南京大学医学院 疼痛药物治疗 非甾体抗炎药 NSAIDs研究进展及其再评价

解热镇痛药/非甾类抗炎药分类1
• 水杨酸类：阿司匹林 • 吡唑酮类：保泰松、安乃近
• • • • • • • • 乙酸类：双氯酚酸、吲哚乙酸（消炎痛） 丙酸类：布洛芬、萘普生 甲酸（灭酸）类：甲芬那酸 昔康（烯醇酸）类：氯诺昔康、美洛昔康 乙酰苯胺类：扑热息痛、非那西丁 非酸性类：萘丁美酮（瑞力芬） 磺酰苯胺类：尼美舒利 昔布类：塞来昔布、罗非昔布
NSAIDs引起胃肠黏膜损害的流行病学 GI损害: 发生率＞50％
药物疗法是疼痛治疗的基础
持续性慢性疼痛 患者状况的评估 宣教 Pharmacotherapy 有创治疗 物理疗法
行为疗法
疼痛治疗药物
• 解热镇痛药/非甾类抗炎药：
• 阿片类镇痛药。
• 局麻药。 • 糖皮质激素。
• 神经修复/营养药物。
• 辅助药物：包括镇静药、抗抑郁药、抗惊厥药、抗心 律失常药。
NSAIDs的最重要作用机制
花生四烯酸
COX-1 (主要为基础性) COX-2 (主要为诱导性)
选择性COX-2 抑制剂
前列腺素 胃 肠道 肾 血小板
非选择性COX抑制剂
前列腺素
发炎部位 •巨噬细胞 •滑膜细胞 •内皮细胞
COX-1和COX-2
环 氧 化 酶
环氧化酶-1（COX-1）：组成酶，功能是合成PG 来调节细胞的正常生理活性，对消化道粘膜起 保护作用。 环氧化酶-2（COX-2）：诱导酶，在炎症部位能 被诱导，使其水平急剧升高，从而引起炎症组 织中PGE2，PGI2和PGE1的含量增加，产生红肿、 水肿、痛觉过敏和发热。
• 芳基烷酸类
解热镇痛药/非甾类抗炎药分类2
• • • • COX-1特异性抑制剂：小剂量阿司匹林 COX非特异性抑制剂：布洛芬、双氯酚酸等 COX-2选择性抑制剂：美洛昔康 COX-2特异性抑制剂：塞来昔布、罗非昔布 传统 NSA是高脂-水极性,pka3.5-5.5,蛋白结合率高(90-95% 以上)，剂量自几毫克（氯诺昔康）到0.8克（水杨酸）,药动学参 数不同。 • 解热镇痛有封顶效应。 • 临床上不能同时使用两种酸类非甾类消炎药,也不能超过规定剂量 使用药物,但一种药物治疗无效可换用另一种药物 • 酸类NSAIDs可开放血管内皮层，在肠、肾和骨髓内浓度高，特别 在酸性环境下（炎性组织，上消化道，肾集合管）浓度更高，其 副作用主要发生在上述脏器。上呼吸道慢性炎症可导致药物在粘 膜蓄积，是阿司匹林哮喘的原因。
2005年~2008年伐地昔布,鲁米昔布
这在其他药物发展史上是极为罕见的!!!
胃肠道不良反应——
制约NSAIDs广泛应用的最大瓶颈
NSAIDs cause an increased risk of serious gastrointestinal adverse events including inflammation, bleeding, ulceration, and perforation of the stomach or intestines, which can be fatal. These events can occur at any time during use and without warning symptoms. Elderly patients are at greater risk for serious gastrointestinal events.
• 其它（曲马多、NMDA受体抑制药、α2肾上腺素能受体 激动药、改善微循环药物、高乌甲素、中药等）。
疼痛治疗用药物
NSAIDS
解热镇痛药/非甾类抗炎药
（Antipyretic Analgesics /
Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs)
• 一类兼有解热、镇痛作用的药物，其中大多数还具有 抗炎、抗风湿和抗血小板凝聚的作用。 • 该类药物化学结构各异，但均为非甾体类（区别于甾 体激素类药物） • 通过抑制中枢和外周环氧化酶（COX），阻断花生四烯 酸转化为前列腺素和白三烯，减少由这些炎性介质引 起的疼痛刺激想中枢传递达到镇痛效果。
Nonselective NSAIDs
Partially selective NSAIDs
Selective COX-2 inhibitors
NSAIDs——
处方药和非处方药处方量最多的药物
These agents constitute one of the most widely used classes of drugs, with more than 70 million prescriptions and more than 30 billion over-the-counter tablets sold annually in the United States.
药物史最悠久; 临床应用最多; 不良反应较严重; 被FDA召回最多; 作用机制未全明; 使用要求更严格;
广义NSAIDs及其分类
NSAID
Salicylates Acetylated Nonacetylated Aspirin Salsalate, trisalicylate,Acetamonophen
解热镇痛抗炎药的基本作用
解热作用：可增强机体散热，降低发热者的体温。而对
正常人的体温则没有影响。
镇痛作用：中等强度的镇痛作用，对慢性钝痛效果较好。
无成瘾性。主要作用部位是在外周。
抗炎作用：可抑制白三烯等炎性介质合成，具有消炎、
抗风湿作用，对控制风湿性和类风湿性关节炎的症状有
肯定的疗效。
解热镇痛药/非甾类抗炎药
疼痛药物治疗：
NSAIDs及其再评价
南京大学医学院附属鼓楼医院疼痛科 南京大学医学院疼痛解剖学研究室
陶高见
疼痛的治疗措施
• 药物治疗：镇痛药物以及辅助药物 • 有创治疗： 包括神经阻滞、毁损以及其他微创治疗 • 手术治疗 • 物理治疗 • 心理治疗 • 行为疗法等
多模式镇痛
疼 痛 治 疗 的 作 用 位 点
NSAIDs的副作用
• 胃肠道损伤：胃十二指肠糜烂、溃疡以及威胁生命的
胃肠穿孔和出血，还有腹痛、恶心、消化不良等
• 对血液系统的影响 • 对肝肾功能的影响 • 对心血管系统的影响：长期使用可增加心血管意外
事件的发生率
• 其他副作用如神经系统、水肿等
其中对胃肠道、心血管的影响受到重点关注。
NSAIDs━让我欢喜让憂
水杨酸和乙酰水杨酸
乙酰水杨酸/阿司匹林
①化学名：2-（乙酰氧基）苯甲酸，邻乙酰 氧基苯甲酸 ②作用：具有较强的解热镇痛作用和消炎抗 风湿作用。 还可用于心血管系统疾病（心 肌梗死和动脉血栓）的预防和治疗。 ③副作用：长期服用有时可导致胃肠道出血， 哮喘等过敏反应。
有机酸类 吲哚美辛（indomethacin，消炎痛） 最强的PG合成酶抑制药之一。具有显著的消炎、解热作 用，仅对炎症的疼痛有明显的镇痛作用。不良反应严重， 一般不作为常用的解热镇痛药使用。 甲芬那酸（meffnamic acid，扑湿痛）、氯芬那酸 (chlorfenamic acid，抗风湿灵) 具有消炎、解热、镇痛作用，主要用于抗风湿消炎。不 良反应主要为胃肠道反应 。 布洛芬（brufen，异丁苯丙酸 ） 具有较强的解热镇痛消炎作用，其效力近似阿司匹林。 对炎性疼痛的疗效比创伤性强。主要用于风湿性和类风湿 性关节炎。特点是胃肠道的副作用较阿司匹林少，病人易 于耐受。 吡罗昔康 (piroxicam，炎痛喜康 ) 抗风湿疗效同阿司匹林，且不良反应少，患者耐受好。 优点血浆半衰期长、用药量小 。
Arthritis Rheum 1995;38:5-18.
副作用明显的药物━NSAIDs
Each year in the US: NSAIDs have been potentially implicated in ~16,500 deaths and ~100,000 hospitalizations for adverse events; most are due to GI bleeds or renal impairment These admits cost the healthcare system ~$2 billion. Treatment of NSAID-related gastrointestinal side effects accounts for one third of the cost of arthritis therapy Even though advanced age is well-known factor for adverse GI and renal events, over half of patients over 65 have been prescribed NSAIDs.
COX-1和COX-2
• 1991年证实了环氧化酶（COX）有两种不同的基因代码，COX-1和 COX-2的基因已被分别表达、克隆、分离和明确了基本结构。重要 区别在于第523位氨基酸，COX-2为分子量较小的缬氨酸。 • COX-1为结构型，而COX-2为诱导型，其结合在几种转录因子上， 包括核因子kB（NFkB）和环一磷酸腺苷（cAMP）反应成分结合蛋 白（CREB），故受多种炎性介质调节，如脂多糖、促炎性细胞因 子（肿瘤坏死因子，白介素1β ）、生长因子等，而白介素4、13 和抗炎因子白介素10等抑制其表达。 • 用逆转录PCR方法分析证明，前列腺和肺COX-2表达高，乳腺、子 宫、胃、小肠呈中度表达，胰腺、睾丸、胸腺和脑的表达低,在斑 块中，COX-2在巨噬细胞、平滑肌细胞和血管内皮细胞中表达。
大脑皮层
精神治 疗 阿片类药 物
硬膜外激素、 局麻药
丘脑
边缘系 统
三环类药物
后根神经 节
脊丘束
经 皮 电 刺激