所不同，发达国家使用PP塑料瓶及聚烯烃多层共挤输液用膜软袋输液容器的比列较大，而一些发展中国家仍以使用普通玻璃瓶装输液为主，少量使用PP塑料瓶和聚烯烃多层共挤输液用膜袋装输液。
传统输液容器为玻璃瓶，玻璃瓶输液已经有近百年的历史，在这近百年发展历程中，玻璃瓶经过了几次变革，至今有多种玻璃瓶输液，即：Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型和非Ⅰ型、非Ⅱ型玻璃瓶，无论是何种玻璃瓶，都摆脱不了玻璃所存在缺陷的共性，即口部密封性差、产生脱落、胶塞与药液直接接触机率大、质量重、易破损、不便携带和运输能耗高、环境污染大等。
针对玻璃瓶输液容器存在的缺陷，在60年代，世界发达国家开始研究使用高分子材料制造输液容器。
日本在1965年开始开发PE（聚乙烯）塑料瓶做为输液容器，1972年日本大冢公司开始使用PP(聚丙烯)材料的塑料瓶容器，PP塑料瓶输液的性能特点主要为稳定性好，口部密封性好、无脱落物、胶塞不与药液接触、质轻、抗冲击力强、输液产品在生产过程中受污染的机率减少、节约能源，保护环境、使用方便、一次性使用免回收等。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
注射剂产品直接接触药品的包装材料和容器的选择考虑直接接触药品的包装材料和容器是药品不可分割的一部分，它伴随药品生产、流通及使用的全过程。
由于包装材料、容器的组成、药品所选择的原辅料及生产工艺的不同，药品包装材料和容器中有的组份可能会被所接触的药品溶出、或与药品发生互相作用、或被药品长期浸泡腐蚀脱片而直接影响药品的质量；而且，有些对药品质量及人体的影响具有隐患性（即通过对药品质量及人体的常规检验不能及时发现的问题）。
例如，安瓿、输液瓶(袋)，如果不是针对不同药品采用不同的处方和生产工艺进行选择，常常会有药品包装材料和容器中的组份被溶出及玻璃脱片现象，这些影响在一般的常规药检时不能被发现；再例如，天然橡胶塞中溶出的异性蛋白对人体可能是致热源，溶出的吡啶类化合物是致癌、致畸、致突变的肯定因素，而细微的玻璃脱片是堵塞血管形成血栓或肺肉芽肿隐患等等。
从另一个方面讲，由于药品的种类多且有效活性基团复杂，不同药品与直接接触药品的包装材料和容器之间的相互影响也不同，所以，一种包装材料和容器适用于所有的药品，或者一种药品可以采用任何可获得的包装材料和容器都是存在巨大的质量和安全性隐患的。
药品是一种特殊的商品，特别是注射剂产品，其质量和由包装材料和容器引起的安全性隐患要高于口服剂型，所以对注射剂产品的直接接触药品的包装材料和容器的选择，不仅要考虑包装材料和容器是否能满足药品本身应能达到的无菌保证水平的要求，同时更要关注直接接触药品的包装材料和容器与药品之间的相互作用。
1 我国药包材生产企业的现状与管理要求
我国药包材生产企业和药包材产品相对落后。
虽然，现有药包材生产企业约1000家，生产药用玻璃、金属、药用明胶制品、橡胶、塑料（容器、片材、膜）及其复合片（膜）等五大类六十多个品种的直接接触药品的包装材料和容器，但是，现有药包材生产企业多为乡镇集体企业，普遍存在规模小，人员素质、装备、技术及管理水平低，产品质量不稳定等问题。
因而，质量不高、不符合标准的药包材产品常见；使用不合格药包材产品或使用未经审批药包材问题尚未解决；所以，优新药包材产品的推广应用缓慢，一些落后、使用不便、甚至影响药品质量的药包材淘汰困难，有的仍然在影响着药品的质量。
与国外先进制药公司相比，我国制药企业对包装、包材与药品质量的关系普遍认识不清，对药品包装、包材与药品相互影响的研究重视不够，往往不是依据药物制剂的特性及相容性试验结果选择药包材，而是为了降低成本而选用包装材料。
一些落后的包装形式、包装技术在我国制药企业中仍被采用。
由此，造成的药品质量问题和使用的安全问题时有发生。
根据《药品管理法》，我国对药包材实行产品注册制度，其中第五十二条规定：直接接触药品的包装材料和容器，必须符合药用要求，符合保障人体健康、安全的标准，并由药品监督管理部门在审批药品时一并审批。
药品生产企业不得使用未经批准的直接接触药品的包装材料和容器。
如果使用未经批准的直接接触药品的药包材包装药品，按照《药品管理法》第四十九条（四）的规定，该药品将按劣药论
处。
同时，结合我国国情，为提高直接接触药品的包装材料、容器的质量，确保药品安全有效，促进医药经济的健康发展。
《药品管理法》增加了对药包材的监管条款：药品监督管理部门必须从符合药用要求能保障人体健康、安全的角度组织制定、审批和颁布药包材标准，标准应包括产品质量、检验检测方法和质量保证体系三个方面的内容。
在审批新药时一并审批该新药的包装材料，同时审查该包装材料与药品的安全相容性资料。
2 直接接触药品的包装材料和容器的选择原则与要求
药品包装自药品生产出厂、储存、运输，到药品使用完毕，在药品有效期内，发挥着保护药品质量、方便医疗使用的功能。
因此，选择药品包装，必须根据药品的特性要求和药包材的材质、配方及生产工艺，选择对光、热、冻、放射、氧、水蒸气等因素屏蔽阻隔性能优良，自身稳定性好、不与药品发生作用或互相迁移的包装材料和容器。
药品的包装分内包装与外包装。
内包装系指直接与药品接触的包装(如安瓿、注射剂瓶、片剂或胶囊剂泡罩铝箔等)。
药品内包装的材料、容器（药包材）的选择，应根据所选用药包材的材质进行稳定性试验，考察药包材与药物的相容性。
3 常用的药包材种类与进行相容性试验需考虑的内容
药包材与药物相容性试验是为考察药包材与药物之间是否会发生相互的或单方面的迁移，进而影响药品质量而进行的试验，其目的是通过相容性试验证实药品在整个使用有效期内，所选包装容器中的药品质量稳定、可控，能够保持其使用的安全性和有效性。
常用的药包材种类有塑料、玻璃、金属和橡胶。
由于药包材的种类、组成和配方不同，其物理和化学的性能差异很大，在其包装药物后对各类药物的影响也就不同，所以，对不同的药包材，在进行与药物相容性试验时的考察项目、采用的方法和结果的评价等也均不相同。
塑料材料药包材重点考察项目：水蒸气、氧气的渗入；水分、挥发性药物的透出；脂溶性药物、抑菌剂向塑料的转移；塑料对药物的吸附；溶剂与塑料的作用或透出；塑料中添加剂的溶出（如PVC袋中的DEHP）；塑料加工时分解物对药物的影响（如PET瓶中的乙醛对胶囊壳的影响）；塑料容器制备不良时产生的微粒；塑料中有害金属元素的释放等。
玻璃材料药包材重点考察项目：玻璃中碱性离子的释放（影响药液的pH）；玻璃中有害金属元素的释放（影响药物的安全性）；不同酸碱度药液导致的玻璃脱片等。
橡胶材料药包材重点考察项目：橡胶中各种添加物的溶出；橡胶对药物的吸附；橡胶填充料在药液中的脱落；橡胶中有害添加物的释放；胶塞等制备不良时产生的微粒（落屑）等。
金属材料药包材重点考察项目：金属对药物的腐蚀；金属离子对药物稳定性的影响；金属上保护膜
的完整性及其对药物的影响；金属对药物的吸附等。
4 药包材与药物相容性试验的考虑要点
进行药物相容性试验的前提是采用的药包材首先应获得药包材产品注册证并符合相应的质量标准，其次是该药包材已经用于上市同剂型品种的包装。
然后，再考虑采用的药包材是否与药物发生生物的、化学的、物理的反应，以及药包材自身在药物有效期内的稳定性。
对注射剂产品，通常可选择的包装材料有玻璃（钠钙玻璃、硅硼玻璃）、多层共挤膜（PVC），聚丙烯（PP）、低密度聚乙烯（LDPE），还有橡胶（天然翻口胶塞、卤化丁基胶塞）、异戊二烯胶垫、铝塑组合铝盖、合金铝盖和纯铝盖等。
在药包材审评时除针对材料特性进行评价外，重点是要评价材料的安全性，只有符合相应安全性的材料才可用于相应药品的包装。
材料的安全性包括材料的生物安全性和材料各添加剂成分的安全性。
材料的生物安全性试验及结果判断主要参照美国药典（USP）方法；欧洲药典收载了聚丙烯、聚乙烯材料通常使用的添加剂，包括结构、名称、最低限量和测定方法，企业在进行药物相容性试验时可参考。
对注射剂产品，进行药物相容性试验应根据药包材的性质、药品的性质，评估可能发生的反应，建立合适的检测方法，可与稳定性试验（影响因素试验和加速试验）一同设计。
考察项目除外观色泽、含量、pH值（粉针考察酸碱度）、澄明度、有关物质、不溶性微粒、无菌、细菌内毒素等常规的稳定性考察指标外，还应针对药包材和药物本身的特性，设定可能发生相容性的考察项目，如：药液中可能溶出的聚合物单体、催化剂和添加剂、容器对药物的吸附等。
整个试验药物应与包装充分接触，并模拟实际使用情况；应直立、倒置；多剂量包装还应进行多次开启。
应在了解待测物的情况下选择合适的分析方法，方法应足够灵敏，一般采用HPLC-MS，或GC-MS等方法。
药物相容性试验是药包材选择重要的试验依据之一，该项资料不仅是法规的要求，更是药品安全有效性评价的重要内容，希望引起广大药物研发者和药品生产企业的高度重视，在执行国食药监[2008]7号文的同时，进行药物相容性研究，以使注射剂产品的质量有实质性的提高，确保患者使用安全有效。
以上仅为个人观点，不妥之处，请广大业内人士批评指正。