药理学 第二章 药物对机体的作用

以后，人们继续进行了药物与受体相互作用 的定量研究，测定受体的结合性能。70年代即 已证明N胆碱受体的存在，后又陆续分离、提 纯到N胆碱受体蛋白，并精确地测定了N-胆碱 受体的氨基酸顺序，阐明了受体的立体构象、 离子通道、受体亚型、分布和功能等。1972年 Sutherland发现cAMP及其与β肾上腺素受体之 间的关系，创立了第二信使（Second messenger）学说。此为研究神经递质、激素 等与受体相互作用，阐明信号转导机制，以及 解释药物与受体结合后怎样产生效应提供了物 质基础。而今，受体的研究已成为药理学和分 子生物学中取得突飞猛进研究成果的领域之一
（4）继发性反应（secondary reaction）：由于药 物治疗作用引起的不良后果，称继发性反应又称 治疗矛盾。如人胃肠道内有许多寄生菌，这些菌 群之间可相互制约，维持着平衡的共生状态。如 长期服用四环素类广谱抗生素，由于许多敏感菌 株被抑制，而使肠道内菌群间的相对平衡状态遭 到破坏，以至于一些不敏感的细菌，如耐药性 （或称抗药性）的葡萄球菌大量繁殖，则可引起 葡萄球菌伪膜性肠炎；或使白色念珠菌等真菌大 量繁殖，引起白色念珠菌等继发性感染。此称二 重感染。
名词解释
1. 兴奋（stimulation orexcitation）：
凡能使机体生理、生化功能加强的药物作用称为兴奋。
2. 兴奋药（stimuators or excitants）：
引起兴奋的药物称兴奋药，如咖啡因能提高中枢神 经系统的功能活动。 3. 抑制（depression or inhibihon）： 引起功能活动减弱的药物作用称抑制。如镇静催眠药苯 二氮卓类或巴比妥类对中枢神经系统有广泛的抑制作用， 此类药物称抑制药。
（二）药物作用的方式
1.局部作用（local action）：
根据药物作用部位，无需药物吸收而在用药部位发挥的 直接作用，称局部作用。如口服硫酸镁在肠道不易吸收， 有导泻作用。局部麻醉药注射于神经末梢或神经干周围， 可阻断神经冲动的传导起局麻作用。 2. 全身作用（general action）： 是指药物吸收入血循环后分布到机体各组织器官而发 挥的作用，又称吸收作用（absorptive action）或系统 作用（systemic action）。
二、受体的特性
受体：是一类介导细胞信号转导的功能 蛋白质，能识别周围环境中的某些微量 化学物质，首先与之结合，并通过中介 的信息放大系统，如细胞内第二信使的 放大、分化及整合功能，触发后续的生 理反应或药理效应。体内能与受体特异 性结合物质称为配体（ligand），也称 第一信使。
受体与配体（ligand）结合的位点，主要是细 胞膜或细胞内的大分子化合物，如蛋白质、核酸、 脂质等。其某个部分的立体构象具有高度选择性， 能准确地识别并特异地结合某些立体特异性配体。 这种特定结合部位即称为受点（receptor site）。 细胞膜脂质双分子层中的蛋白质受体会有不同的 亚单位，在配体一受体结合反应中具有不同的功 能，有些亚单位上存在配体的特异性结合位点， 专与配体结合；有些亚单位则与酶或离子通道偶 联；还有些亚单位是调节亚单位。

1933年Clark在研究药物对蛙心的剂 量作用关系中，说明具有结构特异 性的药物，在很小的剂量即可产生 生物效应，而从剂量效应关系上， 定量地阐明药物与受体的相互作用， 为受体学说奠定了基础。1948年， Ahlquist提出肾上腺素受体可分为α 和β两种类型的假设，1955年因发现 选择性β受体拮抗剂而得到证实。
第二节 受体理论


一、受体的基本概念 受体理论是药效学的基本理论之一。 它从分子水平阐明生命现象的生理和病 理过程，是解释药物的药理作用、作用 机制、药物分子结构和效应之间关系的 一种基本理论。

1878年Langley最早提出受体假设，他用 存在“受体物质”（receptive substance） 来解释阿托品和毛果芸香碱百度文库猫唾液分 泌的拮抗作用、Ehrlich（1913）根据实 验结果，提出寄生虫体内含有特殊的受 体（receptor）。受体能与药物结合，并 用“锁和钥匙”的假说来解释药物的作 用，即药物与受体有互补关系。此假说 的缺点是把药物和受体都看作为静止的 东西。
（3）变态反应（allergy reaction）：机体 受药物刺激，发生异常的免疫反应，而引 起生理功能的障碍或组织损伤，称变态反 应。通常分为四种类型，见表2－1。
表2-1 变态反应的分型
类型 参加成分 补体 症状
过敏性休克、外源性支气管哮喘、 麻疹、血管神经性水肿、食物过 敏等。如青霉素、有机碘、免疫 血清等引起的过敏反应。 溶血性贫血、粒细胞减少症、血 小板减少性紫癜、输血反应。如 磺胺、氯霉素等引起的抗红细胞 的自身抗体反应。 血清病、类风湿性关节炎、内 源性支气管哮喘。 接触性皮炎、药热、移植性排 斥反应。磺胺类药物、氯霉素 等所致的迟发型Ⅳ型变态反应。
（2）毒性反应（toxic reaction）：
毒性反应对病人的危害性较大，在性质上和程度上也与副作 用不同。毒性反应的表现主要是对中枢神经系统、消化系统、 血液及循环系统，以及肝、肾功能等方面造成功能性或器质 性的损害，甚至危及生命。每个药物都可出现其特定的中毒 症状。通常，药物的毒性反应是可预期的。如损害造血系统 或肝、肾功能的药物，应定时检验有关血液和尿液等的生化 指标。在临床用药时，应注意掌握用药的剂量和间隔时间， 必要时应停药或改用其他药物。
4．高亲和力（high affinity） 受体对其配体的高亲和力应 相当于内源性配体的生理浓度，其表观解离常数Kd值一 般在 nmol·L-1水平 5.结构专一性（Structural specificity） 受体对其配体具有 高度识别能力，只与其结构相适应的配体结合 6．立体选择性（stereo selectivity） 受体与配体的结合， 对双方均有严格的构象要求。同一化合物的不同光学异构 体与受体的亲和力相差很大 7.区域分布性（regional distribution） 不同组织或同一组 织的不同区域。受体密度不同
2. 不良反应（untoward reaction or adverse reaction）：
一些与治疗无关的作用有时会引起对病人不利的反应， 称不良反应。
（1）副作用（side effect or side reaction）： 药物用治疗量出现的与治疗无关的不适反应，称副作 用或副反应。副作用一般都较轻微，是可逆性的功能 变化。
一般地讲，对因治疗比对症治疗重要，但对一些 严重危及病人生命的症状，有时对症治疗的重要性并 不亚于对因治疗。如剧烈疼痛可能引起休克，镇痛药 虽不能解除疼痛的原因，但由于疼痛的缓解可避免发 生休克。细菌感染主要用抗菌药物对因治疗，但如体 温过高，特别是小儿高热可引起惊厥，也可能损害神 经系统。这时，高热症状已转化为主要矛盾，应及时 采用解热镇痛药治疗，并同时合用抗生素。急则治其 标，缓则治其本。在一定情况下，应采用标本兼治的 措施。
目前认为一个真正的受体，具有下列特征： 1．饱和性 （saturality ） 每一细胞或每一定量组织内， 受体的数量是有限的。当配体达到某一浓度时，最大结合 值不再随配体浓度增加而加大 2.特异性 (specificity） 一种特定受体只与它的特定配体 结合，产生特定的生理效应， 而不被其他生理信号干扰 3.可逆性(reversibility) 配体与受体的结合是可逆的。从 配体一受体结合物中解离出的配体仍为原来形式，且配体 与受体的结合可被其他特异性配体置换
副作用和治疗作用的关系
副作用产生的原因是药物的选择性低，作用范围广，治 疗时利用了其中一种或二种作用，其他作用则成为副作 用。但随着治疗目的的不同，副作用有时可成为治疗作 用。如阿托品可抑制腺体分泌，解除平滑肌痉挛，加快 心率等。在全身麻醉时，仅利用它抑制腺体分泌的作用， 而松弛平滑肌引起的腹气胀或尿储留则成了副作用；若 要利用其解痉作用时，抑制腺体分泌引起的口干和加快 心率引起的心悸则成了副作用。
药 理 学
内蒙古医学院药学院药理
常福厚
第二章 药物对机体的作用——药效学 第一节 药物的基本作用 一、药物作用的性质和方式 （－）药物作用的性质 药物作用（drug action）严格说、是指药物与机体组织 间的原发作用. 药物效应（drug effect）是指药物原发作用所引起机体 器官原有功能的改变。实际上，二者相互通用。
Ⅰ型过敏反应
+
速 发 型
Ⅲ型免疫复合物反应 Ⅱ型过敏反应
+
T细胞 -
迟发型Ⅳ型变态反应
药物如抗生素、磺胺类、碘、乙酰水杨酸等低分子化 学物质，具有半抗原性，能与高分子载体蛋白结合成 完全抗原。某些生物制品则是完全抗原，从而引起免 疫反应。这种反应的发生与药物剂量无关或关系甚少， 在治疗量或极少量时都可发生；但这种变态反应仅见 于少数过敏体质的病人，反应性质也不尽相同，且不 易预知。如微量青霉素可能引起过敏性休克；反复应 用氯霉素可能引起再生障碍性贫血等。其致敏原可能 是药物本身、药物在体内的代谢物、或者是药物制剂 中的杂质。对于易致过敏的药物或过敏体质的病人， 用药前应进行过敏试验，阳性反应者禁用。
二、药物作用的选择性和两重性
（－）药物作用的选择性
1. 机体的各组织器官对药物的敏感性是不一样的。 药物作用的选择性是药物分类的依据。如治疗量的 洋地黄对心脏有较高的选择性（selectivity），中毒 量能影响中枢神经系统。 2. 选择性高是由于药物与组织的亲和力大，且组织细 胞对药物的反应性高。但选择性是相对的，而不是绝对 的。可以说，在临床应用的所有药物，几乎没有一个能 产生唯一的药物选择性。选择性高的药物，大多数药理 活性也较高，使用时针对性强；选择性低的药物，作用 范围广，应用时针对性不强，不良作用常较多。
（5）后遗效应(residual effect)：指 停药后血药浓度虽已降至最低有效 浓度以下，但仍残存生物效应，称 后遗效应。如服用长时间作用的巴 比妥类催眠药后，次晨仍有困倦、 头昏、乏力等后遗作用。少数药物 如大剂量应用呋喃苯胺酸、链霉素 等，偶可引起永久性耳聋。
（6）致畸作用(teratogenesis)：有些药物能影响 胚胎的正常发育而引起畸胎，称致畸作用。如 沙利度胺（thalidomide,反应停）刚上市时被认 为毒性小，较安全，在西欧曾广泛用于妇女的 早期妊娠反应，几年后发现孕妇用此药后常分 娩畸形胎儿，致使四肢短小。目前认为胎儿在 开始发育的最初3个月内，有丝分裂处于活跃 阶段，胚胎发育分化很快，最易受药物的影响， 故在怀孕的头三个月内用药应特别谨慎。除非 迫切需要，一般以不用药物为宜。致畸胎与致 癌（carcinogenesis）、致突变（mutagenesis） 合称三致反应，均属于慢性毒性范畴。
由于副作用是用治疗量时出现，通常是难以避免的。 这可事先向病人讲清楚，以免误认为病情加重。有些药 物的副作用可设法纠正，如用麻黄碱治疗支气管哮喘时 有中枢神经兴奋作用；可引起病人失眠，若同时服用催 眠药可纠正。
（2）毒性反应（toxic reaction）：
用药剂量过大或用药时间过长而引起的不良反应，称毒性反 应。毒性反应一般在超过极量时才会发生。但有时也会因病 人的遗传缺陷。病理状态或合用其他药物而引起敏感性增加， 在治疗量时即出现中毒反应。因服用剂量过大而立即发生的 毒性，称急性毒性（acute toxicity）；因长期用药后逐渐发 生的毒性，称慢性毒性 （chronic toxicity）。
（1）对因治疗（etiological treatment）： 针对病因治疗，称对因治疗也称治本。如用化疗药 物杀灭病原微生物以控制传染病。在预防医学中也 起着重要作用。 （2）对症治疗（symptomatic treatment）： 用药物改善疾病症状，但不能消除病因，称对症治 疗也称治标。
对因治疗和对症治疗的相互关系
202011357配体激活跨膜的酪氨酸蛋白激酶有些受体本身具有某种酶的活性多肽激素如胰岛素表皮生长因子epidermalgrowthfactor血小板来源的生长因子plateletderivedgrowthfactorpdgf等配体与细胞膜上识别受点结合经构象改变使受体在胞浆内的部分出现酪氨酸蛋白激酶proteintyrosinekinasetpk活化再促使受体本身的酪氨酸残基或其他膜蛋白上的酪氨酸磷酸化202011358因而引起继发变化以此调节细胞代谢功能这种自身修饰作用可使配体的变构激活作用加强或持续时间延长
（－）药物作用的选择性
3. 照理讲，临床用药应尽可能用选择性高的药物， 但在有多种病因或诊断未明时，有时应用选择性低 的药物，反而显得有利。如对一些广谱抗生素或广 谱抗寄生虫药，虽然选择性较低，但抗菌谱或抗虫 谱广是其优点。
（二）药物作用的两重性
1．指疗作用（therapeutic action）：凡能达到防治效 果的作用称治疗作用。