复方氯雷他定缓释片中硫酸伪麻黄碱的人体相对生物利用度和药动学研究

公司产品； 乙醚为分析纯， 南京化学试剂厂产品； 苯丙 醇胺由江苏省药品检验所提供。 ! / # < 仪器 岛津 &’()*A %$"$= 高效液相色谱 6 质谱联用仪 （ 含 % 台 =A F@ 泵， 在线真空脱气机， 恒温自动进样器， 柱温箱， 电喷雾离子化接口的四极杆质谱检测器以及 &’)*:GHIJCG4 色谱工作站， )CHHC(K LE,MCD4J ="$ 超纯水 器 （ )CHHCNGED O4P/ Q*=） ） 。
! $ ;" 血浆药物浓度的测定 采用已建立的血浆中硫酸伪麻 黄 碱 ,;<=> 测 定 法
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; $ !" 单剂量药动学参数 按 “ ’$ ($ & ” 项下的方法计算求得的开瑞能 " 片和 臣功复方氯雷他定缓释片单剂量实验硫酸伪麻黄碱的
，血浆中杂质不干扰样品的测定， 线性关系好 （"
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第 0 期E 卢荐生" 复方氯雷他定缓释片中硫酸伪麻黄碱的人体相对生物利用度和药动学研究 药动学参数， 见表 ! 。 ! " !" 单剂量生物等效性评价 按 “ #" $" % ” 项下方法对单剂量口服受试制剂和参 比制剂的主要药动学参数进行分析。 以参比制剂 （ 比利时先灵葆雅制药厂生产的开瑞 能!片） 为标准对照， 用面积法估算的南京臣功制药有 限公司研制的复方氯雷他定缓释片的相对生物利用度 为 （ !&’" ( ) !(" * ） + （ 以硫酸伪麻黄碱为指标） 。对口 服受试 制 剂 和 参 比 制 剂 后 血 浆 中 硫 酸 伪 麻 黄 碱 的 # ,-. 进行方差分析和双单侧 $ 检验， 方差分析 !"#&$%’ 、 显示制剂间和周期间无显著差异 （ % / &" &0 ） ，双单侧 $ $# 4 $" #% 5 ，# ,-. 的 $! 4 0" %( 检验 123&$%’ 的 $! 4 ’" *5 ， 5， $# 4 $" && 5 ， 结果表明两制剂吸收程度等效。 & ,-. 经 6789:.:; 符号秩检验， 表明两制剂差异无显著性。
第 %" 卷第 ! 期 %$$! 年 "$ 月
广< 东< 药< 学< 院< 学< 报
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复方氯雷他定缓释片中硫酸伪麻黄碱的人体相对生物利用度和药 动学研究
卢荐生（ 深圳市罗湖区人民医院 药剂科， 广东 深圳 !"#$$" ）
#" 试验方法
# / !" 试验方案 %$ 名男性健康受试者， 肝、 肾功能及心 电图 等检 查均为正常， 精神状态良好。实验前一周及实验期间 未服用其他任何药物 （ 包括烟和酒） ， 实验期间统一饮 食。根据赫尔辛基宣言， 受试者在被告知有关药物的 药效和不良反应后， 签署知情同意书， 受试者保持随时 退出实验的权利。 单剂量给 药：%$ 名 受试者 根据 体重随 机 分 成 两 组， 交叉单剂量口服标准参比制剂和受试制剂， 两种制 剂间隔两周。受试者于早上 3 ： $$ 空腹服药， 用 %$$ +&
摘要： 目的 研究两种复方氯雷他定缓释片中硫酸伪麻黄碱的相对生物利用度和生物等效性。方法 %$ 名健康受试者单剂量和多剂量 双交叉口服复方氯雷他定受试制剂和参比制剂， 用 &’()* 检测法测定血浆中硫酸伪麻黄碱的浓度， 并进行相对生物利用度和生物等 效性研究。结果 单剂量口服 % 种制剂后， ! +,- 分别为 （ .$./ % 0 ""!/ ! ） 和 （ .$1/ 2 0 "3$/ . ）45 ・ +& 6 " ，" +,- 分别为 （ ./ # 0 %/ $ ） 和 （ !/ 7 0 #$! 分别为 （ . ""!/ 3 0 " .7$/ # ） 和 （ 1 7!$/ # 0 " .#"/ 1 ）45・8・+& 6 " ， 相对生物利用度 （ "$2/ # 0 "#/ 3 ） 9 。结果显示两制剂硫 "/ 2 ）8， 酸伪麻黄碱的 " +,- 、 ’ +,- 和 #$! 无显著差异。多剂量口服 % 种制剂后， ! :: 分别为 （ 1.1/ 3 0 #"/ . ） 和 （ 1!"/ 1 0 21/ # ）45・+& 6 " ，#$!:: 分 和 （ . %"!/ 7 0 32!/ 3 ）45・8・+& 6 " ，%& 分别为 （ "/ 1% 0 $/ %2 ） 和 （ "/ %2 0 $/ 1. ） ， 相对生物利用度值为 （ 73/ 7 0 别为 （ . "%./ 2 0 733/ " ） "3/ " ） 9 。结论 经统计学分析， 两种制剂的药动学参数差异无显著性， 两制剂的生物利用度相当， 具有生物等效性。 关键词： 复方氯雷他定缓释片； 硫酸伪麻黄碱； 药动学； 相对生物利用度 中图分类号： ; 727< 文献标识码： =< 文章编号： "$$2 6 #3#1 （ %$$! ） $! 6 $!.! 6 $.
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广东药学院学报， ’##% ， ’& （%） 温开水送服， 服药后 ! " 方可进食， 给药后于 #$ % ， &$ # 、 ’$ # 、 !$ # 、 ($ # 、 )$ # 、 *$ # 、 &#$ # 、 &’$ # 、 &%$ # 、 ’($ # 、 !)$ # 和 (*$ # " 肘静脉取血 !$ # +,， 置肝素化试管中， ! ### - . +/0 离心， 转移血浆， 立即置 1 ’# 2 冰箱保存。 多剂量给药： ’# 名受试者根据体重随机分成两组， 交叉多剂量口服标准参比制剂和受试制剂， 两种制剂服 药间隔两周。连续 ) 天， 每日 ’ 次， 每次 & 片， 于 3： ## 温 开水送服。连续给药第 ’ 4 ) 天， 健康受试者分别于早 上 3： ## 服药前取血； 第 ) 天， 健康受试者于早上 3 ： ## 取 血后空腹服药， 用 ’## +, 的温开水送服。两制剂均于 服药后 #$ % 、 &$ #、 ’$ #、 !$ #、 ($ #、 )$ # 、 *$ #、 &#$ #、 &’$ #、 &%$ #、 ’($ # 、 !)$ # 和 (*$ # " 取血。血样于 ! ### - . +/0 离心 &# +/0， 转移血浆， 立即置于 1 ’# 2 冰箱保存直至分析。样 品分析前， 血浆在 !3 2 水浴中融解后提取。 ! $ !" 血浆样品的提取与分离 试管中加入血浆 #$ % +,， 内标苯丙醇胺标准溶液 ’# !,（ ’% !5 . +, ） ， 混 匀， 加 入 &6（ ! ） 789: 和 (6 振荡 & +/0 ， 然后加入 ) （ !） 78’ ;9! 混合溶液 &## !,， +, 乙醚， 涡旋振荡 ! +/0 ， 于 ! ### - . +/0 离心 % +/0。 取上层有机 相 % +, 于 另 一 试 管 中， %# 2 水 浴 吹 干。 用 ’## !, 乙腈 （ (# 2 ） 溶解残渣， 涡旋振荡 & +/0， 于 &* ### - . +/0 离心 &# +/0 ， 吸取 3# !, 上清液于自动进 样瓶中， 进样量 % !,， 采用已建立的血浆中硫酸伪麻 黄碱 ,;<=>? 测定法进行定量分析。见图 & 1 ! 。
（样品峰 ! @ A !$ ’3’ +/0， 内标峰 ! @ A !$ &C) +/0） 图 ;" 受试者口服受试制剂复方氯雷他定缓释片后 < ) 后血浆 加内标色谱图 $%&’ ;" ()*+,-.+&*-, +/ 51-6,- -28 %2.:*2-1 6.-28-*86 < )+4*6 -/.:* +*-1 -8,%2%6.*-.%+2 +/ 9+,5+428 1+*-.-8%2: 9+2.*+11:8=*:1:-6: .-01:.6 %2 >+142.::*6
图 <" !? 名健康受试者口服两种制剂后 ? @ ;A ) 平均血药浓度 B 时间曲线比较 $%&’ <" (+,5-*%6+2 +/ 51-6,-=.%,: 94*>: -/.:* +*-1 -8,%2%6.*-= .%+2 +/ .): .C+ 5*:5-*-.%+26 %2 !? >+142.::*6
［"］ ! / $" 色谱条件
流动相为乙腈 6 $/ %9 醋酸铵 （ 体积比 3$R 1$ ， "$$$ +& 流动相中含 1$$ "& 冰醋酸） ， 色谱柱为 *8C+,MSI( TA* （ ! "+， %!$ ++ U %/ " ++ O/ A ） ， 测定的质谱检测 参数和电喷雾参数为电喷雾离子化 （ V*O ） ； 离子极性： @G:CJCWD； 选择性离子检测 （ *O) ） ： 伪麻黄碱 ’ ( ) %$2/ 7$