离子通道药理学20132讲解
离子通道药理学-幻灯片(1)
4、其他作用： （1）舒张平滑肌 （2）抑制血小板聚集 （3）抑制各种激素的释放 （4）抑制神经递质释放
二、钙通道阻断药的临床应用
1、抗高血压病 ①对低肾素型效果更好 ②降压作用迅速 ③对代谢无明显影响 ④可扩张各种血管和平滑肌 ⑤长期应用有利于血管损伤的逆转
第三节 作用于离子通道的药物
一、作用于钠通道的药物 I类抗心律失常药 二、作用于钾通道的药物 （一）钾通道阻断药 （1）磺酰脲类降糖药 （2）新的III类抗心律失常药
第三节 作用于离子通道的药物
（二）钾通道开放药 1、钾通道开放药的药理作用 （1）抑制胰岛素的释放 （2）延长APD，保护心肌 （3）调节骨骼肌收缩 （4）抑制神经系统功能 （5）平滑肌舒张
作用缓慢而持久，不良反应少而轻 非洛地平：首过效应明显 伊拉地平：常用左旋体
常用的钙通道阻断药
尼索地平：强而持久，血管选择性高 地尔硫卓：对心脏及血管的选择性相似 维拉帕米：对心脏的选择性高，为治疗
室上性心动过速的首选药 苄普地尔：兼有钠通道阻断作用 Mibefradil：选择性阻断T通道，对血管
选择性高，对心脏作用极小
一、钙通道阻断药的分类
根据对钙通道的选择性分为： （1）选择性作用于L型钙通道：1a类-硝苯
地平；1b类-地尔硫卓；1c类-维拉帕米 （2）选择性作用于其它钙通道：T通道-粉
防已碱；N通道-Conotoxins ；P通道蜘蛛毒 （3）非选择性：氟桂利嗪、普尼拉明等
二、钙通道阻断药的药理作用
1、对心脏的作用 （1）负性肌力作用 ①因其降血压，使交感神经活性反
钾通道
1、延迟整流钾通道：形成启动复 极化的外向钾电流，III类抗心律失 常药的作用部位
12离子通道概论.ll
分类
的不同: 按照离子选择性的不同:
①钠通道 Na+ ②钾通道 K+ ③钙通道 Ca2+ ④氯通道 Cl-
(三)钾通道
1,分类 按照电生理特性分类 电压依赖性钾通道,钙依赖型钾通道及内向整 流钾通道
(1)电压依赖型钾通道 (1)电压依赖型钾通道 瞬时外向钾通道(I ①瞬时外向钾通道(Ito)参与动作电位复极1相 延迟整流钾通道(I ②延迟整流钾通道(Ik) 参与动作电位的复极化 (2)钙依赖型钾通道 (2)钙依赖型钾通道 调节膜电位和血管肌张力 (3)内向整流钾通道 (3)内向整流钾通道 ①内向整流钾通道 主要维持4相静息电位,参与AP3相复极 ATP敏感的钾通道 ②ATP敏感的钾通道 代谢性调节K+外流通道, 为钾通道开放剂和阻滞剂的作用靶点 ③乙酰胆碱激活的钾通道 起着负性频率作用.
② T-型钙通道 在心肌动作电位的形成中作用不大
主要参与心脏自律性和血管张力的调节. 主要参与心脏自律性和血管张力的调节. 心脏自律性和血管张力的调节
(二)钙通道 2.特征 2.特征
(电压门控钙通道)
①电压依赖型 各通道开放所需电压不同 ②激活速度缓慢(20-30ms):
失活速度(100-300ms)慢于激动.心肌细胞上 (100-300ms) 当钙离子通道尚未激活时,钠通道便已经失活, 所以心肌细胞动作电位 心肌细胞动作电位(AP)的上升相取决于钠通 心肌细胞动作电位 的上升相取决于钠通 平台期取决于钙通道 道,而平台期取决于钙通道
药理学课件--12作用于离子通道的药物及抗心律失常药物
消除折返的方法： １、解剖性折返：手术消除通路 ２、功能性折返：改变单向阻滞特性 延长有效不应期
第三节 分类
抗心律失常药的作用机制和
一、作用机制 １、降低自律性 ２、减少后除极 ３、消除折返
二、药物分类 Ⅰ类钠通道阻滞药 Ⅰa 奎尼丁、普鲁卡因胺 Ⅰb 利多卡因、苯妥英钠 Ⅰc 普罗帕酮 Ⅱ类β受体阻断药 普萘洛尔 Ⅲ类延长动作电位时程药 胺碘酮 Ⅳ钙通道阻滞药 维拉帕米
奎尼丁
３、临床应用：广谱 ４、不良反应：多 胃肠道 金鸡纳反应 心血管：低血压、心律失常、窦率加快、 房室传导加快（抗胆碱） 注意：治疗房颤、房扑时，合并使用减慢 房室传导的药物
（二）Ⅰb 类—利多卡因 １、对离子通道作用特点： 轻度抑制钠内流、促钾外流
吸收：口服有首过效应，故口服无效，常 IV，或静脉点滴维持疗效
第四节
常用抗心律失常药物
一、Ⅰ类药-钠通道阻滞药 （一）Ⅰa 类∶奎尼丁 １、对离子通道作用特点： 中度抑制钠、钙内流和轻度抑制钾的外 流
奎尼丁
２、药理作用： 降低自律性：抑制4相钠内流，使4相 自动除极斜率降低 减慢传导速度：抑制0相钠内流 延长有效不应期：抑制3相钾外流 其他：α受体阻断、抗胆碱（阻断迷 走神经的效应 ）、负性肌力
（二）临床应用 用于室上性心律失常，特别是房室交界性， 对房颤、房扑也有效。 （三）不良反应 心功能抑制
类苯妥英钠强心苷中毒所致的各型心律失常ic类普罗帕酮明显抑制钠通道抑制0相钠内流抑制传导对室性及室上性心律失常均有较好的疗效结构类似普萘洛尔有受体阻断作用真空干燥又名解析干燥是一种将物料置于负压条件下并适当通过加热达到负压状态下的沸点或着通过降温使得物料凝固后通过溶点来干燥物料的干燥方式
第二十一章 离子通道概论及钙 通道阻滞药
离子通道药理学
（二）钙通道
钙通道（calcium channels）在正常情况下为细胞外 Ca2+（[Ca2+]o）内流的离子通道。它存在于机体各种 组织细胞，是调节细胞内Ca2+（[Ca2+]i）浓度的主要 途径。 1.电压门控钙通道（voltage-gated Ca2+ channels）：目 前已克隆出L、N、T、P、Q和R 6种亚型的电压依赖性 钙通道。
2．钙依赖性钾通道(Ca2+-dependent K+ channels)
此类钾通道为KCa，其电流为Ik(Ca)。ICa是 一类具有电压和Ca2+依赖性的钾通道。去极化和 提高[Ca2+]i浓度均可激活而使其开放，K+外流使 膜复极化或超极化。分布于血管平滑肌，直接参 与血管张力的调节，具有较大的生理意义。该通 道开放时，K+外流使膜复极化或超极化，同时引 起血管扩张。因此当血管平滑肌细胞去极化和 Ca2+进入细胞时， KCa将起到负反馈调节作用。
2.受体调控性钙通道（receptor-operated Ca2+ channels）
这类通道存在于细胞器如肌质网（sarcoplasmic reticulum, SR）和内质网（endoplasmic reticulum, ER） 膜上，是储钙释放进入胞浆的途径。由于三磷酸肌醇 （inositol triphosphate, IP3）或Ca2+等第二信使激活细 胞器上相应受体而引起通道开放，故称为细胞内受体 门控离子通道。当细胞膜去极化时，电压门控钙通道 开放，Ca2+内流使细胞内Ca2+突然增加而触发Ca2+释 放，从而引起细胞兴奋-收缩耦联等生理活动，这一过 程称为Ca2+诱发Ca2+释放。
离子通道药理学
离子通道药理学和作用于离子通道的药物
维拉帕米类 维拉帕米Verapamil Verapamil， 维拉帕米Verapamil， 甲氧维拉帕米Gallopamil Gallopamil， 甲氧维拉帕米Gallopamil， 地尔硫卓类 地尔硫卓Diltiazern、Clentiazine 地尔硫卓Diltiazern、 Diltiazern 氟桂嗪类 氟桂利嗪Flunarizine，桂利嗪Cinnarizine， 氟桂利嗪Flunarizine，桂利嗪Cinnarizine， Flunarizine Cinnarizine
C：通道的闸门作用： 通道的闸门作用： 通道的化学和电压敏感性： D：通道的化学和电压敏感性： 化学门控性离子通道: 配体与细胞膜 化学门控性离子通道: 上的递质受体结合后离子通道才打开或 者受体本身就是离子通道。 者受体本身就是离子通道。 电压门控性离子通道: 电压门控性离子通道 : 通道对膜电位 敏感，随膜电位的变化而变化。 敏感，随膜电位的变化而变化。
离子通道药理学和作用于离子通道的药物
前言 一 离子通道的概念和共同特点
二 离子通道在药理学研究中的应用
三 离子通道的分子结构及特点 四 作用于离子通道的药物
离子通道药理学和作用于离子通道的药物
二 离子通道在药理学研究中的应用
1：通道的单一性： 通道的单一性： 2：单通道的测定： 单通道的测定： 3：全细胞固定电流的测定： 全细胞固定电流的测定：
离子通道药理学和作用于离子通道的药物
钾离子通道的分子结构
离子通道药理学和作用于离子通道的药物
1：钾离子通道： 钾离子通道： A：电压依赖型钾离子通道 : 主要影响细胞的动作电位 具有内在的电压感受器， 具有内在的电压感受器，通道的活性受膜 电位的控制和影响。 电位的控制和影响。
心脏离子通道药理(一)
心脏离子通道药理(一)心脏离子通道药理是一门研究心脏离子通道的药物作用机制和应用的学科。
心脏离子通道药理的研究对于治疗心律失常等心脏疾病具有重要的意义。
下面从心脏离子通道药理的定义、离子通道药物作用机制、影响离子通道药物的因素、心脏离子通道药物的临床应用等方面来探讨心脏离子通道药理的相关知识。
一、定义心脏离子通道药理是一门研究心脏离子通道的药物作用机制和应用的学科。
其中的离子通道指的是心肌细胞膜上的离子通道，这些离子通道通过调节离子在细胞内外的流动，影响心肌细胞动作电位的形成和传导，进而影响心脏的收缩和功能。
二、离子通道药物作用机制心脏离子通道药物可通过以下机制影响心脏离子通道的功能：1、直接作用于离子通道，改变通道的功能状态，如钾离子通道抑制剂阿米达林等。
2、通过调节细胞膜电位，改变离子通道的打开或关闭状态，如钙离子通道拮抗剂硫酸氨基比林等。
3、通过与离子通道结合，改变配体的结合和离开，影响通道活性，如钠离子通道拮抗剂普鲁卡因等。
三、影响离子通道药物的因素心脏离子通道药物的药效和安全性受多种因素影响，包括药物的化学性质、剂量、给药方式、药物代谢和排泄以及个体差异等因素。
其中，药物的化学性质和药物的剂量是对药物作用最直接、最重要的两个因素。
药物的化学性质直接关系到药物在体内的稳定性、代谢途径、药物靶向以及不良反应等。
而药物的剂量则是对药物效果和安全性最直接的一个因素，用药时应遵医嘱，不可随意改变药物剂量或给药方式。
四、心脏离子通道药物的临床应用心脏离子通道药物在临床上主要应用于治疗心律失常、心绞痛和心力衰竭等心脏疾病。
常用的心脏离子通道药物包括β受体拮抗剂、钙离子通道拮抗剂、钠离子通道拮抗剂和钾离子通道抑制剂等。
这些药物通过不同的机制影响心脏离子通道的功能，从而达到治疗心脏疾病的目的。
总之，心脏离子通道药理是一门重要的学科，它的研究对于治疗心脏疾病具有重要的作用。
在临床上，要结合患者的具体情况，选择合适的药物和剂量，从而达到最好的治疗效果和安全性。
《药理学》第21章离子通道概论及钙通道阻滞药
第一节 离子通道概论
（四）氯通道 氯通道（chloride channels）存在于机体的兴奋性和非
兴奋性细胞膜，其生理作用是在兴奋性细胞稳定膜电位和 抑制动作电位的产生；在肥大细胞等非兴奋性细胞维持其 负的膜电位，为膜外Ca2+进入细胞内提供驱动力。该通道 还在调节细胞体积、维持细胞的内环境稳定中起重要作用。 目前已克隆出至少9种氯通道基因亚型，主要包括电压敏 感氯通道，囊性纤维跨膜电导调节体（CFTR），γ-氨基丁 酸受体氯通道。
第二十一章 离子通道概论及 钙通道阻滞药
Ion Channel and Calcium Channel Blockers
内容提要
1. 离子通道概论
离子通道概念、特性、分类、生理功能、分子 结构及门控机制。
2. 作用于离子通道的药物
① 作用于钠通道的药物 ② 作用于钾通道的药物：
钾通道阻滞药及钾通道开放药
阻滞剂
维拉帕米，DHPs， Cd2+ 氟桂嗪，sFTX， Ni2+
ω-CTX-GVIA， Cd2+ ω-CTX-MVIIC， ω-Aga-IVA
R
神经
注：DHPs：二氢吡啶类；sFTX：合成的蜘蛛毒素；ω-CTX：ω-芋螺毒素； Aga-IVA：一种蜘蛛毒素
第一节 离子通道概论
（三）钾通道 钾通道（potassium channel）是选择性允
吸收
维拉帕米 ＞90％ 口服
生物利用 产生作用时间 t1/2 度
20-35% ＜1.5min（i.v） 6h
30min（口服）
分布
消除
90％与血 7 0 ％ 肾 脏 排
浆蛋白结 出 ； 15% 胃
合
肠道消除
离子通道的功能及其应用课件
1 重要组成
离子通道是细胞膜上的蛋白质通道，调控离 子在细胞内外的平衡。
2 生理功能
离子通道参与神经传递、肌肉收缩、心脏节 律等生理过程。
3 疾病关联
离子通道突变与疾病发生有关，药物和电生 理治疗可用于治疗相关疾病。
4 多领域应用
离子通道的研究涉及药物研发、神经科学、 心血管医学等领域。
神经传递
离子通道使电信号在神经元 之间进行快速传递，是神经 系统的基本组成部分。
肌肉收缩
离子通道调控肌肉的收缩过 程，使肌纤维能够迅速收缩 和松弛。
心脏节律
离子通道维持心脏的正常节 律，并调节心脏收缩和舒张 的过程。
离子通道与疾病
离子通道的异常功能与多种疾病有关，研究离子通道异常对疾病治疗和新药开发具有重要意义。
1
离子通道突变
离子通道突变可导致遗传性离子通道病，
药物开发
2
例如长QT综合征和囊性纤维化等。
通过针对特定离子通道的药物开发，可
以治疗一些神经系统疾病和心血管疾病。
3
电生理治疗
利用离子通道调控的电刺激技术，如心 脏起搏器和深部脑刺激术等，用于治疗 一些疾病。
离子通道的应用领域
离子通道的研究和应用涉及多个领域，包括药物研发、神经科学、心血管医 学等。
离子通道的功课件中，我们将深入探讨离子 通道的作用以及其在细胞活动中的应用。让我们一起开始这个精彩的学习之 旅吧！
离子通道的基本原理
离子通道是一种跨越细胞膜的蛋白质通道，允许特定离子在细胞内外之间自由通行。这些通道的开闭调节对细 胞活动至关重要。
1 药物研发
2 神经科学
了解离子通道的结构和功能 有助于药物研发，提高治疗 效果和减少药物副作用。
分子药理-离子通道
第一节、离子通道药理概述离子通道是神经元、肌肉细胞等可兴奋组织上的特殊结构的大分子蛋白质，它在脂质膜上构成具有高度选择性的孔道，一定的条件下，允许一种或几种离子透过。
离子沿着电化学梯度流过通道，形成离子电流，使可兴奋膜产生特殊的电位变化，形成神经和肌肉电活动的基础。
根据跨膜电位或受神经递质通过受体激活调控离子通道的开启，可将离子通道分为二类： (1) 电压依赖性离子通道 (2) 受体调控性离子通道电压依赖性离子通道广泛分布于各类可兴奋膜上，主要功能是产生动作电位。
受体调控性离子通道多局限于神经突触后膜和神经肌肉接头的运动终板，参与神经突触后电位或终板电位的形成。
但上述的区分并非是绝对的，神经递质可调控某些电压依赖性离子通道的活动，而受体调控性离子通道也有受膜电位影响的现象。
研究已证实许多药物可作用于离子通道，影响可兴奋膜上电冲动的产生和传播，进而影响机体的生理和病理，这就为寻找和设计影响离子通道新药奠定了理论基础。
研究离子通道药理需要一些先进的研究技术和仪器，以下介绍几种常用的研究离子通道的电生理技术。
1、电压钳（Voltage Clamp）技术我们知道，当组织细胞兴奋时，流过膜的电流通常包含电容电流和离子电流两部分，前者是膜电容充电或放电的位移电流，后者是流过通道的离子电流，它反映了膜的通透性变化。
电压钳制的目的是将离子电流和电容电流分开，从而进一步分析离子电流随时间和膜电位变化的规律。
电压钳的具体工作原理大体是通过负反馈放大器迫使膜电位随控制电压的变化而变化，为此向膜内注射电流以抵消膜电流，确保膜电位稳定在控制电压水平。
在电压钳制时，电容电流在膜电容充电至控制电压后，此时电容电流消失，此后的膜电流即离子电流。
这种方法的灵敏度可达在0.5ms内测量106个离子流动的水平。
2、闸门电流（gating current Ig）是指在外部电场作用下，电压依赖性通道口或其附近的带电闸门颗粒移动所产生的非对称电流，这些闸门颗粒决定通道的开闭。
第二节-离子通道
Ⅰ类抗心律失常药对钠通道旳阻断作用依赖于心率，即当心率 快时阻断作用强，而心率慢时作用不明显或看不出其阻断作用， 称之为频率依赖性。药物与通道间旳相互作用及其频率依鞍性 阻断与药物对钠通道作用旳状态依赖性有关。处于开放或失活 关闭状态旳通道对药物亲和力高，而在静息关闭时通道不与药 物结合，或药物只在通道开放时才干进入到其结合位点。所以 高频率电脉冲(如快心率)时通道更多处于开放状态而易被药物 阻断；被阻断旳通道在静息时复活减慢，更长时间地处于失活 关闭状态，更使药物作用加强。所以，药物对钠通道旳阻断作 用取决于通道进入开放(使用)状态旳频率，故又称为开放状态 阻断或使用依赖性阻断。不但钠通道阻断剂，钙通道阻断剂如 维拉帕米等也具有这一特征。
都存在此类通道。
另外，还有非门控通道，经常开放，主要与静息电位有关。
在整个动作电位时程中，离子通道至少经历三种不同状态旳 循环转换，即静息关闭状态(closed resting state)、开放状态 (open state)，失活关闭状态(closed inactive state)。处于 静息关闭状态旳通道遇到合适旳刺激时即可进入开放状态，即 激活过程(activation)。有旳通道在开放后将伴随时间逐渐进 入失活关闭状态，即失活过程(inactivation)。失活关闭状态 旳通道不能直接进入开放状态而处于一种不应期。只有使通道 从失活关闭状态进入到静息关闭状态后，通道才干再度接至外 界刺激而激活开放，这一过程称为复活(reactivation)。
分子药理-离子通道
第一节、离子通道药理概述离子通道是神经元、肌肉细胞等可兴奋组织上的特殊结构的大分子蛋白质，它在脂质膜上构成具有高度选择性的孔道，一定的条件下，允许一种或几种离子透过。
离子沿着电化学梯度流过通道，形成离子电流，使可兴奋膜产生特殊的电位变化，形成神经和肌肉电活动的基础。
根据跨膜电位或受神经递质通过受体激活调控离子通道的开启，可将离子通道分为二类： (1) 电压依赖性离子通道 (2) 受体调控性离子通道电压依赖性离子通道广泛分布于各类可兴奋膜上，主要功能是产生动作电位。
受体调控性离子通道多局限于神经突触后膜和神经肌肉接头的运动终板，参与神经突触后电位或终板电位的形成。
但上述的区分并非是绝对的，神经递质可调控某些电压依赖性离子通道的活动，而受体调控性离子通道也有受膜电位影响的现象。
研究已证实许多药物可作用于离子通道，影响可兴奋膜上电冲动的产生和传播，进而影响机体的生理和病理，这就为寻找和设计影响离子通道新药奠定了理论基础。
研究离子通道药理需要一些先进的研究技术和仪器，以下介绍几种常用的研究离子通道的电生理技术。
1、电压钳（Voltage Clamp）技术我们知道，当组织细胞兴奋时，流过膜的电流通常包含电容电流和离子电流两部分，前者是膜电容充电或放电的位移电流，后者是流过通道的离子电流，它反映了膜的通透性变化。
电压钳制的目的是将离子电流和电容电流分开，从而进一步分析离子电流随时间和膜电位变化的规律。
电压钳的具体工作原理大体是通过负反馈放大器迫使膜电位随控制电压的变化而变化，为此向膜内注射电流以抵消膜电流，确保膜电位稳定在控制电压水平。
在电压钳制时，电容电流在膜电容充电至控制电压后，此时电容电流消失，此后的膜电流即离子电流。
这种方法的灵敏度可达在0.5ms内测量106个离子流动的水平。
2、闸门电流（gating current Ig）是指在外部电场作用下，电压依赖性通道口或其附近的带电闸门颗粒移动所产生的非对称电流，这些闸门颗粒决定通道的开闭。
离子通道药理学
离子通道：细胞膜中的跨膜大分子糖 蛋白质，对某些离子能选择性通透， 其功能是细胞生物电活动的基础 极化 去极化 超极化 复极化
第二节 离子通道的类型
离子通道的分类 1、电压门控离子通道：电压依赖 性、时间依赖性，钠通道、钙通道、 钾通道、氯通道等 2、配体门控离子通道：N受体、 NMDA受体、GABA受体等
钠通道
钠通道分类：神经类钠通道、骨骼 肌类钠通道、心肌类钠通道（快钠 通道、慢钠通道） 钠通道特征： 1、电压依赖性、频率依赖性 2、激活和失活速度快 3、有特异性激活剂和阻滞剂
钾通道
1、延迟整流钾通道：形成启动复 极化的外向钾电流，III类抗心律失 常药的作用部位 2、ATP敏感的钾通道： 参与多种 病理生理过程，同时是钾通道开放 剂的作用部位 3、钙激活的钾通道：参与血管平 滑肌的负反馈调节
常用的钙通道阻断药
硝苯地平：第一代，短效、快速、强大 尼卡地平：扩张冠脉、脑血管 尼群地平：第二代，温和而持久 氨氯地平：第三代，对血管的选择性高、 作用缓慢而持久，不良反应少而轻 非洛地平：首过效应明显 伊拉地平：常用左旋体
常用的钙通道阻断药
尼索地平：强而持久，血管选择性高 地尔硫卓：对心脏及血管的选择性相似 维拉帕米：对心脏的选择性高，为治疗 室上性心动过速的首选药 苄普地尔：兼有钠通道阻断作用 Mibefradil：选择性阻断T通道，对血管 选择性高，对心脏作用极小
二、钙通道阻断药的药理作用
（2）负性频率和负性传导作用 （3）保护缺血心肌：防止钙超负荷 （4）逆转心肌肥厚 2、对血管的作用 （1）舒张血管平滑肌 （2）对抗动脉粥样硬化的形成 （3）抑制血管平滑肌的增殖
离子通道
1、钾通道病：钾离子通道在所有可兴奋性和非 兴奋性细胞的重要信号传导过程中具有重要作 用, 其家族成员在调节神经递质释放、心率、 胰岛素分泌、神经细胞分泌、上皮细胞电传导、 骨骼肌收缩、细胞容积等方 面发挥重要作用。 已经发现的钾通道病有良性家族性新生儿惊厥、 1型发作性共济失调、阵发性舞蹈手足徐动症 伴发作性共济失调、癫痈、长QT综合征等。 2、钠通道病：钠离子通道在大多数兴奋细胞动 作电位的起始阶段起重要作用, 已经发现的钠 通道病有高钾型周期性麻痹、正常血钾型周期 性麻痹、先天性肌无力等。
离子通道病(channelopathy)
• 编码离子通道亚单位的基因发生突变/ 表达异常 或体内出现针对通道的病理性内源性物质时,使 通道的功能出现不同程度的削弱或增强,从而导 致机体整体生理功能的紊乱,出现某些先天性和 后天获得性疾病。 • 可分为先天性离子通道病 (geneticchannelopathy) 和获得性离子通道病 ( acquiredchannelopathy) ,其中后者既可由基 因表达异常引起,又可由出现抗体等物质导致。
▲ 电压门控钙通道(VGC) 分为L 型(Long - lasting) 、 N 型(No - Long lasting ,non - tsansient) 、T 型 (Transient) 和P/ Q 四个亚型. • L 型通道：电导较大、失活慢、持续时间长、需要强 的去极化才能激活,在心血管、内分泌和神经等多种 组织中表达,参与电- 收缩耦联和调控代谢。 • T型通道：电导小、失活快、弱的去极化电流即能激 活,它主要分布在心脏和血管平滑肌,触发起搏电活动。 • N 型通道：失活较快、需强的去极化电流激活,目前 仅在神经组织中发现,主要触发交感神经递质的释放。 • P/ Q 通道：具有相同的α1 亚单位(α1A) 统称为P/ Q 型钙通道。 P/ Q 型钙通道在神经递质释放过程中有 重要作用。
离子通道在药理学研究中的应用与减少药品不良反应
离子通道在药理学研究中的应用与减少药品不良反应摘要】离子通道在生命科学研究中占有相当重要的地位, 特别是对作用于离子通道药物的研究更是方兴未艾。
我们试就离子通道类型，功能，研究方法及其在药理学方面的研究应用与减少药品不良反应作一综述。
【关键词】离子通道【中图分类号】R443 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2014）06-0029-02离子通道(ion channel)是一类通过调节细胞内离子水平而发挥信息作用的大分子膜蛋白, 它们对离子具有很强的选择性通透能力, 通过参与细胞膜内、外的离子交换, 影响生物体内的许多生理、生化反应和免疫系统的功能。
随着分子生物学、膜片钳技术的发展，人们对离子通道的分子结构及特性有了更加深入的认识，离子通道在生命科学研究中占有相当重要的地位，特别是对作用于离子通道药物的研究更是方兴未艾。
1.离子通道的主要类型离子通道的开放和关闭，称为门控。
根据门控机制的不同，将离子通道分为三大类：(1)电压门控性：因膜电位变化而开启和关闭，以最容易通过的离子命名。
(2)配体门控性：由递质与通道蛋白质受体分子上的结合位点结合而开启，以递质受体命名。
非选择性阳离子通道系由配体作用于相应受体而开放，同时允许Na+、Ca2+ 或K+ 通过，属于该类。
(3)机械门控性：是一类感受细胞膜表面应力变化，实现胞外机械信号向胞内转导的通道，根据通透性分为离子选择性和非离子选择性通道，根据功能作用分为张力激活型和张力失活型离子通道。
此外，还有细胞器离子通道。
有些离子通道始终处于开放状态，离子可随时进出细胞，并不受外界信号的明显影响，这些通道称为非门控离子通道。
2. 离子通道的主要功能离子通道的主要功能有：(1)提高细胞内钙浓度，从而触发肌肉收缩、细胞兴奋、腺体分泌、Ca2+依赖性离子通道开放和关闭、蛋白激酶的激活和基因表达的调节等一系列生理效应；(2)在神经、肌肉等兴奋性细胞，Na+ 和Ca2+通道主要调控去极化，K+主要调控复极化和维持静息电位，从而决定细胞的兴奋性、不应性和传导性；(3)调节血管平滑肌舒缩活动，其中有K+、Ca2+、Cl-通道和某些非选择性阳离子通道参与；(4)参与突触传递，其中有K+、Na+、Ca2+、Cl-通道和某些非选择性阳离子通道参与；(5)维持细胞正常体积，在高渗环境中，离子通道和转运系统激活使Na+、Cl-、有机溶液和水分进入细胞内而调节细胞体积增大;在低渗环境中，Na+、Cl-、有机溶液和水分流出细胞而调节细胞体积减少。
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• 电压依赖性钾通道 • 中枢N胆碱受体 • 电压依赖性钠通道突变（SCN1A、SCN2A、SCN1B
和SCN9A）
其他病理状态
疾病中的离子通道
• 重症肌无力（MG） AChR抗体引起补体介导 的骨骼肌终板水解，导致钠通道丢失，神经肌 肉传递障碍
• 阿尔茨海默病（AD） β淀粉样前体蛋白及其代 谢碎片作用于离子通道或影响通道的形成过程， 其毒性在于能在神经原引起有害的内向钙离子 流。
Hodgkin-Huxley 理论
通道激活机制： 滑行螺旋（sliding helix）模型
通道激活机制：
伸展螺旋 (propagating helix) 模型
• 静息时，S4片段部分呈α螺旋，另一部分 呈β片层
• 去极化时，导致α螺旋向β片层转变，S4片
段的弯曲导致螺旋向外跨膜伸展，引起通 道构象变化而被激活
调节（L、T、R型钙通道，KV、KIR、KATP、KCa） 3. 参与细胞跨膜信号转导过程 突触传递（电压门控
钠、钙、钾通道，N2耦联、GLU受体阳离子通道等） 4. 维持细胞正常形态和功能完整性 2型氯通道、体积
调节的阴离子通道（VRAC）等。 5. 道其）他；内神皮经细调胞控松、弛血因小子板的聚合集成、与血释管放平（滑IP肌3受增体生通与
和选择性阻断（selective block） • 膜反应曲线偏移
离子通道药物
离子通道药物 与心血管疾病
• 高血压：钙拮抗药、钾通道开放药 • 心肌缺血：钙拮抗药、钾通道开放药 • 心功能不全：钙拮抗药、钾通道开放药 • 心律失常：钠通道阻滞药（Ⅰ类药）
钾通道阻滞药（Ⅲ类药） 钙拮抗药（Ⅳ类药） • 其他
阻滞 Ⅰ类抗心律失常药 阻滞
钾离子通道的主要类型及特性
通道分型
亚型
延迟整流钾通道KV 电压敏感 瞬间外向钾通道KA
钙敏感
内向整流 受体偶联
高电导型BKCa
中电导型IKCa 低电导型SKCa 内向整流钾通道KIR ACh敏感钾通道KACh ATP敏感钾通道KATP 钠激活钾通道KNa
电流
激活机制
IK
去极化至-50mv以上
Ito
离子通道的生理功能
1. 形成细胞生物电现象的基础 静息膜电位（钾通 道）；决定细胞的兴奋性、不应性和传导性（钠、 钙、钾通道）
2. 介导兴奋-收缩、刺激-分泌耦联等 提高胞内钙 • 肌肉收缩、细胞兴奋、腺体分泌、钙依赖性离子通
道或酶活化（钙通道）； • 血管平滑肌的舒缩活动：血管平滑肌张力与膜电位
离子通道的基本结构
• 钠通道蛋白: α（260kD）、β1（36kD）、β2（33kD）
• 钙通道蛋白: α1（175kD）、α2（143kD）、 β（54kD）、γ（30kD）、δ（27kD）
• 钾通道蛋白: α亚基(四聚体)、β
钠 通 道 模 式 图
Hale Waihona Puke 钙 通 道 模 式 图β亚基
Gβγ
神经递质释放
电压门控钙通道：L,T,N,P,Q,R
类型
Long-lasting
电导（pS） 11~25 激活电压 高,＞－30mv
失活速度
慢
组织分布 功能 拮抗剂
各种可兴 奋细胞
EC/SS偶联 AP
verapamil DHPs等
Transient Neuronal
5~8
低,＞－70
快
多种可兴 奋细胞
起搏,偶联 细胞生长
去极化(-65~40mv)
IBK(Ca)
[Ca2+]i 0.1~10μmol/L, 去极化
IIK(Ca)
ISK(Ca) [Ca2+] i >50nmol/L
IK1
超极化内向，去极化外向
IK(ACh) ACh, 腺苷，超极化
IK(ATP) [ATP]i减少
IK(Na) [Na]i>20mmol/L
通道的门控机制 及通道的调节
Ca2+释放和 兴奋-收缩耦联
电压依赖性Na+、Ca2+、 K+ 通道α亚基模式图
钾 通 道 模 式 图
KV
KIR
K+ channel
钠离子通道
通道特性：
• 电压依赖性 • 高度离子选择性 • 激活失活速度快 1ms/10ms • 有特异激活剂和阻滞剂
激活剂：树蛙毒素BTX，木藜芦毒素GTX 阻断剂：河豚毒素TTX，蛤蚌毒素STX
钠通道药物
常用药：局麻药 抗癫痫药 Ⅰ类抗心律失常药
工具药：乌头碱 TTX、STX
钠通道药物
受点
毒素或药物
神经毒素 受点1
神经毒素 受点2
TTX、STX、μCTX 乌头碱、BTX、GTX
PDI 201-106 利多卡因 奎尼丁
二价阳离子
影响 通道
作用和应用
阻滞 工具药
激活 工具药
激活 正性肌力,延长APD 局麻药
离子通道（嘌呤受体阳离子通道）。
通道的状态依赖性阻断
状态依赖性阻断（state-dependent block） 通道阻滞剂对O/I态通道的亲和力高，对
R态的亲和力极低。 • 使用依赖性阻断（use-dependent block）和频
率依赖性阻断（rate-dependent block） • 电压依赖性阻断（voltage-dependent block）
铰链盖学说
Hinged Lids
通
Na+
道
失
Phe
活 球与链学说
1489
机 Ball and Chain 制
K+
Leu 7
通道活性的调控和改变
• 电压门控、配体门控
• 神经内分泌调控：通过受体和第二信 使实现
• 病理状态：通道基因突变引起心血管
功能改变；L病Q变T1—引—起11通P15道.5,表Kv达LQ和T1活基因性突变
10~25
高,＞－30 中
神经细胞 突触
神经介质 释放
mibefridil ω-conotoxin flunarizine （ω-CTX）
Pukinje
10~20
高,＞－30 中-慢 小脑 大脑
神经介质 释放
FTX
ICa-L ：心肌EC、血管平滑肌收缩、窦房结自律性、房室结传导 ICa-T ：窦房结自律性、AP 0相、血管平滑肌增殖、钙释钙
的改变
→ IKs缺陷（负显性、功能丧失机制）
• 药物的作用LQ→T2I—K r—缺7陷P3（5-不36能, H与E正R常G基亚因基突装变配使
通道减少、功能丧失、表达数量不足）
LQT3——3P21-24, SCN5A基因突变 → INa失活障碍
其他病理状态
离子通道病 • 肌强直综合征 钠通道缺陷，氯通道缺陷 • 先天性肌无力 AChR离子通道缺陷，AChR抗