溶血性链球菌感染与不良妊娠结局

DOI：10．3877/cma．j．issn．2095-3259．2013．02．004作者单位：350001福州，福建省妇幼保健院产科通讯作者：颜建英，Email：yanjy2004@126．com ·专家论坛·溶血性链球菌感染与不良妊娠结局颜建英蒋玲玲诸多因素均可导致妊娠结局不良，其中感染的因素一直备受关注，而溶血性链球菌感染在围产期感染中占有“一席之地”，国内外大量研究发现溶血性链球菌是孕产妇和围产儿感染的重要致病菌，在母儿感染中具有不可低估的作用。

现就围产期溶血性链球菌感染与不良妊娠结局进行讨论。

一、溶血性链球菌的生物学特征链球菌是1877年由Billrth和Enrich首次发现，属革兰阳性、需氧或兼性厌氧菌，在自然界广泛分布。

根据链球菌在血培养基上生长繁殖后是否溶血及其溶血性质将链球菌分为α、β、γ三类，其中β链球菌也称为溶血性链球菌。

溶血性链球菌根据特异性抗原可分为18个菌群，与人类感染密切相关的主要是A族和B族溶血性链球菌。

A族溶血性链球菌（group A streptococcus，GAS）主要定植于咽喉部、皮肤，及软组织中，与多种化脓性感染及非化脓性疾病相关。

B族溶血性链球菌（group B streptococcus，GBS）作用更为明显，主要寄居于下消化道及泌尿生殖道，也可定植在婴幼儿上呼吸道中。

根据细胞壁上特异性荚膜多糖抗原的不同，GBS分为Ⅰa 、Ⅰb、Ⅱ Ⅷ等9个血清型，以Ⅲ型毒力最强。

妊娠妇女带菌率因地域、种族、采样部位不同而有所差异，国内妊娠妇女GBS带菌率为8.33% 11.8%［1-2］，台湾地区为13.25%［3］，国外为8% 22.76%［4-8］。

在一些特殊人群如肥胖、糖耐量异常、多次妊娠、低龄或高龄孕妇及性生活较活跃的妇女GBS带菌率较高，新生儿带菌率与母体带菌率类似。

GBS易在宫内感染或在分娩过程中由母体垂直传播给胎儿或新生儿，是目前新生儿严重感染的主要病原菌之一。

二、溶血性链球菌感染对孕产妇的影响1．溶血性链球菌感染与胎膜早破：胎膜早破与微生物逆行感染有关，位于直肠、泌尿道、宫颈及阴道等处的GBS上行感染胎膜后，通过炎症细胞的吞噬作用及细菌产生的蛋白水解酶的侵袭作用，降低胎膜局部张力而致胎膜破裂；GBS还可诱发绒毛膜羊膜炎，使胎膜水肿变性，通过代谢作用降低胎膜张力致胎膜破裂。

GBS上行感染胎膜后，促使前列腺素分泌增加，前列腺素除可以直接刺激子宫收缩外，也可通过增强基质金属蛋白酶9（Matrix metalloproteinase-9，MMP-9）对细胞外基质的重构作用，促进宫颈成熟和胎膜早破［9］。

此外，MMP还可通过促进羊膜凋亡通路引起胎膜早破［10］。

多项研究表明，GBS感染与胎膜早破关系密切。

Kessous等［11］研究认为直肠阴道分泌物培养检出GBS（GBS阳性）是胎膜早破发病的独立危险因素。

GBS阳性孕妇胎膜早破发生率大约是阴性者两倍［12］。

Hamedi等［13］研究分析200例妊娠妇女，结果发现GBS阳性孕妇胎膜早破发生率为100%。

但也有研究发现GBS阳性与胎膜早破无相关性［14-15］。

因而胎膜早破与GBS感染的关系有待进一步深入研究。

2．溶血性链球菌感染与早产：宫内感染是早产的主要原因之一，目前认为微生物可能通过4种途径感染羊膜腔和胎儿：（1）通过阴道和宫颈上行扩散感染；（2）通过胎盘血行扩散；（3）从腹腔移行至输卵管；（4）侵入性的医疗操作。

上行感染是引起宫内感染最为常见的方式，即微生物从下泌尿生殖道入侵上泌尿生殖道，首先上行感染绒毛膜蜕膜，随后穿透胎膜导致羊膜腔感染。

有研究在早产孕妇羊膜腔中发现GBS，因而认为GBS感染也是早产的最重要原因之一［16］。

上行扩散的GBS定植在胎膜和蜕膜上，引起磷脂酶A、磷脂酶C、黏蛋白酶及一些非特异蛋白酶释放，刺激胎膜和蜕膜产生细胞因子，诱导前列腺素（prostaglandin，PG）产生及释放，刺激子宫收缩导致早产。

杨颂华等［17］阐述GBS 感染造成早产的另一可能机制：细菌及其代谢产物刺激羊膜及蜕膜细胞产生前列腺素，或激活细胞免疫系统产生肿瘤坏死因子，肿瘤坏死因子再刺激羊膜及蜕膜细胞释放前列腺素，引发宫缩，导致早产。

Kessous等［11］研究发现位于泌尿道等处的GBS 上行感染是早产发病的独立危险因素。

Ben等［18］发现GBS与早产关系密切，GBS阳性孕妇中约20%发生早产。

但也有研究发现，早产及足月妊娠妇女中GBS的检出率差异无统计学意义，GBS感染并非是导致胎膜早破、早产的直接因素，GBS携带状态与胎膜早破、早产并无明显相关性，其可能原因为：（1）孕早中期，紧闭的宫颈、宫颈分泌的黏液栓及胎膜形成保护膜，导致定植于阴道的GBS无法上行感染宫腔；（2）可能是GBS菌型毒力不够［19-20］。

孕期GBS感染与胎膜早破及早产的关系及其具体机制还有待进一步研究。

3．溶血性链球菌与羊膜腔感染：羊膜腔感染综合征指羊膜腔及其附属物，包括胎膜、脐带、胎盘以及胎儿在孕期或产时发生的各种非特异性感染。

胎膜破裂易使病原微生物上行侵入羊水、胎膜及胎盘导致羊膜腔感染，羊膜腔感染与破膜时间、产程长短、阴道检查次数及剖宫产等密切相关。

GBS是引起该病的重要病原微生物之一，其对绒毛膜的穿透能力远强于大肠杆菌，且病情更严重。

GBS阳性是绒毛膜羊膜炎独立发病的重要危险因素，其危险性与生殖道GBS带菌率成正比［21］。

Anderson等［22］研究发现泌尿道GBS阳性与绒毛膜羊膜炎发病关系密切，其研究122例GBS菌尿阳性孕妇和183例GBS阴性孕妇，发现GBS菌尿阳性孕妇组绒毛膜羊膜炎发病率显著高于GBS阴性孕妇组。

Kessous 等［11］也得出类似结论，发现绒毛膜羊膜炎孕妇中，GBS菌尿阳性者占3.3%，GBS阴性者仅占0.7%，差异有统计学意义。

羊膜腔感染与早产相关，Grigsby等［23］将GBS 接种在孕早期恒河猴的绒毛膜蜕膜上，诱导绒毛膜蜕膜感染，并以接种生理盐水和羊膜腔直接接种GBS作为对照组，观察GBS接种量与PGE2，PGF2α、子宫收缩及早产等关系。

结果发现羊膜腔直接接种GBS更易引发早产，而接种在绒毛膜蜕膜上的GBS数量达到一定程度亦能引发早产，表明绒毛膜蜕膜炎是羊膜腔感染的一个过渡阶段，可引起早产，其炎症程度取决于接种的GBS量和宿主的防御能力。

因此认为绒毛膜蜕膜炎是早产的先兆，GBS 感染可以引发早产。

4．溶血性链球菌感染与死胎：宫内感染是死胎常见的原因，约9% 15%的死胎是由感染造成，尤其是孕早期。

死胎的具体机制现仍未明确，多认为与直接感染、胎盘破坏和母体严重疾病有关。

GBS、埃希菌及解脲支原体是死胎常见的三大病原微生物，以GBS最为常见。

国内外研究发现在发达国家，GBS感染所致的死胎率有所下降，而在发展中国家，GBS感染所致的死胎率仍居高不下。

GBS引起的宫腔感染可在胎膜完整时发生，但破膜后引起的感染更为常见，与其他病原菌的区别是GBS不会诱发胎膜炎症。

Ｒomero等［24］发现宫内感染常引发胎儿炎症反应，最终导致早产，若胎儿宫内感染不能启动充足的炎症反应诱发分娩或胎膜破裂，将可能导致死胎。

Goldenberg等［25］研究认为GBS感染致死胎的可能机制为：破膜后GBS在胎儿炎症反应发生之前，迅速在胎儿和羊水中大量繁殖，造成羊水感染，诱发胎儿器官功能衰竭，导致死胎。

5．溶血性链球菌感染与产褥感染：GBS是产褥感染的重要致病菌之一。

GBS阳性孕妇产后发生子宫内膜炎、盆腔炎及脓毒症的几率远高于GBS阴性孕妇。

GBS阳性孕妇行剖宫产术时，羊水易污染盆腹腔，发生脓肿［26］。

临床表现为发热，通常产后11h即发热，伴心率加快、腹痛、腹胀、子宫复旧不良，体温超过38ħ时往往并发脓毒症。

妇科检查有子宫或附件压痛。

早期使用抗生素可预防其发病，但仍有GBS阳性产妇因腹腔脓肿、坏死性筋膜炎、脑膜炎致死的报道。

合并脑膜炎者GBS的血清型约80%为Ⅲ型。

GBS脑膜炎也可能是产科硬膜外麻醉的并发症。

陈惠玲等［2］研究发现，孕期GBS 阳性妇女合并假丝酵母菌阴道炎占42.9%，认为GBS感染与假丝酵母菌性阴道炎相关，可能是GBS 抑制乳酸杆菌生长，使阴道pH值升高，利于假丝酵母菌繁殖。

因此，在阴道pH值升高时应考虑筛查GBS，孕前积极治疗阴道炎可能有助于降低孕期GBS带菌率。

羊水胎粪污染的孕妇发生子宫内膜炎的风险较大，可能是因为胎粪污染羊水促进GBS和大肠杆菌生长，导致子宫内膜炎。

GBS是产后早发型子宫内膜炎（分娩后48h内）最常见的病原菌，24h内出现高热（≥39ħ），可伴有GAS或GBS引起的致命性盆腔感染，感染可蔓延至腹腔和盆腔，甚至可以引起脓毒症［27］。

溶血性链球菌引起的切口感染进展迅速，典型表现为蜂窝组织炎、淋巴管炎及脓疱形成，常见伤口水样渗出液。

可引发会阴部及腹部切口感染，会阴部切口感染较少见；剖宫产技术不熟练、手术时间超过1h及引产等都将增加伤口GBS感染的风险。

GAS常引起早发性伤口感染，并出现全身表现。

剖宫产腹部伤口GBS感染，可能由羊水污染所致，有研究指出胎膜早破6h后行剖宫产术，约8%的产妇羊水中可检出GBS。

GBS伤口感染可引发瘘管形成，脓毒症及坏死性筋膜炎。

坏死性筋膜炎是一种罕见的产科并发症，波及浅筋膜、皮下组织、甚至是更深的组织层，进展迅速，伴有明显的组织坏死，因临床表现不典型不易被发现，死亡率较高。

会阴侧切感染GBS并发坏死筋膜炎的发生率较高［27］。

6．溶血性链球菌感染与产后脓毒症：Sebitloane 等［28］研究发现孕妇下生殖道病原微生物与产褥感染密切相关，其中GBS与产后脓毒症有显著相关性（P＜0.001）。

虽然GBS感染较GAS感染普遍，但GAS引起的脓毒症后果更为严重。

GAS曾在产褥感染及脓毒症中扮演重要角色，由于无菌技术的普及和医学发展，GAS感染曾减少。

但近年来，GAS 引起的产褥感染出现复燃。

GAS可导致侵袭性产褥感染，一般在产后2 48h发生，一般为非特异表现，易延误治疗，主要症状包括：肌痛、发热、神志不清、欣快、头晕及腹痛等。

GAS是产后脓毒症最常见的原因之一［29］。

Ben等［30］研究发现血清型为M28的GAS与产后脓毒症爆发密切相关。

GAS存在于女性生殖道的正常菌群中，但定植率很少（约0.03%），单独存在不足以致病。

GAS一般存在皮肤表面或咽喉部，易通过接触和气溶胶传播，正常人不易感染，产褥期妇女易发生感染［31］。

产后GAS 脓毒症的发生与分娩方式、分娩环境、孕妇GAS的携带量、妊娠相关免疫状态改变、GAS菌株毒力强弱、孕妇遗传背景及女性生殖系统高度特异性的免疫应答反应等密切相关［32］。