抗细菌感染基础知识速成培训(孙志佳6月2日)

几种β-内酰胺酶/酶抑制剂复合剂对 ESBL菌株抗菌活性的比较
耐药率
大肠杆菌
肺炎克雷伯菌
抗生素
产ESBLs株 不产ESBLs株 产ESBLs株 不产ESBLs株
特治星
5%
1%
15%
4%
阿莫西林-克拉维酸
83%
20%
73%
10%
替卡西林-克拉维酸
41%
9%
71%
8%
氨苄西林-舒巴坦
93%
15%
94%
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17
碳青霉烯类
美罗培南美（meropenem）
• 罗培南对人类肾去氢肽酶稳定，不需与西司他丁合用； • 对葡萄球菌和肠球菌作用稍弱于亚胺配南。对肠杆菌
科细菌、绿脓杆菌等假单胞菌的抗菌活性较亚胺配南 更强； • 分支杆菌对其敏感。对厌氧菌活性与亚胺配南相仿； • 对β内酰胺酶很稳定。近年来金属酶产生株明显增加
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23
氧头孢烯类
• 三代头孢＋抗厌氧菌 • 拉氧头孢 moxalactam 出血倾向 • 氟氧头孢Flomoxef 血浓度高
未见出血倾向
氨基糖苷类特点
• 作用于核糖体，抑制蛋白质合成。静止期杀菌剂， 杀菌完全
• 浓度依赖，对金葡、肺克、绿脓的PAE达4～8h • 水溶性好，性质稳定。碱性环境中抗菌活性较强 • 耐药机制主要为产生钝化酶或渗透性改变。耐钝化
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2
抗菌药物常见类型
l 青霉素类 l 头孢菌素类 l 其它β内酰胺类 l 氨基糖苷类 l 大环内酯类 l 喹诺酮类 l 林可霉素和克林霉素 l 多肽类 l 其它抗菌药物
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3
β-内酰胺类种类
• 青霉素类 • 头孢菌素类 • 其他β-内酰类
青霉素
S R CO NH
CH2 CH3
3.第三代头孢菌素 a.抗绿脓 哌酮,他啶 b.注射用 噻肟,唑肟,甲肟,地嗪,曲松 c.口服用 克肟,他美脂,特仑酯,地尼
4.第四代头孢菌素
吡肟,匹罗
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第一代头孢菌素
头孢噻吩,头孢唑啉,头孢拉定,头孢氨苄
• 对青霉素酶稳定，但仍为许多革兰阴性菌 产生的β内酰胺酶所水解
• 主要用于产青霉素酶金葡菌菌，其它敏感 革兰阳性球菌和某些革兰阴性杆菌（大肠， 肺克，奇变等）
三种酶抑制剂的抑酶作用比较
他唑巴坦
抑酶谱 +++
抑酶强度 ++++
稳定性 ++++
诱导酶的 产生作用
+
克拉维酸
++
+++
++
++++
舒巴坦
+++
++
+++
++
注：高++++；较高+++；中等；++；低+
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王睿, 等. β-内酰胺酶抑制剂研究进展. 中华临床医药 2001;2(1):8-10 20
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第四代头孢菌素
头孢匹罗
• 对β内酰胺酶稳定，对临床重要的致病菌抗 菌活性较许多第三代头孢菌素为强
• 对某些第三代头孢菌素耐药的肠杆菌科细菌 仍敏感，对绿脓杆菌的作用与头孢他啶相仿
• 对葡萄球菌的抗菌活性较头孢他啶强8～64 倍。链球菌对其高度敏感，对肠球菌活性弱， 但较其它头孢菌素强
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• 依替米星：庆大霉素C1a的半合成衍生物，其结构与奈替米 星极其相似，在C4与C5为1单键，化学稳定性更好。
• 异帕米星：卡那霉素B的半合成衍生物，抗菌谱与阿米卡星 相似，为一广谱抗生素，对酶的稳定性比阿米卡星更好，动 物实验其耳肾毒性较阿米卡星低。
• 西索米星：与庆大霉素相似，对绿脓杆菌的作用稍强于庆大 霉素而逊于 妥布霉素。
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氨曲南特点
• 窄谱对G－杆菌有强大活性 • G－球菌 • 对流感杆菌比头孢他啶和头孢噻肟好 • 对绿脓杆菌与头孢哌酮相仿 • 对阳性球菌和厌氧菌无效
头霉素
• 常见品种：头孢西丁，头孢美唑，头孢替坦 • 二代头孢特点＋抗厌氧菌 • 耐受ESBL
碳青霉烯类
亚胺培南（imipenem）
• 繁殖期杀菌剂 • 水溶性好，组织分布广 • 毒性低 • 对敏感菌疗效肯定 • 价廉
头孢菌素特点
• 具有青霉素类优良属性
（繁殖期杀菌剂，水溶性好，组织分布广，毒性低）
• 广谱、覆盖常见致病菌 • 耐酶、耐酸 • 副反应少
头孢菌素类
1.第一代头孢菌素 噻吩,唑啉,拉定,氨苄
2.第二代头孢菌素 克罗,呋肟,丙烯,孟多,替安
• 组织分布好，脑脊液浓度高，部分品种胆汁浓度高，半 减期相对延长
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第四代头孢菌素
头孢吡肟（马斯平）
• 与β内酰胺酶的亲和力更低 • 对某些染色体介导β内酰胺酶较第三代稳定 • 对细菌细胞膜的穿透性更强 • 对金葡菌、链球菌、流感杆菌和革兰阴性菌的作用
较头孢他啶强
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• 阿米卡星：抗菌作用与庆大霉素相仿，对许多革兰阴性杆菌 和绿脓杆菌所产生的钝化酶稳定，对绿脓杆菌和沙雷菌的耐 药率低于8％，大肠杆菌、肠杆菌属、克雷伯杆菌、柠檬酸 杆菌的耐药率比庆大霉素低。
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28
• 奈替米星：西索米星的半合成衍生物。抗菌作用与庆大霉素 基本相似，对肠杆菌科细菌如大肠杆菌、肺炎杆菌等具有良 好的抗菌作用，对葡萄球菌的作用优于其它氨基糖苷类。
❖厌氧细菌
类杆菌属，类杆菌属脆弱杆菌族，消化链球菌属、 梭杆菌属、真细菌族、梭状芽胞杆菌属（包括难辨 梭状芽胞杆菌、产气夹膜梭状杆菌），费氏（韦荣 ）球菌属以及放线菌属。
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哌拉西林/他唑巴坦 对革兰阳性细菌的 抗菌活性
金黄色葡萄球菌MSSA(n=148)1
91.1
表皮葡萄球菌MSSE(n=111)1
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β－内酰胺类 + 酶抑制剂
• 氨苄西林－舒巴坦 优立新
• 阿莫西林－克拉维酸 安美汀
• 替卡西林－克拉维酸 特美汀
• 头孢哌酮－舒巴坦 舒普深
• 哌拉西林－他唑巴坦 特治新（TAZOCIN ）
β-内酰胺酶抑制剂虽然提高了抗生素对耐药菌株的作用，但 只是解决了致病菌耐药机制中的一个方面而非全部，即作用 有限。有些细菌产生大量的广谱酶，TEM酶和SHV酶的数量 大的可以忽略酶抑制剂的存在
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29
大环内脂类特点
• 不同品种之间有部分交叉耐药性 • 碱性环境中抗菌活性强，pH<4时抗菌作用 • 对胃酸不稳定 • 组织浓度高于血浓度 • 主要经胆汁排出，不透过血脑屏障 • 毒性低，变态反应少
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30
大环内酯类
• 14元环: 红霉素,克拉霉素,罗红霉素 地红霉素,氟红霉素
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9
第二代头孢菌素
G＋ 一代≥二代＞三代 G－ 一代＜二代＜三代
头孢克罗,头孢呋肟,头孢丙烯,头孢孟多,头孢替安
• 对革兰阳性球菌活性（葡萄球菌）较一代差； • 对流感杆菌和淋球菌所产的β内酰胺酶稳定； • 对肠球菌和李斯特菌耐药； • 对革兰阴性杆菌敏感谱扩大：
– 敏感：大肠杆菌、肺炎杆菌、奇变杆菌、普鲁菲登菌； – 部分敏感：），绿脓杆菌和不动杆菌完全耐药
抗细菌感染基础知识
速成培训
孙志佳
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1
1928年Alexander Fleming发现青霉 素，1941年正式作 为药物应用于临床，
标志抗生素时代的 开始
1944年发现链霉素，1952年红霉素问世;60～70年 代后， β-内酰胺及喹诺酮类开发和应用，抗生素 “大爆发”。目前投入市场超过200种
13
其他β内酰胺类抗菌药物
1.单环类（单胺菌素类）
氨曲南,卡芦莫南
2.头霉素 头孢西丁,头孢美唑，头孢替安
3.碳青霉烯类
亚胺培南,美罗培南,帕尼培南,欧他培南 4.与β内酰胺酶抑制剂的复合制剂
舒巴坦(青霉烷砜):氨苄西林,头孢哌酮 克拉维酸(棒酸):阿莫西林,替卡西林 他唑巴坦:哌拉西林（特治星） 5.氧头孢烯类
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第三代头孢菌素
a.抗绿脓 头孢哌酮,头孢他啶 b.注射用 头孢噻肟,头孢曲松,唑肟,甲肟,地嗪 c.口服用 头孢克肟,头孢他美脂,头孢地尼
• 对金葡菌较第一代差，MRSA和肠球菌耐药，溶链、肺 炎球菌、流感杆菌和奈瑟菌对其高度敏感
• 对肠杆菌科细菌抗菌活性加强，部分对绿脓杆菌有作用， 但不动杆菌常耐药，枸橼酸杆菌、肠杆菌属和沙雷菌属 的某些菌株常耐药
• 亚胺培南为硫霉素的脒基衍生物抗菌谱极广，抗 菌活性甚强，对G－菌、G＋菌、需氧菌和厌氧菌 皆有良好抗菌活性；
• 嗜麦芽窄食单胞菌、洋葱假单胞对本品耐药； • 临床上亚胺配南与等量人类肾去氢肽酶抑制剂西
司他丁（cilastatin，无抗菌作用）（泰能）合用 可阻断本品在肾脏的代谢，增加尿道原形药物浓 度，并消除其单用可能产生的肾毒性
17%
头孢哌酮-舒巴坦
29%
0
42.5%
0
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Chin J Infect Dis,August 2000,Vol.18,No 3
21
哌拉西林/他唑巴坦抗菌谱
❖革兰氏阴性菌
大肠杆菌、绿脓杆菌、克雷伯杆菌属 （包括催产克雷伯杆菌、肺炎克雷伯 杆菌）、枸橼酸菌属（包括弗劳地枸 橼酸菌，变异枸橼酸菌）、肠杆菌属 （包括阴沟肠杆菌、产气肠杆菌）、 不动杆菌属、普通变形杆菌、奇异变 形杆菌、沙雷菌属、沙门菌属、志贺 菌属、假单胞菌属（包括葱头假单胞 菌、荧光假单胞菌）、嗜麦芽黄单胞 杆菌、淋病奈瑟菌、脑膜炎球菌、莫 拉菌属（包括卡他布兰汉球菌）、流 感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌
• 对G＋球菌：
万古霉素，氟喹诺酮，大环内酯，四环素
• 对G－杆菌：
氨基糖甙类，氟喹诺酮，亚胺配能
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33
红霉素
• 常用剂型：红霉素硬脂酸盐，红霉素酯琥珀酸盐， 依托红霉素，红霉素乳糖酸盐；
• 对G＋球菌包括各组链球菌、葡萄球菌具有良好抗 菌活性。但近年来耐药菌株较多，包括肺炎链球菌；
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氨基糖苷类抗菌谱
• 对革兰阴性杆菌包括沙雷菌、克雷伯杆菌、产气 杆菌、绿脓杆菌等有强大抗菌活性
• 革兰阳性球菌：对金葡菌或表葡菌具抗菌作用。 对各组链球菌作用较弱。肠球菌属、G－球菌及 厌氧菌多耐药
• 部分对结核和非典型分支杆菌有抗菌作用。 • 大观霉素对淋病奈瑟菌感染有效 • 巴龙霉素对肠阿米巴和隐孢子虫作用较强
100
肠球菌(北美 n=523)2
肠球菌(欧洲 n=901)2 0
94.6
98.2
20
40
60
80
100
敏感率(%)
1. 陈升汶 吴伟元等，中国抗感染化疗杂志 2003年10月第3卷第5期:302-305 2. Pfaller MA, et al. Diagn Microbil Infect Dis. 1995; 21: 141-151
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• 庆大霉素：由C1，C1a，C2三种组份组成。对各种革兰阳性 和阴性菌包括绿脓杆菌均有良好的作用。对溶血性链球菌、 草绿色链球菌、肺炎球菌作用差，肠球菌对本品大多耐药。 对肠杆菌科细菌和绿脓杆菌均有良好的作用
• 妥布霉素：抗菌活性与庆大霉素相仿，对多数革兰阴性杆菌 及绿脓杆菌有良好作用，对绿脓杆菌的作用较庆大霉素强， 对肺炎杆菌、肠杆菌属、变形杆菌和不动杆菌的作用较庆大 霉素强。但对沙雷菌和沙门菌作用稍差
酶品种耐药率低 • 口服不吸收，蛋白结合率低，血中半减期为2～3h • 入内耳淋巴液半减期11～12h，耳、肾毒性 • 价格便宜
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氨基糖甙类
• 链霉素属的培养液获得者，如链霉素、新霉素、 卡那霉素、妥布霉素、核糖霉素等
• 有小单胞菌菌属的滤液中获得者，如庆大霉素、 西索米星
• 半合成氨基糖苷类，如阿米卡星、奈替米星
• 15元环: 阿齐霉素 • 16元环: 麦迪霉素,交沙霉素,螺旋霉素,乙酰
螺旋霉素,乙酰麦迪霉素,柱晶白霉素
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大环内脂类 抗菌谱
• 需氧G＋球菌和G－球菌 • 厌氧球菌 • 军团菌 • 幽门螺杆菌和弯曲菌 • 鸟分支杆菌 • 支原体和衣原体
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抗菌药物后效应（PAE）
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❖ 革兰氏阳性细菌
链球菌属（肺炎链球菌、化脓性链球菌、 牛链球菌、无乳链球菌、C型、G型草绿色 链球菌）、肠球菌（粪肠球菌、屎肠球菌 ）、金黄色葡萄球菌（对甲氧西林不耐药 的金黄色葡萄球菌）、腐生葡萄球菌、表 皮葡萄球菌（凝固酶阴性金黄色葡萄球菌 ）、棒状杆菌属、单核细胞增多性李斯德 菌、奴卡菌属。
N O
COOH
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头孢菌素
S
R CO NH
N
R
O
COOH
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β－内酰胺类作用机制
通过干扰细菌细胞壁的合成而产 生抗菌作用。细菌的细胞膜上具有青 霉素结合蛋白（PBPs），与β-内酰 胺类具高度亲和力，二者紧密结合后 则干扰细菌细胞壁合成代谢，使细菌 形态变化而溶解死亡
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青霉素特点