离子通道药理学20132讲解
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体阴性 • 遗传性癫痫
• 电压依赖性钾通道 • 中枢N胆碱受体 • 电压依赖性钠通道突变（SCN1A、SCN2A、SCN1B
和SCN9A）
其他病理状态
疾病中的离子通道
• 重症肌无力（MG） AChR抗体引起补体介导 的骨骼肌终板水解，导致钠通道丢失，神经肌 肉传递障碍
• 阿尔茨海默病（AD） β淀粉样前体蛋白及其代 谢碎片作用于离子通道或影响通道的形成过程， 其毒性在于能在神经原引起有害的内向钙离子 流。
Hodgkin-Huxley 理论
通道激活机制： 滑行螺旋（sliding helix）模型
通道激活机制：
伸展螺旋 (propagating helix) 模型
• 静息时，S4片段部分呈α螺旋，另一部分 呈β片层
• 去极化时，导致α螺旋向β片层转变，S4片
段的弯曲导致螺旋向外跨膜伸展，引起通 道构象变化而被激活
调节（L、T、R型钙通道，KV、KIR、KATP、KCa） 3. 参与细胞跨膜信号转导过程 突触传递（电压门控
钠、钙、钾通道，N2耦联、GLU受体阳离子通道等） 4. 维持细胞正常形态和功能完整性 2型氯通道、体积
调节的阴离子通道（VRAC）等。 5. 道其）他；内神皮经细调胞控松、弛血因小子板的聚合集成、与血释管放平（滑IP肌3受增体生通与
和选择性阻断（selective block） • 膜反应曲线偏移
离子通道药物
离子通道药物 与心血管疾病
• 高血压：钙拮抗药、钾通道开放药 • 心肌缺血：钙拮抗药、钾通道开放药 • 心功能不全：钙拮抗药、钾通道开放药 • 心律失常：钠通道阻滞药（Ⅰ类药）
钾通道阻滞药（Ⅲ类药） 钙拮抗药（Ⅳ类药） • 其他
阻滞 Ⅰ类抗心律失常药 阻滞
钾离子通道的主要类型及特性
通道分型
亚型
延迟整流钾通道KV 电压敏感 瞬间外向钾通道KA
钙敏感
内向整流 受体偶联
高电导型BKCa
中电导型IKCa 低电导型SKCa 内向整流钾通道KIR ACh敏感钾通道KACh ATP敏感钾通道KATP 钠激活钾通道KNa
电流
激活机制
IK
去极化至-50mv以上
Ito
离子通道的生理功能
1. 形成细胞生物电现象的基础 静息膜电位（钾通 道）；决定细胞的兴奋性、不应性和传导性（钠、 钙、钾通道）
2. 介导兴奋-收缩、刺激-分泌耦联等 提高胞内钙 • 肌肉收缩、细胞兴奋、腺体分泌、钙依赖性离子通
道或酶活化（钙通道）； • 血管平滑肌的舒缩活动：血管平滑肌张力与膜电位
离子通道的基本结构
• 钠通道蛋白: α（260kD）、β1（36kD）、β2（33kD）
• 钙通道蛋白: α1（175kD）、α2（143kD）、 β（54kD）、γ（30kD）、δ（27kD）
• 钾通道蛋白: α亚基(四聚体)、β
钠 通 道 模 式 图
Hale Waihona Puke 钙 通 道 模 式 图β亚基
Gβγ
神经递质释放
电压门控钙通道：L,T,N,P,Q,R
类型
Long-lasting
电导（pS） 11~25 激活电压 高,＞－30mv
失活速度
慢
组织分布 功能 拮抗剂
各种可兴 奋细胞
EC/SS偶联 AP
verapamil DHPs等
Transient Neuronal
5~8
低,＞－70
快
多种可兴 奋细胞
起搏,偶联 细胞生长
去极化(-65~40mv)
IBK(Ca)
[Ca2+]i 0.1~10μmol/L, 去极化
IIK(Ca)
ISK(Ca) [Ca2+] i >50nmol/L
IK1
超极化内向，去极化外向
IK(ACh) ACh, 腺苷，超极化
IK(ATP) [ATP]i减少
IK(Na) [Na]i>20mmol/L
通道的门控机制 及通道的调节
Ca2+释放和 兴奋-收缩耦联
电压依赖性Na+、Ca2+、 K+ 通道α亚基模式图
钾 通 道 模 式 图
KV
KIR
K+ channel
钠离子通道
通道特性：
• 电压依赖性 • 高度离子选择性 • 激活失活速度快 1ms/10ms • 有特异激活剂和阻滞剂
激活剂：树蛙毒素BTX，木藜芦毒素GTX 阻断剂：河豚毒素TTX，蛤蚌毒素STX
钠通道药物
常用药：局麻药 抗癫痫药 Ⅰ类抗心律失常药
工具药：乌头碱 TTX、STX
钠通道药物
受点
毒素或药物
神经毒素 受点1
神经毒素 受点2
TTX、STX、μCTX 乌头碱、BTX、GTX
PDI 201-106 利多卡因 奎尼丁
二价阳离子
影响 通道
作用和应用
阻滞 工具药
激活 工具药
激活 正性肌力,延长APD 局麻药
离子通道（嘌呤受体阳离子通道）。
通道的状态依赖性阻断
状态依赖性阻断（state-dependent block） 通道阻滞剂对O/I态通道的亲和力高，对
R态的亲和力极低。 • 使用依赖性阻断（use-dependent block）和频
率依赖性阻断（rate-dependent block） • 电压依赖性阻断（voltage-dependent block）
铰链盖学说
Hinged Lids
通
Na+
道
失
Phe
活 球与链学说
1489
机 Ball and Chain 制
K+
Leu 7
通道活性的调控和改变
• 电压门控、配体门控
• 神经内分泌调控：通过受体和第二信 使实现
• 病理状态：通道基因突变引起心血管
功能改变；L病Q变T1—引—起11通P15道.5,表Kv达LQ和T1活基因性突变
10~25
高,＞－30 中
神经细胞 突触
神经介质 释放
mibefridil ω-conotoxin flunarizine （ω-CTX）
Pukinje
10~20
高,＞－30 中-慢 小脑 大脑
神经介质 释放
FTX
ICa-L ：心肌EC、血管平滑肌收缩、窦房结自律性、房室结传导 ICa-T ：窦房结自律性、AP 0相、血管平滑肌增殖、钙释钙
的改变
→ IKs缺陷（负显性、功能丧失机制）
• 药物的作用LQ→T2I—K r—缺7陷P3（5-不36能, H与E正R常G基亚因基突装变配使
通道减少、功能丧失、表达数量不足）
LQT3——3P21-24, SCN5A基因突变 → INa失活障碍
其他病理状态
离子通道病 • 肌强直综合征 钠通道缺陷，氯通道缺陷 • 先天性肌无力 AChR离子通道缺陷，AChR抗
• 电压依赖性钾通道 • 中枢N胆碱受体 • 电压依赖性钠通道突变（SCN1A、SCN2A、SCN1B
和SCN9A）
其他病理状态
疾病中的离子通道
• 重症肌无力（MG） AChR抗体引起补体介导 的骨骼肌终板水解，导致钠通道丢失，神经肌 肉传递障碍
• 阿尔茨海默病（AD） β淀粉样前体蛋白及其代 谢碎片作用于离子通道或影响通道的形成过程， 其毒性在于能在神经原引起有害的内向钙离子 流。
Hodgkin-Huxley 理论
通道激活机制： 滑行螺旋（sliding helix）模型
通道激活机制：
伸展螺旋 (propagating helix) 模型
• 静息时，S4片段部分呈α螺旋，另一部分 呈β片层
• 去极化时，导致α螺旋向β片层转变，S4片
段的弯曲导致螺旋向外跨膜伸展，引起通 道构象变化而被激活
调节（L、T、R型钙通道，KV、KIR、KATP、KCa） 3. 参与细胞跨膜信号转导过程 突触传递（电压门控
钠、钙、钾通道，N2耦联、GLU受体阳离子通道等） 4. 维持细胞正常形态和功能完整性 2型氯通道、体积
调节的阴离子通道（VRAC）等。 5. 道其）他；内神皮经细调胞控松、弛血因小子板的聚合集成、与血释管放平（滑IP肌3受增体生通与
和选择性阻断（selective block） • 膜反应曲线偏移
离子通道药物
离子通道药物 与心血管疾病
• 高血压：钙拮抗药、钾通道开放药 • 心肌缺血：钙拮抗药、钾通道开放药 • 心功能不全：钙拮抗药、钾通道开放药 • 心律失常：钠通道阻滞药（Ⅰ类药）
钾通道阻滞药（Ⅲ类药） 钙拮抗药（Ⅳ类药） • 其他
阻滞 Ⅰ类抗心律失常药 阻滞
钾离子通道的主要类型及特性
通道分型
亚型
延迟整流钾通道KV 电压敏感 瞬间外向钾通道KA
钙敏感
内向整流 受体偶联
高电导型BKCa
中电导型IKCa 低电导型SKCa 内向整流钾通道KIR ACh敏感钾通道KACh ATP敏感钾通道KATP 钠激活钾通道KNa
电流
激活机制
IK
去极化至-50mv以上
Ito
离子通道的生理功能
1. 形成细胞生物电现象的基础 静息膜电位（钾通 道）；决定细胞的兴奋性、不应性和传导性（钠、 钙、钾通道）
2. 介导兴奋-收缩、刺激-分泌耦联等 提高胞内钙 • 肌肉收缩、细胞兴奋、腺体分泌、钙依赖性离子通
道或酶活化（钙通道）； • 血管平滑肌的舒缩活动：血管平滑肌张力与膜电位
离子通道的基本结构
• 钠通道蛋白: α（260kD）、β1（36kD）、β2（33kD）
• 钙通道蛋白: α1（175kD）、α2（143kD）、 β（54kD）、γ（30kD）、δ（27kD）
• 钾通道蛋白: α亚基(四聚体)、β
钠 通 道 模 式 图
Hale Waihona Puke 钙 通 道 模 式 图β亚基
Gβγ
神经递质释放
电压门控钙通道：L,T,N,P,Q,R
类型
Long-lasting
电导（pS） 11~25 激活电压 高,＞－30mv
失活速度
慢
组织分布 功能 拮抗剂
各种可兴 奋细胞
EC/SS偶联 AP
verapamil DHPs等
Transient Neuronal
5~8
低,＞－70
快
多种可兴 奋细胞
起搏,偶联 细胞生长
去极化(-65~40mv)
IBK(Ca)
[Ca2+]i 0.1~10μmol/L, 去极化
IIK(Ca)
ISK(Ca) [Ca2+] i >50nmol/L
IK1
超极化内向，去极化外向
IK(ACh) ACh, 腺苷，超极化
IK(ATP) [ATP]i减少
IK(Na) [Na]i>20mmol/L
通道的门控机制 及通道的调节
Ca2+释放和 兴奋-收缩耦联
电压依赖性Na+、Ca2+、 K+ 通道α亚基模式图
钾 通 道 模 式 图
KV
KIR
K+ channel
钠离子通道
通道特性：
• 电压依赖性 • 高度离子选择性 • 激活失活速度快 1ms/10ms • 有特异激活剂和阻滞剂
激活剂：树蛙毒素BTX，木藜芦毒素GTX 阻断剂：河豚毒素TTX，蛤蚌毒素STX
钠通道药物
常用药：局麻药 抗癫痫药 Ⅰ类抗心律失常药
工具药：乌头碱 TTX、STX
钠通道药物
受点
毒素或药物
神经毒素 受点1
神经毒素 受点2
TTX、STX、μCTX 乌头碱、BTX、GTX
PDI 201-106 利多卡因 奎尼丁
二价阳离子
影响 通道
作用和应用
阻滞 工具药
激活 工具药
激活 正性肌力,延长APD 局麻药
离子通道（嘌呤受体阳离子通道）。
通道的状态依赖性阻断
状态依赖性阻断（state-dependent block） 通道阻滞剂对O/I态通道的亲和力高，对
R态的亲和力极低。 • 使用依赖性阻断（use-dependent block）和频
率依赖性阻断（rate-dependent block） • 电压依赖性阻断（voltage-dependent block）
铰链盖学说
Hinged Lids
通
Na+
道
失
Phe
活 球与链学说
1489
机 Ball and Chain 制
K+
Leu 7
通道活性的调控和改变
• 电压门控、配体门控
• 神经内分泌调控：通过受体和第二信 使实现
• 病理状态：通道基因突变引起心血管
功能改变；L病Q变T1—引—起11通P15道.5,表Kv达LQ和T1活基因性突变
10~25
高,＞－30 中
神经细胞 突触
神经介质 释放
mibefridil ω-conotoxin flunarizine （ω-CTX）
Pukinje
10~20
高,＞－30 中-慢 小脑 大脑
神经介质 释放
FTX
ICa-L ：心肌EC、血管平滑肌收缩、窦房结自律性、房室结传导 ICa-T ：窦房结自律性、AP 0相、血管平滑肌增殖、钙释钙
的改变
→ IKs缺陷（负显性、功能丧失机制）
• 药物的作用LQ→T2I—K r—缺7陷P3（5-不36能, H与E正R常G基亚因基突装变配使
通道减少、功能丧失、表达数量不足）
LQT3——3P21-24, SCN5A基因突变 → INa失活障碍
其他病理状态
离子通道病 • 肌强直综合征 钠通道缺陷，氯通道缺陷 • 先天性肌无力 AChR离子通道缺陷，AChR抗