鱼类免疫球蛋白分子生物学研究进展

第15卷第6期集美大学学报（自然科学版）Journal of Jimei University （Natural Science ）Vol．15No．6［收稿日期］2010－05－10［修回日期］2010－06－25
［基金项目］福建省自然科学基金（B0810032、2010J01214）；农业公益性行业（鳗鱼）科研专项经费（ny-
hyzx07－043）；福建省科技厅项目（2010N0022）；福建省高校水产科学与食品安全重点开放实验室
基金（2008J203）；集美大学博士启动基金（ZQ2008013）
［作者简介］冯建军（1972—），男，讲师，博士，从事水产动物分子免疫学研究．
［文章编号］1007－7405（2010）06－0020－08
鱼类免疫球蛋白分子生物学研究进展
冯建军1，2，关瑞章1，2，林鹏1，2，郭松林
1，2（1．集美大学水产学院，福建厦门361021；2．福建省高校水产科学技术与食品安全重点实验室，福建厦门361021）
［摘要］综述了近年来鱼类免疫球蛋白分子生物学的最新研究进展，主要涉及鱼类Ig 基因序列分析、
组成形式、重排机制以及转录调控4个方面．鱼类Ig 重链和轻链基因克隆分析证实有多种不同的重链、轻
链类型存在；重链和轻链基因由不同染色体上的多基因座编码，在不同的鱼类中具有不同的基因组织形式；
重组信号序列在重链、轻链基因组中均有发现，其重排过程主要由重组活化酶进行调控；增强子和启动子
在鱼类Ig 转录调控中发挥重要作用，其中增强子序列在系统发育中具有保守性．Ig 作为鱼体特异性体液免
疫应答的主要因子，其分子生物学的深入研究对于阐明脊椎动物免疫系统进化具有重要意义．
［关键词］鱼类；免疫球蛋白；序列分析；基因座；重排机制；转录调控
［中图分类号］S 965.223［文献标志码］A
0引言
免疫球蛋白（Immunoglobulin ，Ig ）是指具有抗体活性或化学结构与抗体相似的球蛋白，其单体分子由2条相同的重链和2条相同的轻链通过二硫键和其他非共价键连结而成，可分为恒定区和可变
区两部分，在脊椎动物的免疫应答中起关键作用［1］．Ig 被分泌到血浆或其他体液后，其重链、轻链
可变区能够识别并结合外来抗原如病毒、细菌表面抗原决定簇，使病毒、细菌失去对宿主细胞的侵染力，进而多个抗原抗体分子相互交联形成高分子网状聚合物，易于被免疫监视系统发现，促进机体免疫应答反应．同时重链恒定区存在FC 受体、信号传导分子、补体级联成分的结合位点，可以启动补体或单核吞噬细胞介导的细胞溶解．
同其他高等脊椎动物一样，鱼类在受到微生物、寄生虫等病原体感染或接受人工免疫后，都能产
生由Ig 介导的特异性体液免疫反应［2］．早在20世纪60年代，鱼类Ig 就引起了一些学者的重视，而
20世纪八九十年代则是鱼类免疫学研究的一个高峰，有大量文献报道了鱼类特异性和非特异性免疫
防御体系的相关研究结果［3］．20世纪90年代后，鉴于Ig 对于特异性体液免疫防御的重要意义，Ig 的
研究成为鱼类免疫学研究的重点和热点．张福淼、丰培金等［4－5］对鱼类Ig 多样性产生机制以及IgM
和IgD 恒定区外显子的剪切模式进行了综述，但未涉及其他研究内容．近年来，许多有关鱼类Ig 重链、轻链基因序列克隆分析、组成形式、重排机制以及转录调控方面的研究论文相继发表，加深了人
类鱼类Ig 基因研究方面的认识，而相关的综述文章未见报道．虽然张永安等［6］就2001年以前发表的
鱼类Ig 分子生物学相关研究文献进行了综述，但由于当时参考文献相对有限，有关鱼类Ig 基因组以及转录调控方面未能进行较为深入的综述．鉴于鱼类Ig 在研究脊椎动物免疫系统进化方面的重要作用，本文主要就鱼类Ig 基因的序列分析、组成形式、重排机制以及转录调控方面的最新研究结果进行较为全面的综述，以期为相关研究提供参考．
第6期冯建军，等：鱼类免疫球蛋白分子生物学研究进展1鱼类Ig 基因序列分析
鱼类Ig 的基因编码序列是Ig 的个体发生、系统进化以及种类变化的基础．目前，随着伯氏豚
虎鱼（Trematomus bernacchii ）
［7］，鳜（Siniperca chuatsi ）［8］，欧洲鳗鲡（Anguilla anguilla ）［9］，斜带石斑鱼（Epinephelus coioides ）［10］等多种鱼类免疫球蛋白重链和轻链基因序列被克隆，通过鱼类免疫
球蛋白重链、轻链可变区和恒定区基因序列之间的比对分析，对鱼类Ig 重链和轻链的分类研究有了更深的认识．
1.1鱼类Ig 重链类型
传统的观点认为鱼类只有IgM 1种类型的Ig ［6］，但近年来的研究结果证实，硬骨鱼有4类Ig ，分
别是IgM ［11］，IgD ［12］、IgZ /T ［13－14］以及IgM －IgZ chimera ［15］．
褐牙鲆（Paralichthys olivaceus ）［16］中检测到IgM 和IgD 基因，其中IgM 存在分泌型Cmi1－Cmi4
和膜结合型miTM1、miTM2，0.9kb IgD 基因在IgM 基因的上游，与哺乳动物及其他鱼类的IgD 相似，由7个外显子（C δ1 C δ7）以及2个膜结合型（δTM1，δTM2）构成．在鲤鱼（Cyprinus carpio ）中发现1种新型IgH 嵌合体（IgM －IgZ ）编码1个典型的引导肽、1个可变区、2个恒定区并分泌性尾区．第一恒定区是由鲤鱼IgM 恒定域CH1构成，第2个恒定区同斑马鱼（Danio rerio ）的IgZ 恒定域CH4相似性很高．当鲤鱼受内毒素刺激时，嵌合Ig 基因转录增加［15］．鳜鱼中克隆出IgM 、IgD 和IgZ 3种类型的Ig ，当鳜鱼受到病原菌感染后，IgM 的表达水平明显提高，而其他2类Ig 则变化不明显，
提示3种Ig 针对病原菌有不同的免疫应答机制［17］．最近，从斑马鱼中还发现了另外1种重链基因
IgT2，与IgT 基因序列比对有所不同［18］．鉴于目前鱼类Ig 基因编码序列的克隆方法主要是通过重链、轻链保守区序列设计兼并引物进行基因克隆，因此鱼类不同类型Ig 的克隆受到限制，而通过构建鱼类cDNA 文库进行EST 序列标签测定，然后进行遴选分析，最后再进行全长Ig 克隆不失为很好的方法．但是，鱼类Ig 基因具组织表达特异性，而且有些类型Ig 基因只有在外源物质刺激下才进行转录，表达丰度也相对较低，因而单个cDNA 文库的EST 标签序列也很难将所有类型的Ig 克隆出来，因此，可以通过建立不同组织以及不同发育阶段的cDNA 文库的EST 标签序列予以解决．
最近，Wang 等［19］克隆了俄罗斯鲟（Acipenser gueldenstaedtii ）、小体鲟（Acipenser ruthenus ）、史
氏鲟（Acipenser schrenckii ）、欧洲鲟（Huso huso ）以及中华鲟（Acipenser sinensis ）的Ig 重链恒定区序列，并与西伯利亚鲟（Acipenser baerii ）重链恒定区序列一起构建了系统发育树．中华鲟形成单独分叉，而另外5种鲟鱼聚为一类，其中西伯利亚鲟和俄罗斯鲟聚为一个分支，史氏鲟和欧洲鲟聚为另一分支，而小体鲟形成第3个分支，几种鲟鱼Ig 重链恒定区同源性的高低与其地理分布的远近以及系统分类的亲疏有明显相关性，但是否在其他鱼类也有类似结果还有待进一步探讨．
1.2鱼类Ig 轻链类型
已有的研究结果表明，一些硬骨鱼Ig 经SDS －PAGE 电泳分析后出现了分子质量22 29ku 的多
条轻链蛋白条带，提示硬骨鱼类轻链有着不同的类型变化［20］．目前越来越多的分子生物学研究结果
表明，鱼类Ig 轻链的确存在多种不同类型．
通过对轻链恒定区序列的比对分析，表明在大西洋鲑（Salmo salar ）［21］、伯氏豚
虎鱼［7］以及鲤鱼［22］中至少存在3种Ig 轻链同种型，分别为L1、L2和L3，其中伯氏豚
虎鱼和鲤鱼L1型又包含L1A 和L1B 2个亚型．鱼类轻链不同的类型在不同组织的表达有所不同，例如大西洋鲑L1和L3同种型在脾脏和头肾有明显表达，而L3仅有微量表达，推测这种同种型为大西洋鲑Ig 抗原结合位点提供
更多的变化［21］．斑点叉尾（Ictalurus punctatus ）［23］轻链有F 和G 2种同种型，其中F 型与大西洋鲑
的L3同种型同源性较高，G 型与花狼鳚（Anarhichas minor Olafsen ）L1有较高的相似度［24］．鱼类轻
链同种型与哺乳动物轻链同种型κ或λ有明显不同．另外，我国学者克隆了鳜鱼Ig 轻链cDNA 序列，分析表明VL 核苷酸交换主要在CDRs 区域，CDR1和CDR3长度比其他许多种鱼类要短，并且CL 区
·12·
集美大学学报（自然科学版）第15卷域发现1个微卫星序列（AGC ）6－8，系统发育分析表明，鳜鱼及大多数其他硬骨鱼类集群的CL 基
因可作为哺乳动物κ和λ分支之外的1个独立分支［8］．另外，有学者从现存的最原始的有颚动物鲨
鱼（Ginglymostoma cirratum ）中发现第4种轻链同种型．对这4种类轻链进行系统发育比较，可将所有脊椎动物L 链分为4个族群，第1类仅限于板鳃亚纲鱼类，命名为sigma －cart 或type I ；第2类存在于所有的冷血脊椎动物，命名为sigma ，在硬骨鱼称为L2，或在板鳃亚纲称为L Ⅳ；第3类存在于除硬骨鱼之外的脊椎动物中，命名为lambda ，在板鳃亚纲称为L Ⅱ型；第4类存在于鸟类之外，命名为kappa ，在板鳃亚纲鱼类被称为L Ⅲ或在硬骨鱼中称为L 1和L 3．这4个原始L 链同种型（sig-ma ，sigma-cart ，lambda 和kappa ）在4.5亿年前开始就一直保持着独立的V 区特性，提示轻链有古
老的生理分化，而不同的轻链同种型可以提供更多与重链配对形成具有不同功能的Ig 结构［25］．
以上研究表明，鱼类与哺乳动物及其他高等脊椎动物一样，其Ig 也呈现出多样性的变化，提示所有现存的物种免疫系统都经历了相同时间的进化历程，以适应不同疾病感染以及适应不同环境的选择压力．
2Ig 基因组成
鱼类Ig 重链和轻链是由不同染色体上的多基因座编码而成，但其基因座的组成结构又在不同的种类中有所变化．
2.1重链基因座
硬骨鱼类种系（germline ）Ig 重链基因座是以“易位子”（translocon ）的方式排列，即多个可变区基因片段（variable segment ，V ）、多样性基因片段（diversity segment ，D ）、连接区基因片段（join-ing segment ，J ）、3'末端编码恒定区基因片段（constant segment ，C ）依次排列连接［6］．斑点叉尾是研究变温脊椎动物免疫应答反应的重要模式动物，也是少数几种在体外能够培养其血细胞的鱼类之一，因此对该鱼Ig 基因座的研究也较为深入．斑点叉尾重链基因座以“易位子”（translocon ）的方式排列，长度约为750 800kb ［26］，是斑马鱼重链基因座的5倍．斑点叉尾重链基因座有3个Ig D 基因与Ig μ基因或假基因顺序排列，约有200个可变基因，分属于13个基因家
族，其同源性在32% 64%之间，至少有3个D 基因片段，11个J 基因片段［27］．
鲤鱼的IgM /Z 新型重链基因座包括1个典型的VH ，其通过剪切与CH 区相连，CH 区包含IgHM CH 1和类似于斑马鱼IgHZ CH 4的CH 2区［15］．最近的研究发现，三刺鱼（Gasterostenus aculeatus ）
有10个重链基因座形成4个区域：
（IgHT1－IgHM1－IgHD1）－（IgHT2－IgHM2－IgHD2）－（IgHT3－IgHM3－IgHD3）－IgHT4，可编码IgHT 、IgHM 和IgHD 3种重链分子，每个区域含有49个VH 基因片段，属于4个家族［28］．
2.2轻链基因座
硬骨鱼类的轻链基因座形成VL －JL －CL 聚簇结构［29］，但硬骨鱼类轻链VL 片段的转录方向和
JL 、CL 片段相反．与易位子相比，聚簇基因结构大大限制了抗体多样性产生的可能性．具有这类结构的物种的基因片段重排发生在聚簇的内部，不同的D 区片段总与同一V 区片段结合．Saha 等人发现河豚轻链基因座类似于其他硬骨鱼，也是以聚簇存在，可变区由VL1和VL2基因片段、JL 基因片
段、CL 基因片段构成，VL 转录方向与JL 和CL 相反［30］．
2.3重链基因座与轻链基因座的比较
以上研究表明，重链和轻链基因座组成形式有明显不同，重链基因座的结构较轻链基因座复杂，特别是重链基因座在形成可变区的编码序列的多样性方面远高于轻链．在哺乳动物单链抗体的研究中发现，重链可变区序列可以单独识别抗原决定簇，轻链可变区则无此功能，可见Ig 抗原识别过程中轻链起辅助作用．但由于鱼类Ig 重链、轻链与抗原相互作用的研究还较薄弱，是否也有类似结果出现，尚有待进一步研究．另外，鉴于硬骨鱼轻链基因座各组织类型的多样性变化，其系统进化关系的
·22·
第6期冯建军，等：鱼类免疫球蛋白分子生物学研究进展规律尚不能被阐明，有待于对更多鱼类基因座深入研究后进行比较分析．
3Ig 基因重排机制的研究
在B 细胞分化的过程中，Ig 胚系基因中重链V 、D 和J 基因片段，以及轻链V 和J 基因片段是通过基因片段的重排而形成V 基因的，重排过程主要由1组重组酶识别V 、D 、J 基因片段两侧（称为重组信号序列（recombination signal sequence ，RSS ）），再通过切断和修复DNA 而实现．重组酶主要有重组活化酶RAG －1、RAG －2和末端脱氧核苷酸转移酶（terminal deoxynucleotidyl trasferase ，TdT ）．RAG －1、RAG －2以二聚体方式特异性识别RSS 和切断七聚体的一侧，而TdT 可将数个核苷酸通过不需要模板的方式加到DNA 的片段．
3.1重链基因重排
Hayman 等［31］研究了斑点叉尾重链DH 和JH 基因片段的剪切机制，发现克隆子序列中包含DH
和JH 重组信号．JH 片段的重组信号中包含23bp 的间隔序列，并且与具有12bp 间隔序列的DH 的重组信号序列邻近．DH 基因片段包含11 19bp 的编码区，在编码区的侧翼具有保守的七聚体和九聚体序列以及12bp 间隔序列的重组信号序列．Southern 杂交表明DH 来自不同的基因家族，表明DH 基因片段在VDJ 重组过程中涉及到不同DH 片段和不同VH 基因家族的参与．CDR3的多样性包括编码区基因的删除、N 区和P 核苷酸的插入、DH 开放阅读框的替换以及点突变等．斑点叉尾编码DH 基因的某些基因序列与高等动物DH 相比较是保守的，提示与高等脊椎动物相比，DH 基因片段的结构、基因组织形式和重组模式在硬骨鱼种系发生的早期就已有了分化．
3.2轻链基因重排
Partula 等［32］鉴定了虹鳟（Oncorhynchus mykiss ）新的Ig 轻链同种型L2，通过对4个克隆序列分析表明，它与CDR1和CDR2差异变化较大，而与VL 和JL 基因片段重组相关的CDR3同源性较高．典型的重组序列（九聚体－23bp 的间隔序列－七聚体）在JL 基因片段的侧翼出现．而该RSS 序列的上游发现有2 3个53bp 的重复序列，每个重复序列包含1个16bp 的基因序列，与人和鼠类的相同位点的KI 和KII 的基因序列相似．K Ⅰ和K Ⅱ是转录因子KLP 的识别序列，涉及JK 转录子胚系基因合成调控．该16bp 基因序列在种系发生中的高度保守，显示其在B 细胞分化过程中具有重要作用．Ishika-wa ［22］在鲤鱼中发现新型的L2型转录子，在VL 的5'端和JL 的3'端都有517bp 的内含子序列，其中
包含连接于JC 基因片段的RSS 序列．Danilova ［33］将斑马鱼的Ig 和TCR －α的重组信号序列与人的
RSS 进行了分析比较，结果发现：斑马鱼Ig VH 和TCR －α的最后1个九聚体位置不恒定，但在第4个九聚体位点有较高的保守性，而该九聚体在人类和鼠类并不保守；在人和斑马鱼12bp 间隔序列中有类似于九聚体的长为9bp 的基因序列；斑马鱼Ig 和TCR －α中23bp 间隔序列则有类似于七聚体的7bp 基因序列，但在人的Ig 和TCR －α中却无类似的序列．硬骨鱼的RSS 能够被RAG －1识别，该重组酶在硬骨鱼中有其特异性，表明硬骨鱼中RSS 和RAG 1的进化具有协同作用．
目前关于硬骨鱼RAG 基因的研究已有部分报道．Huttenhuis 等［34］利用原位杂交和荧光定量PCR 技
术研究了鲤鱼B 淋巴细胞分化时RAG 基因的定位和表达的变化，结果表明，鲤鱼RAG 1和RAG 2基因与斑马鱼的RAG 1和RAG 2基因在氨基酸水平上分别有90%和89%的同源性．其中，RAG 1基因在鲤鱼卵受精4d 后在胸腺中首先出现，6d 后在头肾的皮质和髓质也有表达，7d 后RAG 1、RAG 2以及Ig 重链在肾脏中同时表达，而在脾脏未见表达，表明B 淋巴细胞的重组在肾脏进行．RAG 1的基因表达量在鲤鱼幼体的胸腺、头肾及体肾均超过RAG 2，但在16周后情况刚好相反．超过1龄鲤鱼胸腺中有RAG 1和RAG 2的表达，而在肾脏中表达量较低，表明在整个生长阶段T 细胞的形成均
有发生，而随着年龄的增长，B 细胞的形成大大降低．Corripio －Miyar 等
［35］克隆了黑线鳕（Melanogrammus aeglefinus L．）的全长Ig 重链基因和RAG －1的核心序列，通过原位杂交分析，发现RAG －1在幼体孵化后25d 的胸腺出现，而IgM 转录子的表达直到孵化后29d 才检测到，可见黑线
·32·
集美大学学报（自然科学版）第15卷鳕免疫系统发育是从孵化后25 29d 开始的．
4Ig 基因转录调控机制
哺乳动物Ig 基因的转录活性是由核（转录）因子－DNA 结合蛋白调节的，DNA 结合蛋白识别并结合到特异的保守核苷酸序列或基因序列上，其中包括启动子、增强子和沉默子．Ig 启动子位于紧靠每1个V 基因上游的侧翼DNA 中，由许多保守的DNA 元件（1个TATA 盒，1个八聚体基因序列ATGCAAAT 及其反向互补序列）构成［36］．Ig 增强子是一段可增强转录的DNA 序列，其与转录起始位点的距离是可变的，且其方向可正可反，有时能够跨越长距离影响与其相连启动子的转录．H 链增强子发现于D 区段内、J －C μ内含子和C 区基因的3'端．E 盒是1种类型的增强子基因序列，其中有各种核心共有基因序列CANNTGG ，有些基因序列在确定的前后序列中具有沉默效应．沉默子下调转录，它与增强子一样，方向可正可反，且与转录起始位点的距离更加不确定，关于其作用机制目前尚不完全清楚．虽然蛋白质合成效率在mRNA 的转录、加工、运送、固定和翻译水平上均可受到调控，但在转录水平上的调节更为引人关注，其原因是在已经研究的大多数系统中，转录均为限速步骤．考虑到鱼体的抗体水平与其免疫防御能力关系密切，鱼类Ig 基因转录调控机制的深入研究对于通过基因工程技术进行鱼类抗病优良品系的构建具有重要意义．
4.1重链基因转录调控斑点叉尾 1.9kb JH －CH 内含子似乎不具增强子活性，而增强子区却局限在恒定区段，包括TM2外显子的3'端1.8kb 的区间内，具有富含八聚体和μE5－相关基因序列的分散协作元件［37］．进一步研究表明，斑点叉尾E 盒中的2个八聚体基因序列的相对位置影响了增强子的活动性．当八聚体基因序列距离缩短5bp 后，增强子的活性大大降低．其原因不是因为空间位阻止了八聚体转录因子与这2个基因序列的结合，而是由于在2个八聚体基因序列中间的1个转录因子结合位点被破坏［38］．同斑点叉尾一样，斑马鱼中只有1个类似具有跨物种转录增强活性的增强子Emu3'，虽然已有个别八聚体增强子基因序列加添或缺失，但其300bp 序列与斑点叉尾Emu3'的核心序列有较高的同源性．基因诱变研究表明，在增强子中的1对E 盒基因序列对于增强子的功能十分重要，而
其他硬骨鱼Emu3'增强子区域的同样位置似乎也存在E －box 基因序列［39］．
4.2轻链基因转录调控
Bengten 等［40］在克隆分析大西洋鳕鱼（Gadus morhua ）基因组的基础上，克隆出14个基因片段来转染斑点叉尾B 细胞系、非淋巴细胞以及小鼠的B 淋巴系，结果表明，6个L 链基因簇中3个CL 区域下游出现强烈的增强子活性．小鼠和人的λ增强子在鱼B 细胞内都能展示出较强的活性，而小鼠3'κ增强子却没有．可见与哺乳动物λ转录因子类似物也在硬骨鱼B 细胞中表达，也表明增强子序
列在系统发育中的保守性．虹鳟Ig 有3种同种型：L1、L2及L3［29］，Timmusk 等［41］进一步对人L1和
L2的基因组进行了研究，结果表明L1和L2的V /J /C 多簇结构及启动子区域有所不同．L1序列具有1个TATA 盒，1个八聚体基因序列以及E 盒，但是L2启动子区域包含1个kappa －Y 基因序列，1个E －box 和2个假定的非一致TATA 盒，但未见有八聚体基因序列．L1同种型的启动区具有强的诱导B 细胞的转录活性．L2V 基因启动子具有不寻常的结构，与非B 细胞相比，B 细胞的转录活性也增强．L2启动子构造的缺失分析表明，载kappa －Y 元素的区域对L2启动子的转录活性有关键影响．L1和L2启动子都可以与大西洋鳕鱼B 细胞特异性增强子配合发挥转录调节功能．Jones 等［42］研究了斑点叉尾Ig 轻链基因的启动子，发现VL 上游的侧翼启动子序列包括八聚体、TATA 盒以及转录因子Pax －5（BSAP ）识别的基因序列5'－GNGCANTSAWGCGTRMC －3'，用742bp 的VL 侧翼片段转染的B 淋巴细胞虽无增强子序列，但该片段显示具有启动子活性．当与增强子配合时，其启动子的转录活性加倍．
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第6期冯建军，等：鱼类免疫球蛋白分子生物学研究进展5结束语
综上所述，目前虽然有多种鱼类的Ig 重链和轻链基因序列被克隆分析，但对于重链、轻链基因座的研究相对薄弱，仅见于个别鱼类，今后将有更多的鱼类Ig 基因组成形式被阐明，可提供更多的信息来了解鱼类基因组成的变化规律和相互联系．在免疫球蛋白基因重排的研究方面，末端脱氧核苷酸转移酶TdT 的研究相对落后，其分子克隆、基因结构方面需要深入，以取得实质性的突破．而对重组活化酶RAG 基因的研究将集中在不同组织时空表达以及对免疫球蛋白基因转录子的调控方面．鱼类免疫球蛋白基因的启动子、增强子的研究已经取得了一些成果，但是与哺乳动物的相关研究相比尚有较大的差距．随着生物技术的飞速发展，今后一段时期内将有更多鱼类的启动子和增强子的基因被克隆，其基因结构与功能的阐明将为利用分子生物学技术实现基因的重组和建立具有更强免疫机能的鱼类的品种提供依据．总之，Ig 不仅在脊椎动物的免疫应答中起关键作用，而且在系统发育过程中能够形成具有重复性、多样性以及精密性的免疫球蛋白结构域．因此，深入阐明鱼类免疫球蛋白编码基因的结构、功能和表达调控，对了解鱼类免疫应答的分子机制，免疫系统的起源、分化及进化规律具有重要意义．
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