第7版药理学_第二十一章 离子通道概论及钙通道阻滞药
21离子通道概论及钙通道阻滞药
◎ 1976-1981 开创膜片钳技术 ◎ 1991 诺贝尔生理或医学奖
4
Patch-clamp(膜片钳)技术
探头
膜片钳放大器 模数转换
单细胞
样品池
计算机
5
Patch-clamp(膜片钳)技术
电极 电极 K+ Na+ Ca2+
+--+-
6
二、离子通道的特性
(1) 选择性（selectivity） Na+通道，K+通道，Cl-通道, Ca2+通道 (2) 门控性（gating） 化学门控：膜外侧化学信号控制 电压门控：膜两侧电位差控制
13
A C
B
Science Vol 280, April 1998
四、离子通道的生理功能
1、决定细胞的兴奋性、不应性和传导性 2、介导兴奋-收缩偶联和兴奋分泌偶联 3、调节血管平滑肌的舒缩活动 4、参与细胞跨膜信号转导过程 5、维持细胞正常形态和功能完整性
15
第二节 作用于离子通道的药物
一、作用于钠通道的药物 钠通道阻滞剂： 1、局麻药：普鲁卡因 2、抗癫痫药：苯妥英钠、卡马西平 3、抗心律失常药：奎尼丁
苏辙、曾巩合称“唐宋八大家”。后人又将其与韩愈、柳宗元和苏轼合称“千古文章四大家”。
第21篇离子通道概论及钙通道阻滞药
第21篇离子通道概论及钙通道阻滞药第21章离子通道概论及钙通道阻滞药离子通道：细胞膜中跨膜蛋白质选择性通透离子。
研究方法：电压钳、膜片钳技术。
第一节离子通道概论一、离子通道分类电压门控性通道：膜电压变化激活的通道。
化学门控性离子通道：递质与通道蛋白结合而激活（钠、钙、钾、氯离子通道）（一）钠通道：允许钠离子通过，维持细胞膜兴奋和传导，均为电压门控性道。
（二）钙通道：通过Ca++，外Ca++内流通道。
分类：（1）电压门控性通道（VDC）：开放受膜电位控制，据点导值和动力学分类：L型：开放时间长10-20ms(心、血管平滑肌)，外Ca++内流最主要途径，被二氢吡啶类选择性阻滞。
T型：开放时间短（传导系统，特别窦房结，调节自律性）N型：非L、T型（中枢神经元和突触部位，调节递质释放）对二氢吡啶类不敏感。
P型：最早见于小脑蒲肯野细胞，失活慢，主要存在大脑。
Q型：存在小脑颗粒细胞、海马、脊髓的神经细胞。
R型：存在神经细胞。
（2）受体调控性离子通道（ROC）存在于细胞器肌质网、内质网，由ip3或Ca++激活细胞器上受体，促内钙释放。
有二种途径：①ryanoding 受体(RyRs)通道：存在骨骼肌、心、脑，咖啡因激活RyR，促内钙释放，胞浆Ca++↑。
②ip3受体通道：主要在心脏，未发现特异阻滞剂（三）钾通道允许钾离子跨膜通过，亚型最多，最复杂通道，广泛分布于各组织器官。
功能：调节细胞膜电位、兴奋性、平滑肌的舒缩。
（四）氯通道：允许氯离子跨膜通过功能：稳定膜电位，抑制动作电位产生发挥重要作用第二节作用于离子通道的药物一、作用于钠通道的药物：局部麻醉药、抗癫痫药、I类抗心律失常药二、作用于钾通道的药物（一）钾通道阻滞药（PCB）磺酰脲类降血糖药格列本脲：选择性阻滞ATP敏感钾通道，抑制K+外流，使膜去极化，促进电压依赖性钙通道开放，胞内Ca++↑，刺激胰岛素分泌↑（二）钾通道开放药（PCO）作用：作用于钾通道，细胞膜对K+通透↑，K+外流↑。
第二十一章离子通道概论及钙通道阻滞药 [试题] (一)单选题 1.属于二
![第二十一章离子通道概论及钙通道阻滞药 [试题] (一)单选题 1.属于二](https://img.taocdn.com/s3/m/95378c7128ea81c759f57852.png)
第二十一章离子通道概论及钙通道阻滞药[试题](一)单选题1．属于二氢吡啶类钙通道阻滞药的药物是( )A、维拉帕米B、地尔硫卓C、硝苯地平D、氟桂利嗪E、普尼拉明2．下述哪一组药属于非选择性钙通道阻滞药( )A、奎尼丁、普萘洛尔、硝苯地平B、胺碘酮、哌克昔林、氟桂利嗪C、地尔硫卓、哌克昔林、普尼拉明D、维拉帕米、地尔硫卓、硝苯地平E、普尼拉明、哌克昔林、氟桂利嗪3．选择性钙通道阻滞药是( )A、氟桂利嗪B、普尼拉明C、哌克昔林D、硝苯地平E、桂利嗪4．L型钙通道有五个亚单位，其中主要功能单位是( )A、α1亚单位B、α2亚单位C、β亚单位D、γ亚单位E、δ亚单位5．下列何药对脑血管有选择性扩张作用( )A、硝苯地平B、尼莫地平C、尼群地平D、维拉帕米E、地尔硫卓6．半衰期最长的二氢吡啶类药物是( )A、硝苯地平B、尼莫地平C、氨氯地平D、尼群地平E、尼索地平7．关于硝苯地平的作用机制，哪一项是错误的( )A、主要作用于ROCB、主要作用于VDCC、作用于L型钙通道D、作用于α1亚单位E、无频率依赖性8．维拉帕米不能用于治疗( )A、心绞痛B、慢性心功能不全C、高血压D、室上性心动过速E、心房纤颤9．维拉帕米对下列何种心律失常的疗效最好( )A、房室传导阻滞B、阵发性室上性心动过速C、强心苷中毒所致的心律失常D、室性心动过速E、室性早搏10．下列药物中对心肌收缩力抑制作用最强的药物是( )A、硝苯地平B、地尔硫卓C、维拉帕米D、尼群地平E、尼莫地平11．下列药物中对心血管舒张作用最强者是( )A、维拉帕米B、地尔硫卓C、硝苯地平D、尼索地平E、尼卡地平12．下列关于硝苯地平的叙述哪项是错误的( )A、口服吸收迅速而完全B、生物利用度为60％～70％c、选择性阻滞心脏、血管平滑肌细胞的钙通道D、可用于治疗高血压及心绞痛E、可用于治疗心律失常(二)多选题1．维拉帕米具有下列哪些作用( )A、阻滞心肌细胞钙通道B、阻滞心肌细胞钠通道C、负性肌力作用D、负性频率作用E、负性传导作用2．维拉帕米对心脏作用是( )A、降低窦房结的自律性B、抑制心肌收缩力C、减慢房室传导，延长ERPD、减少或取消后除极引起的触发活动E、使心电图P-R间期延长3．硝苯地平可用于治疗( )A、心绞痛B、高血压C、肥厚性心肌病D、心房纤颤E、阵发性室上性心动过速4．硝苯地平的药理作用有( )A、选择性阻滞钙通道B、负性肌力作用C、负性频率作用D、舒张血管作用E、选择性扩张脑血管作用5．钙通道阻滞药能( )A、松弛支气管平滑肌B、减少组胺释放和白三烯D4的合成C、增加支气管粘液分泌D、松弛胃肠道平滑肌E、松弛输尿管及子宫平滑肌6．有选择性扩张脑血管作用的药物是( )A、硝苯地平B、尼莫地平C、维拉帕米D、地尔硫卓E、氟桂利嗪7．治疗变异型心绞痛可用( )A、硝酸甘油B、β受体阻断药C、硝苯地平D、维拉帕米E、地尔硫卓(三)填空题1．选择性钙通道阻滞药包括——类，——类，——类。
药理第21章 离子通道概论及钙通道阻滞药
痛，常用硝苯地平、尼莫地平。
雷诺病是由寒冷及情绪激动引起的血管痉挛可 被钙拮抗药所解除，常用尼莫地平、硝苯地平。 另外，支气管哮喘，食管贲门失弛缓症，急性 胃肠痉挛性腹痛，早产，痛经等用钙拮抗药治 疗也有效。
六、不良反应
较少，可引起房室传导阻滞及低血压、 皮疹、头痛、面部潮红等脑血管疾病
抗动脉粥样硬化 作用
（1）减少内钙 （2）抑制平滑肌增生 （3）抑制脂质过氧化
对红细胞和血小板的 影响 （1）增加红细胞
的变形能力，降低血液粘 滞度，膜稳定作用（2） 抑制血小板聚集
（4）降低胆固醇水平 对肾功能的保护作用
第三节 钙通道阻滞药
四、体内过程
首过消除明显，生物利用度低，其中以氨 氯地平生物利用度最高。
按照电压依赖性
I 类选择性作用于L型钙通道的药物,根据其化学结构特点, 又分为4亚类:
Ia类 二氢吡啶类 Ib类 地尔硫卓类
Ic类 苯烷胺类
Id类 粉防己碱
Ⅱ 类选择性地作用于其他电压依赖性钙通道的药物：
(l)作用于 T型钙通道: 米贝地尔
(2)作用于 N型钙通道: 海蜗牛毒素（conotoxin）
激活剂 为树蛙毒素 (BTX) 木黎芦毒素(GTX） 阻断剂 为河豚毒素 (TTX) 蛤蚌毒素 (STX)
三、离子通道的分类
钙通道
分类 受体激活的钙通道 电压依赖的钙通道
L型 (long-lasting) 也称为长程型慢通道 , 作用持续时间长、 激活电压高、电导较大 , 肌肉、神经，是细胞兴奋时外钙 内流的最主要途径
第一节 离子通道概论
பைடு நூலகம்
一、离子通道研究简史
Hodgkin
第21章-离子通道概论及钙通道阻滞药(详细)
(二）钾通道的分类
钾通道
电压依赖性 钾通道
（瞬时外向Ito1）
ATP敏感钾通道 （可被ATP抑制）
钙依赖性 钾通道
（瞬时外向Ito2）
内向整流 钾通道
（延迟整流Ik）
（三）、心肌类钾通道
1.参与心肌细胞动作电位复极化的整个过程。
2.缓慢K+外流，为心肌动作电位复极化 3期的主 要离子流。
3.轻度阻Na+内流，主要促K+外流: --- 代表药-利多卡因;
电压依赖性：它在去极化达到一 定水平开始被激活，通道开放产
1.概念：为选择性生 后允，快许逐速N渐Naa失++内活跨流直膜,当到达通通到道过最完的大全效失离应活子，通道。
闸门关闭。
2.特点:主要为电压门控离子通道，也存在非电压 依赖性钠通道（如：上皮钠通道：ENaC)。
3.主要功能是维持细胞膜的兴奋性和传导; 4.存在于兴奋性神经细胞、骨骼肌、心肌细胞。
第二十一章
离子通道概论及钙通道阻滞 药
Email: xiaofei1@
离子通道（ion channels）
是细胞膜中的跨膜蛋白 质分子，在脂质双分子层膜 上构成具有高度选择性的亲 水性通道，对某些离子能选 择通透，是细胞生物电活动 的基础。
二、离子通道的作用和意义
1 . 广泛存在于动、植物中。 2. 是细胞生物电产生的基础。 3.直接或间接参与细胞膜信号转导。 4. 影响离子通道的因素必然影响机体生理功
2.T-型钙通道（短暂）：多见于心脏传导组织, 对调节心 脏的自律性有作用。
3.其它尚有N（神经）、P （小脑浦氏细胞）、 Q （小脑颗粒细胞）、 R（神经）等亚型。
L-型钙通道的分子结构
第二十一章节离子通道概论概要跟钙通道阻滞药
细胞膜离子通道结构和功能正常是细胞进行生命活动的基础，离子通道特定位点的突变将导致其激活、失活功能异常，引起细胞功能紊乱，形成各种遗传性疾病。
近年来，医学和生物学界开始关注细胞膜上的电压门控钠、钙、钾和氯离子通道功能改变离子通道基因缺陷或功能改变与某些疾病的密切关系。
随着分子生物学技术的发展，已知一些疾病的发生与特定通道基因的改变有关，即通道基因的突变会导致其相应的通道蛋白结构与功能异常，进而诱发机体发生遗传性疾病（即遗传性或原发性离子通道病），同时某些疾病又可使某种离子通道功能甚至结构发生改变（即继发性改变）。
随着离子通道生理学、病理学和分子遗传学等方面的研究进展，人们对离子通道病的发病机制有了更深入的认识，将有助于开辟离子通道病治疗的新途径。
离子通道病（Ion Channelpathies）是离子通道基因缺陷与功能改变所引起的先天性与获得性疾病，也称为离子通道缺陷性疾病。
近来大量研究表明，钠、钾、钙及氯通道的分子结构发生异常，都可以导致疾病的发生。
根据引起疾病通道的不同可分为钠通道病、钾通道病、钙通道病及氯通道病。
第一节钠通道病电压门控性钠离子通道（简称钠通道）是存在于大多数可兴奋细胞膜上的膜内蛋白质，它主要在快速去极化时引起动作电位的传播，参与心肌动作电位0期的形成。
钠通道蛋白结构及其编码基因发生改变，将引起相关疾病，即钠通道病。
一、骨骼肌钠通道疾病成年人骨骼肌钠通道α亚基的编码基因一旦发生突变后可造成一组临床上症状相似的遗传性疾病，研究资料表明人类染色体17q23位上钠通道α亚基SCN4A基因突变可诱发高血钾性周期性麻痹、先天性肌强直或非典型性肌强直等疾病。
（一）高血钾性周期性麻痹高血钾性周期性麻痹HyperPP（hyperkalemic periodic paralysis，又称Gamstorp,s disease）是一种显性遗传性肌肉疾病。
它的临床症状呈一过性肌无力或麻痹，通常在运动后休息时发作或因摄入富钾食物造成血液中K+浓度升高所引起。
离子通道概论及钙通道阻滞药
（二）根据选择通透的离子分类 钠通道、钙通道、钾通道、氯通道
钠通道(sodium channels)
功能：维持细胞膜兴奋性及传导性
均为电压门控离子通道。已克隆9种基因
位置：心脏、神经、肌肉细胞
特征：①电压依赖性 激活、失活速度快 有特异性激动剂和阻滞剂
钙通道(calcium channels)
*
Chapter 21 离子通道概论及钙通道阻滞药
Introduction to Ion Channels & Calcium Channel Blockers
第一节 离子通道概论
*
位置：细胞膜蛋白质 功能：离子进出细胞之用 意义：电活动的基础（RP、AP） 调节：膜电位，受体 分类：电压门控、化学门控； Na+，K+，Ca2+，Cl- 等 状态：静息，激活，失活
失活态：通道关闭，不能被激活。 硝苯地平：具有疏水分子 延长失活时间
细胞膜外侧
*
Nif
失活态(d=1, f=0)
Patch-clamp(膜片钳)技术
*
探头
计算机
模数转换
膜片钳放大器
样品池
单细胞
Patch-clamp(膜片钳)技术
*
01
K+
02
Ca2+
03
Na+
04
+
05
+
06
电极
07
电极
二、离子通道的特性
*
选择性（selectivity）
01
Na+通道，K+通道，Cl-通道, Ca2+通道 门控性（gating）
3、心律失常：室上性心动过速首选维拉帕米 4、脑血管疾病： 尼莫地平、氟桂利嗪等用于脑血管痉挛、血管性头痛 5、其他： 雷诺病—尼莫地平、硝苯地平 预防动脉粥样硬化 支气管哮喘、急性胃肠痉挛性腹痛、痛经等—维拉帕米 对抗肿瘤药物耐药性（肿瘤耐药逆转剂）—维拉帕米
《药理学》第21章离子通道概论及钙通道阻滞药
第一节 离子通道概论
（四）氯通道 氯通道（chloride channels）存在于机体的兴奋性和非
兴奋性细胞膜，其生理作用是在兴奋性细胞稳定膜电位和 抑制动作电位的产生；在肥大细胞等非兴奋性细胞维持其 负的膜电位，为膜外Ca2+进入细胞内提供驱动力。该通道 还在调节细胞体积、维持细胞的内环境稳定中起重要作用。 目前已克隆出至少9种氯通道基因亚型，主要包括电压敏 感氯通道，囊性纤维跨膜电导调节体（CFTR），γ-氨基丁 酸受体氯通道。
第二十一章 离子通道概论及 钙通道阻滞药
Ion Channel and Calcium Channel Blockers
内容提要
1. 离子通道概论
离子通道概念、特性、分类、生理功能、分子 结构及门控机制。
2. 作用于离子通道的药物
① 作用于钠通道的药物 ② 作用于钾通道的药物：
钾通道阻滞药及钾通道开放药
阻滞剂
维拉帕米，DHPs， Cd2+ 氟桂嗪，sFTX， Ni2+
ω-CTX-GVIA， Cd2+ ω-CTX-MVIIC， ω-Aga-IVA
R
神经
注：DHPs：二氢吡啶类；sFTX：合成的蜘蛛毒素；ω-CTX：ω-芋螺毒素； Aga-IVA：一种蜘蛛毒素
第一节 离子通道概论
（三）钾通道 钾通道（potassium channel）是选择性允
吸收
维拉帕米 ＞90％ 口服
生物利用 产生作用时间 t1/2 度
20-35% ＜1.5min（i.v） 6h
30min（口服）
分布
消除
90％与血 7 0 ％ 肾 脏 排
浆蛋白结 出 ； 15% 胃
合
肠道消除
药理学21、第二十一章 离子通道概论及钙通道阻滞药
血管内壁的脂质沉积和纤维化 4. 对红细胞和血小板结构与功能的影响 红细胞：防止Ca2+超负荷缓后解引肾起脏的细红胞细的胞缺损血伤 血小板：抑制聚集 不加重滤过膜的受损； 5. 对肾脏功能的影响（保对护伴）有肾功能障碍的 舒张肾血管，增加肾血流量高；血压有意义
失活态→阻止复电活压（依静赖息性态）
静息态→阻止向对激（活病态变转）化血管作用﹥心脏
硝苯地平（疏水性） 失活态→延长复活时间
钙通道阻滞药 药理作用
硝苯地平 1. 对心肌作用（三血负压）↓→交感N↑→正性肌力 负性肌力：兴奋收缩脱偶联；心肌耗氧量↓
负性频率、负性传导
窦房结、房室结0期、4期速度↓
钙通道阻滞药 相互作用
1.提高地高辛血药浓度，导致中毒（维拉帕米） 2.降低奎尼丁血药浓度；延长西咪替丁半衰期
本章重点内容
❖CCB的分类及代表药物 ❖CCB对心血管的作用（三负、扩管、保护肾脏） ❖硝苯地平对心脏的作用（反射性↑） ❖对脑血管作用明显的是—尼莫地平、氟桂利嗪 ❖CCB的主要临床应用 ❖伴有冠心病的高血压：硝苯地平 ❖伴有脑血管病的高血压：尼莫地平 ❖伴有快速型心律失常的高血压：维拉帕米
第二十一章
离子通道概论 钙通道阻滞药
第一节 第二节 第三节
本章内容及教学要求
离子通道概论 作用于离子通道的药物 钙通道阻滞药
掌握：CCB对心脑血管的药理作用及临床应用 熟悉：CCB的分类、代表药物及不良反应 了解：离子通道的分类、生理功能；
其它离子通道的药物
1. 钠通道阻滞药 局麻药 抗癫痫药 I类抗心律失常药 2. 钾通道 III类抗心律失常药——阻滞药 磺酰脲类——阻滞药 吡那地尔、尼可地尔、米诺地尔——开放药 3. 钙通道
第二十 一章离子通道概论及钙通道阻滞药
Voltage-Gated Calcium Channels
extracellular
intracellular
α1亚单位 组成 亚单位
This animation represents a three dimensional cross-section of the membrane of an excitable cell for Ca2+ movement across the lipid membrane is "gated" by the voltage-gated Ca2+ channel. Ca2+ channel is sensitive to voltage and must open to let Ca2+ into the cell. The channel is closed most of the time until a depolarization causes a conformational change in the channel structure to let Ca2+ through.
作用位点
Ⅲ
+ 1 2 3 4 5 +
Nif
Ⅳ
Nif + 1 2 3 4 5 + Dil
6
6 Ver
L 型钙通道α1亚单位上至少有三种不 型钙通道α 同种类钙通道阻滞药的结合位点 。
作用特点
电压依赖性：膜除极化程度愈高， 电压依赖性：膜除极化程度愈高，药
物阻滞作用愈强
频率依赖性：苯烷胺类、 频率依赖性：苯烷胺类、地尔硫卓类
Q型 型 R型 型
中等
α1A α1E
钙通道分子结构 L型钙通道 型钙通道
第二十一章 离子通道概论及钙通道阻滞药
细胞膜离子通道结构和功能正常是细胞进行生命活动的基础，离子通道特定位点的突变将导致其激活、失活功能异常，引起细胞功能紊乱，形成各种遗传性疾病。
近年来，医学和生物学界开始关注细胞膜上的电压门控钠、钙、钾和氯离子通道功能改变离子通道基因缺陷或功能改变与某些疾病的密切关系。
随着分子生物学技术的发展，已知一些疾病的发生与特定通道基因的改变有关，即通道基因的突变会导致其相应的通道蛋白结构与功能异常，进而诱发机体发生遗传性疾病（即遗传性或原发性离子通道病），同时某些疾病又可使某种离子通道功能甚至结构发生改变（即继发性改变）。
随着离子通道生理学、病理学和分子遗传学等方面的研究进展，人们对离子通道病的发病机制有了更深入的认识，将有助于开辟离子通道病治疗的新途径。
离子通道病（Ion Channelpathies）是离子通道基因缺陷与功能改变所引起的先天性与获得性疾病，也称为离子通道缺陷性疾病。
近来大量研究表明，钠、钾、钙及氯通道的分子结构发生异常，都可以导致疾病的发生。
根据引起疾病通道的不同可分为钠通道病、钾通道病、钙通道病及氯通道病。
第一节钠通道病电压门控性钠离子通道（简称钠通道）是存在于大多数可兴奋细胞膜上的膜内蛋白质，它主要在快速去极化时引起动作电位的传播，参与心肌动作电位0期的形成。
钠通道蛋白结构及其编码基因发生改变，将引起相关疾病，即钠通道病。
一、骨骼肌钠通道疾病成年人骨骼肌钠通道α亚基的编码基因一旦发生突变后可造成一组临床上症状相似的遗传性疾病，研究资料表明人类染色体17q23位上钠通道α亚基SCN4A基因突变可诱发高血钾性周期性麻痹、先天性肌强直或非典型性肌强直等疾病。
（一）高血钾性周期性麻痹高血钾性周期性麻痹HyperPP（hyperkalemic periodic paralysis，又称Gamstorp,s disease）是一种显性遗传性肌肉疾病。
它的临床症状呈一过性肌无力或麻痹，通常在运动后休息时发作或因摄入富钾食物造成血液中K+浓度升高所引起。
第21章离子通道概论及钙通道阻滞药
第21章离子通道概论及钙通道阻滞药第二十一章离子通道概论及钙通道阻滞药掌握：1.掌握离子通道特性、分类及生理功能。
2.钙通道阻滞药概念、分类、药理作用及临床应用。
熟悉：钙通道阻滞药的作用机制。
了解：离子通道的分子结构及门控机制；作用于离子通道的药物。
第一节离子通道概论★一、离子通道的特性1. 离子选择性：某一种离子只能通过与其相应的通道跨膜扩散。
2. 门控特性：离子通道一般都具有相应的闸门，通道闸门的开启和关闭过程称为门控。
★二、离子通道的分类1.电压门控离子通道：即膜电压变化激活的离子通道。
2.配体门控离子通道：由递质与通道蛋白分子上的结合位点相结合而开启。
★三、离子通道的生理功能（一）决定细胞的兴奋性、不应性和传导性：形成动作电位，传递信号、调节机能活动（二）介导兴奋-收缩耦联和兴奋分泌耦联：产生动作电位→肌肉收缩、腺体分泌关键环节：Ca2+内流（三）调节血管平滑肌的舒缩活动（四）参与细胞跨膜信号转导过程：①神经-肌肉接头信号转导：电压门控钙通道②CNS突触传递：电压门控通道、化学门控通道（五）维持细胞正常形态和功能完整性第二节作用于离子通道的药物一、作用于钠通道的药物：钠通道阻滞药，临床常用的有局部麻醉药，抗癫痫药和I类抗心律失常药。
二、作用于钾通道的药物（一）钾通道阻滞药（二）钾通道开放药第三节钙通道阻滞药钙通道阻滞药，又称钙拮抗药是一类选择性阻滞钙通道，抑制细胞外Ca2+内流，降低细胞内Ca2+浓度的药物。
★一、钙通道阻滞药分类1.二氢吡啶类（DHPs）：硝苯地平、尼卡地平、尼群地平、氨氯地平、尼莫地平等。
2.苯并噻氮卓类（BTZs）：地尔硫zhuo、克仑硫zhuo、二氯呋利等。
3.苯烷胺类（PAAs）：维拉帕米、加洛帕米、噻帕米等。
二、钙通道阻滞药的作用机制L--型钙通道α1亚基至少含有三种不同类的钙通道阻滞药的结合受体。
这些结合受体是不同的，其中苯烷胺类（如维拉帕米）及硫氮类结合点在细胞膜内侧，二氢吡啶类（如硝苯地平）的结合位点在细胞膜外侧。
离子通道概论及钙通道阻滞药
离子通道概论及钙通道阻滞药离子通道：细胞膜中跨膜蛋白质选择性通透离子。
研究方法：电压钳、膜片钳技术。
第一节离子通道概论一、离子通道分类电压门控性通道：膜电压变化激活的通道。
化学门控性离子通道：递质与通道蛋白结合而激活（钠、钙、钾、氯离子通道）（一）钠通道：允许钠离子通过，维持细胞膜兴奋和传导，均为电压门控性道。
（二）钙通道：通过Ca++，外Ca++内流通道。
分类：（1）电压门控性通道（VDC）：开放受膜电位控制，据点导值和动力学分类：L型：开放时间长10-20ms(心、血管平滑肌)，外Ca++内流最主要途径，被二氢吡啶类选择性阻滞。
T型：开放时间短（传导系统，特别窦房结，调节自律性）N型：非L、T型（中枢神经元和突触部位，调节递质释放）对二氢吡啶类不敏感。
P型：最早见于小脑蒲肯野细胞，失活慢，主要存在大脑。
Q型：存在小脑颗粒细胞、海马、脊髓的神经细胞。
R型：存在神经细胞。
（2）受体调控性离子通道（ROC）存在于细胞器肌质网、内质网，由ip3或Ca++激活细胞器上受体，促内钙释放。
有二种途径：①ryanoding 受体(RyRs)通道：存在骨骼肌、心、脑，咖啡因激活RyR，促内钙释放，胞浆Ca++↑。
②ip3受体通道：主要在心脏，未发现特异阻滞剂（三）钾通道允许钾离子跨膜通过，亚型最多，最复杂通道，广泛分布于各组织器官。
功能：调节细胞膜电位、兴奋性、平滑肌的舒缩。
（四）氯通道：允许氯离子跨膜通过功能：稳定膜电位，抑制动作电位产生发挥重要作用第二节作用于离子通道的药物一、作用于钠通道的药物：局部麻醉药、抗癫痫药、I类抗心律失常药二、作用于钾通道的药物（一）钾通道阻滞药（PCB）磺酰脲类降血糖药格列本脲：选择性阻滞ATP敏感钾通道，抑制K+外流，使膜去极化，促进电压依赖性钙通道开放，胞内Ca++↑，刺激胰岛素分泌↑（二）钾通道开放药（PCO）作用：作用于钾通道，细胞膜对K+通透↑，K+外流↑。
（1）使细胞膜更负（超级化），致电压依赖性钙通道开放不易开放。
第二十一章 离子通道概论及钙通道阻滞药
第二十一章离子通道概论及钙通道阻滞药基本要求重点难点讲授学时内容提要1 基本要求[TOP]1.1 掌握离子通道特性、分类及生理功能；钙通道阻滞药概念、分类、药理作用及临床应用。
1.2 熟悉钙通道阻滞药的作用机制。
1.3 了解离子通道的分子结构及门控机制；作用于离子通道的药物。
2 重点难点[TOP]2.1 重点钙通道阻滞药概念、药理作用及临床应用。
2.2 难点钙通道阻滞药药理作用及作用机制。
3 讲授学时[TOP]建议3学时4 内容提要[TOP]第一节第二节第三节4.1 第一节离子通道概论4.1.1离子通道的特性：离子通道具有两大共同特征，即离子选择性及门控特性。
离子选择性包括通道对离子大小的选择性及电荷选择性；另一特征是指离子通道一般都具有相应的闸门，通道闸门的开启和关闭过程称为门控（gating）。
4.1.2离子通道的分类：离子通道按激活方式分为两类：（1）电压门控离子通道（voltage gated channels），即膜电压变化激活的离子通道。
通道开、关一方面是与膜电位有关（voltage-dependent），另一方面与电位变化的时间有关（time-dependent），按通过的离子命名，包括电压依赖型钠通道、钙通道、钾通道和氯通道等；（2）配体门控离子通道（ligand gated channels），由递质与通道蛋白分子上的结合位点相结合而开启，按递质或受体命名，如N型乙酰胆碱受体、 -氨基丁酸（GABA）受体。
4.1.3离子通道的生理功能：决定细胞的兴奋性、不应性和传导性；介导兴奋-收缩耦联和兴奋分泌耦联；调节血管平滑肌的舒缩活动；参与细胞跨膜信号转导过程；维持细胞正常形态和功能完整性。
4.2 第二节作用于离子通道的药物[TOP]4.2.1 作用于钠通道的药物作用于钠通道的药物主要是钠通道阻滞药，临床常用的有局部麻醉药，抗癫痫药和I类抗心律失常药。
临床上使用的I类抗心律失常药为一类重要的作用于钠通道的抗心律失常药，见抗心律失常药。
第二十一章离子通道概论及钙通道阻滞药文档
硝苯地平的这一作用明显，表现为轻微的正性肌力作用。
收缩性减弱、血管舒张，心肌耗氧量减 少。
负性频率和负性传导作用：
窦房结和房室结等慢反应细胞的0相除极和4相 缓慢除极都是Ca2+内流所引起的
钙拮抗药能减慢房室结的传导速度，延长 其有效不应期，可使折返激动消失
钙拮抗药对窦房结则能降低自律性，从而 减慢心率
这种负性频率作用在整体动物中也可被交 感神经活性的反射性增高所部分抵消
所以钙拮抗药治疗窦性心动过速的疗效欠 佳，硝苯地平更差
心肌缺血时的保护作用：
缺血时，心细胞的能量代谢出现障碍，渐趋 耗竭，使心细胞各项功能衰退。由于钠泵、 钙泵抑制及钙的被动转运加强，乃使细胞内 钙积储，形成“钙超负荷”，最终引起细胞 坏死。
➢其他药理作用
抑制血小板聚集：Ca2+促使血小板第一 时相的可逆性聚集和第二时相的不可逆 性聚集。因此钙拮抗药能抑制血小板聚 集。
增加红细胞变形能力，降低血液粘滞度
改善组织血流的作用 钙拮抗药通过对 血小板和红细胞的影响而改善组织血流。
➢抑制内分泌腺的作用：
较大剂量的钙拮抗药能抑制多种 内分泌功能，如催产素、加压素； 促肾上腺皮质激素、促性腺激素、 促甲状腺激素；胰岛素及醛固酮的 分泌。
配体门控性（receptor-operated Ca2+ channels,ROCs ）钙通道
电压门控性（voltage depeபைடு நூலகம்dent Ca2+ channels,VDCs）钙通道
根据电导值、动力学特性等的不同，又分为 几种亚型
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第二十一章离子通道概论及钙通道阻滞药基本要求重点难点讲授学时内容提要
1 基本要求[TOP]
1.1 掌握离子通道特性、分类及生理功能；钙通道阻滞药概念、分类、药理作用及临床应用。
1.2 熟悉钙通道阻滞药的作用机制。
1.3 了解离子通道的分子结构及门控机制；作用于离子通道的药物。
2 重点难点[TOP]
2.1 重点
钙通道阻滞药概念、药理作用及临床应用。
2.2 难点
钙通道阻滞药药理作用及作用机制。
3 讲授学时[TOP]
建议3学时
4 内容提要[TOP]第一节第二节第三节
4.1 第一节离子通道概论
4.1.1 离子通道的特性：离子通道具有两大共同特征，即离子选择性及门控特性。
离子选择性包括通道对离子大小的选择性及电荷选择性；另一特征是指离子通道一般都具有相应的闸门，通道闸门的开启和关闭过程称为门控（gating）。
4.1.2离子通道的分类：离子通道按激活方式分为两类：（1）电压门控离子通道（voltage gated channels），即膜电压变化激活的离子通道。
通道开、关一方面是与膜电位有关（voltage-dependent），另一方面与电位变化的时间有关（time-dependent），按通过的离子命名，包括电压依赖型钠通道、钙通道、钾通道和氯通道等；（2）配体门控离子通道（ligand gated channels），由递质与通道蛋白分子上的结合位点相结合而开启，按递质或受体命名，如N型乙酰胆碱受体、 -氨基丁酸（GABA）受体。
4.1.3 离子通道的生理功能：决定细胞的兴奋性、不应性和传导性；介导兴奋-收缩耦联和兴奋分泌耦联；调节血管平滑肌的舒缩活动；参与细胞跨膜信号转导过程；维持细胞正常形态和功能完整性。
4.2 第二节作用于离子通道的药物[TOP]
4.2.1 作用于钠通道的药物
作用于钠通道的药物主要是钠通道阻滞药，临床常用的有局部麻醉药，抗癫痫药和I类抗心律失常药。
临床上使用的I类抗心律失常药为一类重要的作用于钠通道的抗心律失常药，见抗心律失常药。
4.2.2 作用于钾通道的药物
作用于钾通道的药物常被称为钾通道调控剂（potassium channel modulators），包括钾通道阻滞药和钾通道开放药，它们通过阻滞或促进细胞内K+外流而产生各种药理作用。
细胞外的K+浓度为4mmol/L，大大低于细胞内150mmol/L的水平。
因此，钾通道开放时，K+外流，膜超极化，动作电位时程缩短，继而降低钠通道和钙通道的开放几率，降低膜的兴奋性。
钾通道阻滞时，K+外流停止或减少，动作电位时程和有效不应期延长。
作用于钾通道的药物，通过影响钾通道闸门的启闭而发挥药理作用。
4.3 第三节钙通道阻滞药[TOP]
4.3.1钙通道阻滞药分类
目前应用于临床的钙通道阻滞药主要是选择性作用于电位依赖性Ca2+通道L亚型的药物，作用于T、N、P、R、Q亚型的阻滞药仍在研发中。
选择性作用于L型钙通道的药物，根据其化学结构特点，分为3亚类：
二氢吡啶类（dihydropyridines, DHPs）：硝苯地平（nifedipine）、尼卡地平（nicardipine）、尼群地平（nitrendipine）、氨氯地平（amlodipine）、尼莫地平（nimodipine）等。
苯并噻氮卓类（benzothiazepines BTZs）：地尔硫zhuo（diltiazem）、克仑硫zhuo（clentiazem）、二氯呋利（diclofurine）等。
苯烷胺类（phenylalkylamines, PAAs）：维拉帕米（verapamil）、加洛帕米（gallopamil）、噻帕米（tiapamil）等。
非选择性钙通道调节药主要有普尼拉明（prenylamine）、苄普地尔（bepridil）、卡罗维林（caroverine）和氟桂嗪（flunarizine）等。
4.3.2 钙通道阻滞药的作用机制
L-型钙通道α1亚基至少含有三种不同类的钙通道阻滞药（二氢吡啶类，硫氮艹卓类及苯烷胺类）的结合受体。
这些结合受体是不同的，其中苯烷胺类（如维拉帕米）及硫氮艹卓类结合点在细胞膜内侧，二氢吡啶类（如硝苯地平）的结合位点在细胞膜外侧。
钙通道阻滞药与通道上的受体结合后，通过降低通道的开放概率（p）来减少外Ca2+内流量。
近来还发现钙通道阻滞药与钙通道的结合力和膜去极化呈正比，即通道开放概率越高，钙通道阻滞药与通道结合力越强。
4.3.3 钙通道阻滞药的药理作用及临床应用
【药理作用】
1．对心肌的作用
（1）负性肌力作用
（2）负性频率和负性传导作用
2．对平滑肌的作用
（1）血管平滑肌：因血管平滑肌的肌浆网的发育较差，血管收缩时所需要的Ca2+主要来自细胞外，故血管平滑肌对钙通道阻滞药的作用很敏感。
该类药物能明显舒张血管，主要舒张动脉，对静脉影响较小。
动脉中又以冠状血管较为敏感，能舒张大的输送血管和小的阻力血管，增加冠脉流量及侧枝循环量，治疗心绞痛有效。
脑血管也较敏感，尼莫地平舒张脑血管作用较强，能增加脑血流量。
钙通道阻滞药也舒张外周血管，解除其痉挛，可用于治疗外周血管痉挛性疾病。
三种钙通道阻滞药对心血管作用的比较见表21-1。
（2）其他平滑肌：钙通道阻滞药对支气管平滑肌的松弛作用较为明显，较大剂量也能松弛胃肠道、输尿管及子宫平滑肌。
3．抗动脉粥样硬化作用
4．对红细胞和血小板结构与功能的影响
5．对肾脏功能的影响
【体内过程】钙通道阻滞药口服均能吸收，但因首关效应强，生物利用度都较低。
其中以氨氯地平为最高，生物利用度65%~90%。
钙通道阻滞药与血浆蛋白结合率高。
几乎所有的钙通道阻滞药都在肝脏被氧化代谢为无活性或活性明显降低的物质，然后经肾脏排出。
【临床应用】钙通道阻滞药的临床应用主要是防治心血管系统疾病，近年也试用于其他系统疾病。
1．高血压
2．心绞痛
3．心律失常
4．脑血管疾病尼莫地平、氟桂嗪等可预防由蛛网膜下腔出血引起的脑血管痉挛及脑栓塞。
5．其他钙通道阻滞药用于外周血管痉挛性疾病，硝苯地平和地尔硫卓可改善大多数雷诺病患者的症状。
还用于预防动脉粥样硬化的发生。
【不良反应】钙通道阻滞药相对比较安全，但由于这类药物的作用广泛，选择性相对较低。
不良反应与其钙通道阻滞、血管扩张以及心肌抑制等作用有关。
其一般不良反应有：颜面潮红、头痛、眩晕、恶心、便秘等。
维拉帕米及地尔硫卓严重不良反应有低血压及心功能抑制等。