庆大霉素的生产工艺
自-庆大霉素药物制备工艺设计
庆大霉素药物的制备工艺设计目录第一章项目总论 (1)1.1庆大霉素的结构性质 (1)1.2庆大霉素作用机理 (1)1.3庆大霉素的优缺点 (1)1.4庆大霉素的应用与发展前景 (2)第二章技术方案 (3)2.1生产工艺流程设计 (3)2.2庆大霉素的种子培养和发酵培养工艺流程 (4)2.3种子培养和发酵培养工艺说明 (4)2.3.1 菌种 (4)2.3.2 孢子制备 (4)2.3.3 种子培养 (5)2.3.4 发酵培养 (5)2.4庆大霉素发酵液的提取和精制 (6)2.4.1 发酵液的预处理和过滤 (7)2.4.2 吸附与解吸 (7)2.4.3 庆大霉素的精制 (8)2.4.4 庆大霉素的洗脱和脱色 (8)2.4.5 庆大霉素的干燥 (9)第三章防污措施 (10)3.1废水渣的处理 (10)3.2废气的处理 (10)3.3废渣的处理 (10)结语 (11)参考文献 (12)第一章项目总论1.1 庆大霉素的结构性质庆大霉素(Gentamicin，GM)是由放线菌属小单孢菌(Micromonospora purprua)发酵产生的氨基糖苷类广谱碱性抗生素，临床上常用其硫酸盐。
硫酸庆大霉素为白色或微黄白色的粉末，无臭，对光、空气、广泛pH及热稳定（在pH 4、60℃保存35~180天，对溶液的效价影响不大，在pH 4以下，其效价降低8%~30%），有吸湿性。
易溶于水，不溶于乙醇、丙酮、氯仿、乙醚及苯。
庆大霉素是目前临床上用于各种革兰氏阴性菌感染的主要抗菌药物之一，是由2-脱氧链霉胺、绛红糖胺、加拉糖胺组成的多组分混合物。
它也是我国独立自主研制成功的广谱抗生素，由于是产生于无产阶级文化大革命中的科技成果，故取名“庆大霉素”，意指庆祝“九大”以及工人阶级的伟大胜利。
其化学结构如图1-1所示：图1-1 庆大霉素的化学结构1.2 庆大霉素作用机理为抑制细菌蛋白质的合成，庆大霉素能影响蛋白质合成的许多环节：(1) 起始阶段，抑制70S 启动复合物的形成；(2) 选择性地与30S 亚基上靶蛋白结合，使mRNA 上的密码错译导致异常的、无功能的蛋白质合成；(3) 阻碍终止因子(R)与核蛋白体 A 位结合，使已合成的肽链不能释放并阻止70S 核蛋白体的解离，最终造成菌体内核蛋白体的耗竭。
庆大霉素的制备工艺课程
培养参数控制
一级种子
培养时间 罐温 48h左右 37℃
二级种子
培养时间 罐温 24h左右 37℃
罐压
空气压力 空气流量 搅拌时间
0.06Mpa 0.1Mpa
30m3/h
罐压
空气压力 空气流量 搅拌时间
0.03Mpa 0.7Mpa
170m3/h
提炼车间生产概况
❖ 提炼组的任务是将庆大霉素从来自发酵车 间的发酵液中提炼出来，同时也负责本车间 低单位稀氨洗脱液和成盐炭脱车间活性炭滤 饼中庆大霉素的提取，并最终得到含庆大霉 素的洗脱液，送入浓缩岗位浓缩。
然后将称好的物料缓缓加入罐中，再分别量取2%氯化钴溶液和豆油加入 罐中，加水至所需体积。上紧罐盖，准备灭菌。 ❖ 4.打开罐底阀，放掉夹套水，夹层通蒸汽预热至90℃后关闭。 ❖ 5.由取样管、压出管、进气管3路进蒸汽，进行直接蒸汽灭菌。升温，当 罐压达0.1MPa时，保压30min。保压过程重要适当控制进气、排气。 ❖ 6.灭菌结束，先关排气阀，后关进气阀，当罐压低于空气分过滤器压力 时，再开空气进气阀，控制排气要适当。
10.种子人员高举接种瓶并倒置，再由消罐人员慢慢降低罐压至 0.04Mpa,借压将接种瓶中的孢子悬液引入罐内。一次接种不完可以重 复多次至接种完毕。罐压应维持在0.04-0.08 Mpa之间。 11.接种完毕，先关接种阀，再拔接种皮管，并拧上接种咀套管。 12.调节进排气控制罐阀，空气流量达到工艺要求，并开搅拌，交值 班
调pH至5.0-5.8
浓缩
成盐
脱色压滤
炭脱收率≥95%
进塔温度：116-135℃
喷速：20-80L/h
产品
喷雾干燥
喷雾收率≥90%
孢子悬浮液的制备流程及工艺要求
庆大霉素生产工艺
庆大霉素生产工艺
庆大霉素是一种具有抗菌活性的广谱抗生素，可以抑制多种细菌的生长和繁殖，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、放线菌等具有一定的抗菌作用。
庆大霉素的生产工艺包括以下几个步骤：
1.菌种培养：选用庆大霉素高产菌株进行预培养，然后将菌种
接种到合适的培养基中进行大规模培养。
培养基中包含有机物质、无机盐和水等营养物质，以提供菌株生长所需的养分。
2.发酵过程：将培养基和菌种加入发酵罐中，并进行发酵培养。
在培养过程中，控制好发酵温度、pH值等条件，促进庆大霉
素的生产。
3.庆大霉素提取：当发酵液中庆大霉素达到一定浓度后，进行
庆大霉素的提取。
通过酸碱调整、溶剂萃取等方法，将庆大霉素从发酵液中分离出来。
4.庆大霉素精制：对提取到的庆大霉素进行精制处理，去除杂
质和不纯物质，得到纯度较高的庆大霉素。
5.庆大霉素结晶：通过逐渐加大结晶剂的浓度和加热结晶的方法，将庆大霉素结晶成颗粒状。
6.干燥和包装：将庆大霉素晶体进行干燥处理，去除水分，并
进行包装。
包装后的庆大霉素产品质量好，便于储存和使用。
庆大霉素的生产工艺需要严格控制各个步骤的条件和操作，以
确保产量和质量。
同时，也需要进行严格的质量控制，包括对原料、中间产物和成品的检测和分析，以确保产品符合相关标准和规定。
庆大霉素是一种重要的抗生素药物，其生产工艺的研究和改进对于提高庆大霉素的产量和质量具有重要意义，也对于满足人们对抗生素药物的需求起到积极推动作用。
同时，在生产过程中需要注意环境保护和安全生产，采取措施减少对环境的污染和对工作人员的伤害。
庆大霉素的生产工艺
庆大霉素的生产工艺引言庆大霉素是一种广谱抗生素，它被广泛应用于农业和医学领域，对抗多种细菌感染有良好的疗效。
庆大霉素的生产工艺是一个复杂的过程，需要经过发酵、提取和纯化等多个步骤。
本文将介绍庆大霉素的生产工艺，并对每个步骤进行详细解析。
1. 发酵庆大霉素的生产开始于霉菌发酵。
首先，通过筛选和培养，从自然环境中获得庆大霉素产生菌株。
然后，将菌株接种到含有适宜培养基的发酵罐中，培养条件包括温度、pH值、培养基成分等。
在发酵过程中，庆大霉素产生菌株会消耗培养基中的营养物质，并合成庆大霉素。
2. 提取经过发酵后，庆大霉素已经被合成，但仍然在发酵液中。
为了提取庆大霉素，需要进行发酵液与溶剂的萃取。
通常使用有机溶剂，如丁醇或甲醇等，与发酵液进行振荡混合。
庆大霉素会在有机溶剂中溶解，并从发酵液中分离出来。
经过一系列的分离、浓缩和过滤步骤，得到庆大霉素的粗提取物。
3. 纯化庆大霉素的粗提取物中通常还含有其他杂质，因此需要进行进一步的纯化。
常用的纯化方法包括色谱技术和晶体化技术。
3.1 色谱技术色谱技术是一种基于物质在固定相和流动相之间分配平衡的分离方法。
庆大霉素的粗提取物可以通过色谱柱进行分离。
常用的色谱柱包括凝胶色谱、离子交换色谱和亲和层析等。
在色谱柱中，庆大霉素会与固定相相互作用，并在流动相中滞留不动，从而实现分离纯化。
3.2 晶体化技术晶体化技术是一种将庆大霉素溶解后逐渐结晶的方法。
通过控制溶剂的浓度和温度等条件，在一定时间内，庆大霉素会逐渐形成晶体。
然后通过过滤、洗涤和干燥等步骤，得到纯度较高的庆大霉素晶体。
4. 检测与质量控制庆大霉素的生产工艺中，检测与质量控制是一个关键步骤。
通过对庆大霉素样品进行物理、化学和微生物学的测试，来确保庆大霉素的纯度和活性。
常见的检测项目包括溶解度、纯度、残留溶剂、微生物含量等。
结论庆大霉素的生产工艺是一个复杂而精细的过程，需要经过发酵、提取、纯化和质量控制等多个步骤。
通过掌握庆大霉素的生产工艺，可以为庆大霉素的大规模生产提供技术支持，促进其在医药和农业领域的应用。
庆大霉素的生产工艺
庆大霉素的生产工艺庆大霉素是由青霉素G经过氧化和乳酸酯化反应得到的一种半合成抗生素。
以下是庆大霉素的生产工艺。
1. 培养产菌：首先选取青霉素G生产菌属青霉菌，如Penicillium chrysogenum，进行菌种的筛选和培养。
培养条件包括温度、pH值、培养基成分等。
青霉素G的合成主要发生在青霉菌的菌丝体中。
2. 发酵培养：将选定的青霉菌菌种接种到发酵罐中，培养菌丝体。
发酵条件一般为温度28-30℃，pH值为6.8-7.2，通入适量空气，维持适当的通气和搅拌速度，提供充足的营养物质供菌体生长和产生青霉素G。
3. 提取和精制：发酵液中含有青霉素G及其他有机物，需要进行提取和精制。
提取通常采用有机溶剂如酒精、乙酸乙酯等，将发酵液和有机溶剂进行充分萃取。
精制步骤包括过滤、蒸馏、结晶等。
4. 氧化反应：经过提取和精制后得到的青霉素G需要进行氧化反应。
氧化反应通常采用过氧化苄基氯化钡或过氧化酯类试剂进行。
该反应将青霉素G的侧链进行氧化，生成青霉素G 酸。
5. 乳酸酯化反应：青霉素G酸难以吸收，需要将其转化为易吸收的酯类物质。
乳酸酯化反应是将青霉素G酸与乳酸进行酯化反应，生成乳酸庆大霉素。
这一步骤一般在碱性条件下进行。
6. 结晶和干燥：将乳酸庆大霉素溶液进行结晶和干燥，得到庆大霉素的结晶体。
庆大霉素结晶后，通常需要进行干燥处理，得到干燥的庆大霉素产品。
7. 包装和贮存：将干燥的庆大霉素产品进行包装和贮存，通常采用密封的铝箔袋或玻璃瓶进行包装，避免产品受潮和污染。
庆大霉素的生产工艺简单明了，通过菌种培养、发酵、提取和精制、氧化反应、乳酸酯化反应、结晶和干燥等步骤，最终得到高纯度的庆大霉素产品。
这种半合成抗生素具有广谱抗菌活性，对多种细菌感染都有一定的疗效，对临床上的疾病治疗具有重要的意义。
庆大霉素的生产工艺
庆大霉素的生产工艺引言庆大霉素（Kanamycin）是一种广谱抗生素，属于氨基糖苷类抗生素。
它具有抗菌活性，可用于治疗多种细菌感染。
本文将介绍庆大霉素的生产工艺，包括发酵培养、庆大霉素的提取与纯化。
发酵培养庆大霉素的生产通常通过微生物发酵培养进行。
主要使用的微生物菌株是庆大霉（Streptomyces kanamyceticus）。
1.接种：将庆大霉菌株接种到培养基中，如含有麦芽糊精、蛋白胨等营养成分的液体培养基。
2.预培养：将接种后的培养基在适宜的温度和pH条件下进行预培养，使菌种适应培养基环境。
3.主培养：将预培养的菌种转移到较大的发酵罐中，继续培养。
控制好温度、pH、通气等条件，并添加适量的氮源和糖类供菌体生长和代谢产物的产生。
4.发酵过程监控：在培养过程中，需要定期取样进行菌体密度、庆大霉素产量等指标的监测。
庆大霉素的提取与纯化庆大霉素的提取与纯化主要包括以下步骤：1.发酵液处理：将发酵液经过离心或滤过等操作，分离出菌体和发酵液。
2.抽提：使用适当的有机溶剂对发酵液进行抽提，将庆大霉素从发酵液中提取出来。
多次抽提可提高提取效率。
3.蒸发浓缩：将抽提得到的溶剂进行蒸发，使其浓缩。
4.结晶：通过适当的结晶条件，使庆大霉素从浓缩液中结晶出来。
结晶条件可以包括温度、溶剂浓度等。
5.过滤与干燥：将结晶后的庆大霉素进行过滤和干燥，得到粗品庆大霉素。
6.精制：通过进一步的纯化步骤，如重结晶、柱层析等，去除杂质，得到高纯度的庆大霉素。
结论庆大霉素的生产工艺主要包括微生物发酵培养和庆大霉素的提取与纯化。
通过合理控制培养条件和优化提取与纯化步骤，可以获得高纯度的庆大霉素。
更深入地研究和了解庆大霉素的生产工艺，有助于提高其产量和质量，为医药领域的应用提供更好的支持。
庆大霉素的制备工艺课程
庆大霉素的制备工艺课程庆大霉素，又称阿奇霉素，是一种广谱抗生素，常用于治疗疾病。
其制备工艺经过多个步骤，下面将详细介绍。
首先，庆大霉素的制备需要选取适宜的菌种，目前市场上常用的庆大霉素产生菌株为链霉菌属的Streptomyces venezuelae。
这一菌株的特点是产生庆大霉素的能力较强，比较适合用于工业化生产。
接下来是菌种的培养与保存。
培养菌株时，需要选择一款合适的培养基，通常使用的培养基包括含有蛋白胨、酵母提取物和糖类的液体培养基。
将选取的菌株接入该培养基中，进行预培养。
在预培养的过程中，需要掌握适宜温度、培养时间和搅拌速度等参数，以促进菌株的生长和庆大霉素的产生。
接下来是庆大霉素的提取。
菌种培养一段时间后，庆大霉素会被菌体分泌到培养液中。
将培养容器中的菌体过滤或离心，得到澄清的发酵液。
接着，利用离子交换树脂或其他吸附剂进行庆大霉素的吸附。
将吸附剂和发酵液混合，并进行搅拌，使庆大霉素与吸附剂结合。
然后，通过洗涤和洗脱等步骤，将庆大霉素从吸附剂中释放出来。
最后是庆大霉素的纯化。
通过色谱、甲醇沉淀、再结晶等方法，对庆大霉素进行纯化。
这些步骤的目的是除去杂质，提高庆大霉素的纯度。
通过以上步骤，庆大霉素的制备工艺完成。
值得注意的是，在整个工艺过程中，需要严格控制各个环节的工艺参数，确保产品的质量。
同时，要遵守相关的生产标准和法律法规，保证制备过程的安全性和良好的实验室规范。
庆大霉素的制备工艺是一个复杂而精细的过程，需要经验丰富的技术人员和严密的质量控制体系支持。
只有通过科学的制备工艺，才能获得高质量的庆大霉素产品，为临床治疗提供强有力的支持。
庆大霉素是一种具有广谱抗菌活性的抗生素，可以有效治疗多种感染疾病。
庆大霉素的制备工艺经过一系列复杂的步骤，需要精确的控制条件和严格的操作技术。
下面将继续介绍庆大霉素的制备过程以及相关的工艺特点。
一、菌种选育和培养庆大霉素的制备首先要选取适宜的菌种。
通常采用的菌株是Streptomyces venezuelae，通过菌种的选育和培养，可以获得高产庆大霉素的菌株。
庆大霉素的生产工艺流程
庆大霉素的生产工艺流程庆大霉素是一种广谱抗生素，其生产工艺是一个复杂的过程，需要经过多个步骤和环节。
下面我将详细介绍庆大霉素的生产工艺流程。
1. 发酵庆大霉素的生产首先需要进行发酵过程。
在一个大型的发酵罐中，需要添加适量的发酵基质，包括碳源、氮源、无机盐和其他微量元素。
然后加入波状链霉菌（Streptomyces orientalis）等产庆大霉素的微生物菌种。
发酵过程中需要控制好温度、氧气供应、PH值等参数，以保证微生物的生长和产庆大霉素的效率。
2. 产庆大霉素菌体的提取当菌体生长到一定程度后，需要将发酵液进行分离，得到含有庆大霉素的菌体。
这一步通常需要进行离心等操作，将菌体和发酵液分离开来。
3. 庆大霉素的提取经过菌体提取后的产品需要进行进一步的提取工序，以获得庆大霉素纯化产物。
通常采用溶剂提取的方法，将含有庆大霉素的菌体进行浸泡，然后用适当的溶剂进行提取，得到含有庆大霉素的有机相。
之后，需要对溶剂提取物进行浓缩和结晶，得到庆大霉素的粗品。
4. 粗品纯化得到的庆大霉素粗品需要进行进一步的纯化操作，以去除杂质和提高庆大霉素的纯度。
通常采用色谱层析、结晶、结晶再溶解、再结晶等方法，对产物进行多次处理，得到高纯度的庆大霉素成品。
5. 干燥与包装最后一步是对庆大霉素进行干燥处理，将其制成粉状或颗粒状的成品。
干燥过程需要进行控制，以保证庆大霉素的质量和稳定。
之后，将庆大霉素装入适当的包装材料中，进行包装封口，得到最终的成品。
总结起来，庆大霉素的生产工艺包括发酵、产庆大霉素菌体的提取、庆大霉素的提取、粗品纯化和干燥与包装等多个步骤。
在整个生产过程中，需要控制好各个步骤的参数，确保生产效率和产品质量。
此外，庆大霉素的生产过程需要符合相关的药品生产规范，确保产品的安全性和有效性。
(整理)庆大霉素生产工艺
硫酸庆大霉素生产工艺流程班级08药剂姓名汪骏学号08314028硫酸庆大霉素工业发酵的总流程图孢子悬浮液的制备流程及工艺要求设备：蒸汽灭菌柜双人净化工作台操作步骤1.分装纯化水至三角瓶，每瓶装150mL左右。
2.组装接种瓶及接种皮管，组装严密，包扎结实。
3.以上器材及接种用具灭菌，125±1゜C，60min。
4.在缓冲间穿好无菌衣，戴上无菌口罩，进入洁净室，符合人流﹑物流进出程序。
5.用酒精棉球擦拭超净台面﹑双手，先擦台面，后擦手。
6.开启超净台通风，观察风速是否正常，将接种瓶、皮管、无菌水、接种铲及斜面摆在洁净台上。
7.将灭菌纯化水倒入茄子瓶中，一瓶纯化水倒两只茄子瓶。
8.用接种铲将孢子刮下制成孢子悬浮液，用力适度，勿刮出培养基碎屑。
9.打开接种瓶瓶口，将孢子悬浮液全部倒入接种瓶中，注意不要倒在瓶口处，然后重新组装好接种瓶及接种皮管。
10. 制备完毕关闭洁净台，出洁净室，符合人流、物流进出程序。
物料指标物料编号物料名称投产数量06010 13纯化水150-200ml--- 子斜面孢子4支一级种子发酵培养实际培养参数控制培养参数控制养时间温压气压力气流量拌时间7度.06MPa .1MPa 0m*3/h -8小时左右镜检镜检步骤1.取样打开蒸汽阀先灭菌，然后关蒸汽阀，打开取样阀取样。
取样完毕后关阀，再次打开蒸汽阀灭菌，关闭。
2 用载玻片沾取一薄层发酵液，加热以使发酵液固定在载玻片上，然后滴加美兰溶液进行染色，在显微镜下观察目的菌的菌丝形态。
3.配制酚红肉汤培养基，在培养基中加入发酵液在恒温箱中进行培养。
一定条件下观察培养基颜色的变化来判断是否染菌。
4.另取样用粘度计测粘度。
一级种子镜检1.正常标准菌丝形态：实团，网团，边散，伸展，原生质充足。
无菌度: 正常，即无杂菌污染。
3.实例批号21011097一级种子镜检生长指标生长时间菌丝形态菌丝数量菌情况2 2h小网、分支短量少常3 0h网团、实团量一般常3 8h网团、较伸展量较多常4 6h实团、边散量多常5 1h实团、伸展量多常二级种子的培养进料状况表4 二级种子培养进料状况物料编号物料名称投料量生产单位批号0 101009淀粉150Kg卫辉玉兰公609014司0 101006玉米粉40 Kg自制9070010 101007豆饼粉100 Kg自制9070090 101003蛋白胨25 Kg滑云东升公司9060130 101002硫酸铵4Kg中石化岳阳公司906004101004 硝酸钾0.4 Kg交城晋盛公司903002101001 轻质碳酸钙25 Kg焦作兰冠耀公司9050030 103272氯化钴30 g 上海先金公司903090泡0开0101016 敌.6L 封树脂厂9050130 601007饮用水3.2t二级种子镜检1.正常标准菌丝形态：网团，边散，伸展，连片、原生质充足。
庆大霉素的生产工艺综述
庆大霉素的生产工艺综述庆大霉素是一种广谱抗生素，是一种能够抑制细菌蛋白质合成的抗生素。
庆大霉素又称克林霉素，由于其较广泛的抗菌谱和良好的组织渗透能力，被广泛应用于临床治疗中。
庆大霉素的生产工艺主要包括菌种筛选、发酵培养、提取纯化和结晶析出等步骤。
首先，菌种筛选是庆大霉素生产的关键步骤。
常用菌种包括Streptomyces antibioticus，但也有其他Streptomyces属菌株可以进行庆大霉素的生产。
根据菌株产庆大霉素的能力、生长速度和稳定性等因素，选择适宜的菌种作为生产菌株。
接下来是发酵培养。
采用液体发酵方式进行庆大霉素的生产。
将菌种接入合适的发酵培养基中，发酵培养基一般包括碳源、氮源、无机盐和适量的辅助物质等。
发酵培养条件一般为温度30~35摄氏度，PH值为7-8，通气量和搅拌速度根据菌株需求而定。
培养的过程中，通过调控发酵条件，促进菌株生长和庆大霉素的产生。
培养时间一般持续5~7天。
提取纯化是庆大霉素生产的关键步骤之一。
经过发酵的庆大霉素菌体含有庆大霉素，但其它有机物、无机盐等也同时存在。
提取纯化的目的是分离庆大霉素并去除其他杂质。
常用的提取溶剂有乙酸酯、甲醇等。
提取后的庆大霉素溶液通过过滤、浓缩等操作去除杂质。
最后是结晶析出和纯化。
将庆大霉素溶液加入足量的溶剂中，通过逐渐降低温度和控制pH值，使庆大霉素逐渐析出结晶。
所得庆大霉素结晶体通过过滤、洗涤等操作得到纯度较高的庆大霉素晶体。
在庆大霉素的生产中，还需要注意工艺改进和优化。
通过调节发酵条件、改进提取纯化工艺等，可以提高庆大霉素的产量和纯度。
同时，采用合理的设备和技术手段，控制生产过程中的各个因素，确保产品质量和生产效率。
综上所述，庆大霉素的生产工艺主要包括菌种筛选、发酵培养、提取纯化和结晶析出等步骤。
通过优化工艺条件和控制生产过程中的各个因素，可以提高庆大霉素的产量和纯度，保证产品质量和生产效率。
庆大霉素的生产工艺不断改进和发展，为临床治疗提供了重要的抗菌药物。
庆大霉素生产流程
庆大霉素生产工艺1·生物合成庆大霉素的可能途径如下：D-葡萄糖→2-脱氧青蟹肌醇→2-脱氧青蟹醇胺↓↓D-葡萄糖胺→巴龙胺←2-脱氧链霉胺↓庆大霉素A↓C-甲基化和差向异构化庆大X2脱氧↓氨基化↓L-甲基化抗生素JI-20A 抗生素G418脱氧↓↓脱氧，氨基化庆大霉素C1a抗生素JI-20B↓N-甲基化↓脱氧差向异构化庆大霉素C2b 庆大霉素C2↓N-甲基化庆大霉素C1注：本设计所采用的工艺路线为先从沙土管中取出孢子接种到原斜面上（或从液氮保存的孢子接种到原斜面上），7天后接合格种子到代1斜面上，6天后接白色丰满的菌落到摇瓶中，29.5hr后接6-8瓶摇瓶种子到小罐中，并经中罐种子扩大培养后接到发酵罐中，接种方法为单种，放罐后至后处理车间。
§5.2 工艺过程§5.2.1 工艺流程框图注：本框图仅为发酵部分（设备参数供参考）§5.2.2 工艺流程说明工艺特点：本工艺工程为三级发酵，小罐 -中罐-大罐。
中罐、小罐培养时间短，培养基一次投入，中间不补料，大罐考虑到各种由于底物浓度过高引起的底物抑制情况以及产物合成期对营养成分的需求，采用中间补料。
主要补全料、补稀料、补氨水、通过氢氧化钠调节pH，手动加消沫油，在种子阶段，对无菌要求较高。
补料情况：１、补全料：一个发酵周期约补3次。
每吨发酵液约补370L全料。
从发酵20小时开始补全料，至30小时时结束。
根据发酵液还原糖含量水平控制具体补全料体积及时间。
２、补稀料：一个发酵周期补2次左右。
每吨发酵液约补200L稀料。
自发酵40小时后开始补稀料，根据发酵液还原糖含量水平控制，保持还原糖浓度大于等于2.6g/100ml.３、补氨水：自发酵33小时开始补氨水，每4小时补一次，每次10-15L，使发酵液中氨氮浓度不低于45mg/100ml。
４、补油：手动加入。
５、补氢氧化钠：调节发酵液pH，与pH环控，保持发酵液pH在6.8-7.2之间。
庆大霉素生产工艺分析
(u/ ml)
结果显示 :豆饼粉加工 ,产地不同营养物质的 含量也随之变化 ,进而影响生产水平 ;正常颜色为 黄色 ,加工颜色变化出现黑色 、焦味或霉变都影响 发酵水平 ,日常把关十分重要 。采用热榨新鲜效 果最好 。
2) 培养基浓度变化与控制 。培养基浓度变化 对发酵水平的影响程度很大 ,控制基础料浓度按 照产生菌的生理特性 ,可缩短菌体生长期 ,延长抗 生素分泌期并保持抗生素生产的最大生长率 ,提 高发酵水平 。
3 发酵生产工艺分析
311 溶氧浓度的变化与控制 发酵过程中后期 ,菌丝浓度增大 ,发酵液粘度
增加 ,此时提高溶氧水平非常重要 ,我们采用稀配 方即增加补水工艺 ,控制最佳装料系数 018 ,效果 较好 ,详见表
放罐单位
高单位 (30 批次 平均值)
1460u/ ml
低单位 (20 批次 平均值)
实验数据如下 :
培养基中黄豆饼粉含量 %
发酵单位 (u/ ml)
215
1100
310
1280
315
1250
410 说明 :用开封 05 —79 菌种
1120 上数据为摇瓶平均数据
结果表明 : 培养基中黄豆饼粉含量在 310 %左右 最有利
蛋白胨浓度 % 补料时间与次数 发酵单位 (u/ ml)
硫酸庆大霉素生产工艺流程图
硫酸庆大霉素生产工艺一、硫酸庆大霉素产品说明 1、产品名称及化学结构1。
1产品名称：硫酸庆大霉素（Gentamycin sulfate ） 1。
2化学结构： 1。
2。
1结构式：·2H 2SO 4C 1: R 1=R 2=CH 3C 2: R 1=CH 3 R 2=H C 1a ： R 1=R 2=H 1。
2。
2分子式:C 1： C 21H 43N 5O 7=477.61 C 2: C 20H 41N 5O 7=463.58 C 3： C 19H 39N 5O 7=449.55 1。
2.3分子量： C 1: 477.61 C 2: 463.58 C 3: 449.55C 1、C 2、C 1a 为硫酸庆大霉素的三个组分，各组分与2个分子的硫酸相结合，其成分折干效价为590µ/ml 以上。
2、理化性质2.1性状：白色或类白色粉末，吸水性强,稳定性高,易溶于水，不溶于乙醇、丙酮、氯仿等有机溶剂。
2.2比旋度：+1070～ +12103、产品质量标准 (查药典）二、原材料、包装材料质量标准及规格1、发酵部分 OO N HR1R2NH 2OOO HN HOH CH 3N H 2OH N H 32、提取部分三、生产方法及原理简介硫酸庆大霉素的生产是以绛红色小单孢菌()2号作为庆大霉素生产用菌种,在蒸汽消毒的培养基中不断扩大培养、发酵，通过菌种的次级代谢分泌出具有抑菌活性的庆大霉素。
用离子交换树脂提取出菌分泌的活性物质，经精制、转盐生产出硫酸庆大霉素原料药.用以制成各种硫酸庆大霉素制剂，应用于临床治疗。
四、硫酸庆大霉素生产工艺流程图及操作条件硫酸庆大霉素的生产过程主要包括以下四个部分：发酵生产、提取、精制、无菌压缩空气、无菌喷雾干燥。
1、硫酸庆大霉素生产工艺流程图：35℃23hr 35℃35℃35℃种子瓶一级种子罐二级种子罐发酵罐250rpm 38hr 22hr 96hr酸化 6 hr放罐732树脂静态吸附过筛饱和树脂漂洗中和漂去酸洗4。
庆大霉素的生产工艺
来提高其增产是很有发展前景的。
a
19
（二）孢子制备和种子培养
1.孢子制备
❖ 孢子萌发培养基(% ) : 1 号培养基: K 2HP4 0. 01 ,
NaCl 0. 05, Mg SO4 0. 05, 葡萄糖0. 1, 小
麦汁2. 0; 2 号培养基: K2HP4 0. 01, NaCl 0. 05,
(3)停药后如发生听力减退、耳鸣或耳部饱满感，需引起注意。不良反应
与卡那霉素进近似，用量小时反应较轻.如用量大，疗程长，偶见肠道菌
群紊乱，一旦出现即停药，可恢复正常.可有白细胞减少，听力及肾损害.
个别病例口周、面部和四肢皮肤发麻，眩晕,耳鸣.偶有过敏性休克，主要
症状为呼吸道阻塞及循环障碍、半数以上病例经抢救无效而死亡，故有
再生树脂
压回酸化罐旁的树脂计量槽
旋 光 效 价 200-1000u/mL
3000-4000L
低单位洗脱液贮罐 加入浓氨水
酸洗、碱中和
经阳串阴管道进入阴离子交换柱
高单位洗脱液
流 速 1： 100-150VVM
a
脱色
洗脱液贮罐
作阳离子交换柱洗脱液
阴离子交换树脂再生
送 入 浓 缩 车18间
工艺过程
❖
❖
❖
少肾小管损害。
(4)长期应用可能导致耐药菌过度
a
生长。
12
❖
(5)给予首次饱和剂量(1一2mg/kg)后，有肾
功能不全，前庭功能或听力减退的患者所用
维持量应酌减：剂量不变，延长给药间隔时
间；或给药间期不变，每次剂量减少或停用
庆大霉素，其维持量可按下式计算：①延长
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回收、氨捞（再吸附)
0.08-0.12M稀氨洗 1:20VVM-1:40VVM 除蛋白质等杂质 调节pH值至碱性
稀酸洗 纯化水冲洗 0.05M盐酸、0.02M氯化铵 除氯离子 除钙离子、镁离子 需要时
解析完毕后水洗使树脂再生 再生树脂
旋光效价>1000u/mL 收集 9500-12000L
压回酸化罐旁的树脂计量槽
硫酸庆大霉素工艺流程
发酵用小 单胞菌 无菌接入
培养48小时左右， 培养24小时左右， 一级种子 pH自然，36-37℃ 二级种子 pH6.8-7.4 三级种子
罐
罐
罐
培养 24小时左右， pH6.7-7.4
洗涤洗脱 脱色
洗脱收率≥98%
分离漂洗
酸化中和 交换
培养4天， 四级种子 罐 34-35℃
浓缩
耐药机制
1、产生钝化酶：如磷酸化酶、 腺苷化酶、乙酰化酶。 2、细胞膜通透性下降。 3、修饰靶蛋白（p10蛋白）。 缺乏主动转运功能：如厌氧菌 对氨基糖苷类的耐药性。
制备原理
庆大霉素的生产是采用五级发酵形式，离子 交换树脂的方法进行产品的分离精制。庆大 霉素产生菌绛红小单孢菌或棘孢小单孢菌经 孢子制备、摇瓶菌丝培养后接入种子罐，种 子经过一级、二级、三级、四级扩级培养后 接入发酵罐。发酵过程中控制温度、通气量、 pH、补料等各项工艺参数，4~6天发酵结束。 发酵产物经阳离子交换树脂吸附、洗脱、脱 色、浓缩和干燥可得庆大霉素成品。
五.使用剂量
成人肌肉注射或稀释后静脉滴注，一次 80mg(8万单位)，一日2—3次，间隔8小时。 或按体重1一1.7mg/kg(以庆大霉素计，下 同)。每8小时1次；或按体重0.75一 1.25mg/kg，每6小时1次，共7一10日。 小儿按体重每日3—5mg/kg，分2—3次给药。 血液透析后，可根据感染严重程度，成人按 体重补给一次剂量1—1.7mg/kg；小儿按体 重补给2—2.5mg/kg。
二.药物的相互作用
1.与其他氨基糖苷类合用或先后连续应用，可增加 耳毒性、肾毒性以及神经肌肉阻滞作用的可能性。 与神经肌肉阻滞药合用，可加重神经肌肉阻滞作用。 2.与卷曲霉素、顺铂、依他尼酸、呋塞米或万古霉 素等合用或先后连续应用，可增加耳毒性与肾毒性 的可能性。 3.与头孢噻吩合用可能增加肾毒性。 4.与多粘菌素类合用或先后连续应用，可增加肾毒 性和神经肌肉阻滞作用。 5.其他肾毒性及耳毒性药物均不宜与该品合用或先 后连续应用，以免加重肾毒性或耳毒性。
三.动力学
肌注后吸收迅速而完全。局部冲洗或局部应用后亦可经身体表面 吸收一定量。吸收后主要分布于细胞外液，其中5～15%再分布到 组织中，在肾皮质细胞中积蓄，该品可穿过胎盘 分布容积为0.2～0.25L/kg(0.06～0.63L/kg)。尿液中药物浓度高。 支气管分泌物、脑脊液、蛛网膜下腔、眼组织以及房水中含药量 少。 蛋白结合率低或很低。 肌内注射或静脉滴注后30～60分钟血药浓度达峰值，成人肌注后 的血药峰浓度(μg/ml)一般为按体重肌注剂量(mg/kg)的4倍，静滴 完毕后可达4～6μg/ml，婴儿单次给药2.5mg/kg后可达3～6μg/ml； 发热或大面积烧伤患者，血药浓度可能有所降低。 T1/2成人为2～3小时，肾功能衰退者40～50小时。发热、贫血、 严重烧伤患者或合用羧苄青霉素的患者T1/2可能缩短；但在妇科、 外科及烧伤的不同患者间有很大差异。小儿T1/2为5～l1.5小时， 体重轻的T1/2较长。 该品在体内不代谢，经肾小球滤过排出，尿中浓度可超过 100μg/ml，24小时内排出50～93%。新生儿出生3天以内者，给 药12小时内排出10%；新生儿出生5～40天者给药12小时内排出 40%。血液透析与腹膜透析可从血液中清除相当药量，使T1/2显 著缩短。
浓缩收率≥88%
成盐
调pH至5.0-5.8
脱色压滤
炭脱收率≥95%
产品
进塔温度：116-135℃ 喷速：20-80L/h 喷雾收率≥90%
喷雾干燥
酸化、中和 加树脂吸附 发酵液 酸化罐 树脂分离器
分离 饱和树脂 漂洗柱
漂洗 阳离子交换柱
通空气 饮用水 疏松 赶气泡
含部分庆大霉素的洗脱液 4.5%-5.3%浓氨 洗脱 pH8.5-9 解析
庆大霉素是由绛红小单孢菌、棘孢小单孢 菌等发酵产生的氨基糖苷类抗生素, 是由 22脱氧链霉胺、绛红糖胺、加拉糖胺组成 的多组分混合物, 并以C 族复合物为主。 22脱氧链霉胺分别在4、6 位上通过苷键 连接绛红糖胺和加拉糖胺, 因绛红糖胺 C6c 上的甲基化程度不同, 形成了C1、 C2、C1a 3 个主要组分 , 其结构如图 所 示。 这3 个组分中, C1、C2、C1a 的疗效和毒 性互不相同: C1组分毒副作用最小且不易 产生耐药性, 但疗效稍差; C2 和C1a 组分 疗效高, 但毒性较大且容易产生耐药性。 性状：常用其硫酸盐，为白色或类白色 结晶性粉末；无臭；有引湿性。在水中易 溶，在乙醇、乙醚、丙酮或氯仿中不溶。
不良反应
(1)曾有报道庆大霉素全身应用合并鞘内注射时引起腿部抽搐、皮疹、发 热和全身痉挛等。庆大霉素引起肾功能减退的发生率较妥布霉素为高。 大剂量用药容易导致水肿 (2)发生率较多者有听力减退、耳鸣或耳部饱满感(耳毒性)、血尿、排尿 次数显著减少或尿量减少、食欲减退、极度口渴(肾毒性)、步履不稳、 眩晕(耳毒性，影响前庭；肾毒性)。发生率较低者有呼吸困难、嗜睡、 极度软弱无力(神经肌肉阻滞或肾毒性)。 (3)停药后如发生听力减退、耳鸣或耳部饱满感，需引起注意。不良反应 与卡那霉素进近似，用量小时反应较轻.如用量大，疗程长，偶见肠道菌 群紊乱，一旦出现即停药，可恢复正常.可有白细胞减少，听力及肾损害. 个别病例口周、面部和四肢皮肤发麻，眩晕,耳鸣.偶有过敏性休克，主要 症状为呼吸道阻塞及循环障碍、半数以上病例经抢救无效而死亡，故有 人认为该品的最严重的不良反应为速发型过敏性休克.可引起罗姆伯格氏 症(闭目难立，暗处和洗脸时站不稳)中毒症状。
(5)给予首次饱和剂量(1一2mg/kg)后，有肾 功能不全，前庭功能或听力减退的患者所用 维持量应酌减：剂量不变，延长给药间隔时 间；或给药间期不变，每次剂量减少或停用 庆大霉素，其维持量可按下式计算：①延长 给药间期(小时)，每次剂量不变(1一 2mg/kg)，给药间期=患者血肌酐值 (mg/100ml)×8或②减少维持剂量，每8小 时给药一次：每次剂量=患者体重（kg）× 常规用量（mg/谢， 主要经尿排出，因此肾功能减退的患者中可 能引起药物积聚达中毒浓度。
四.适合症状
①该品适用于绿脓杆菌、变形杆菌(吲哚阳性和阴 性)、大肠杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、沙雷菌属、 枸橼酸杆菌属以及葡萄球菌(包括耐青霉素(G)与耐 甲氧西林菌株)所致的新生儿脓毒症、败血症、中枢 神经系统感染(包括脑膜炎)、尿路生殖系统感染、 呼吸道感染、胃肠道感染(包括腹膜炎)、胆道感染、 皮肤、骨骼、中耳炎、鼻窦炎；软组织感染(包括烧 伤)、李斯特菌病； ②该品用于绿脓杆菌或葡萄球菌所严重中枢神经系 统感染时(脑膜炎、脑室炎)，可同时用该品鞘内注 射作为辅助治疗； ③该品不适用于单纯性尿路感染初治，除非病原菌 对其他毒性较低的抗菌药物不敏感，该品对链球菌 中的多数菌种(尤其D组)、肺炎球菌和厌氧菌(如类 杆菌属或梭状芽胞杆菌属)无效； ④该品口服可用于肠道感染或结肠手术前准备，也 可用该品肌注合并克林霉素或甲硝唑以减少结肠手 术后感染率。
药代动力学
一.功能主治
对大肠杆菌、产气杆菌、克雷白杆菌、奇异变形杆菌、某些 吲哚变形杆菌、绿脓杆菌、某些奈瑟菌、某些无色素沙雷杆 菌和志贺菌等革兰阴性菌有抗菌作用。革兰阳性菌中，金黄 色葡萄球菌对该品敏感；链球菌对该品耐药。厌氧菌、结核 杆菌、立克次体、病毒和真菌亦对该品耐药。 近年来，由于该品的广泛应用，耐药菌株逐渐增多，绿脓杆 菌、克雷白杆菌和沙雷杆菌、吲哚阳性变形杆菌对该品的耐 药率甚高。对金葡菌及大肠杆菌，产气杆菌，奇异变形杆菌， 绿脓杆菌等G－菌作用较强。适用于敏感细菌所致的新生儿 脓毒症、败血症、中枢神经系统感染（包括脑膜炎）、尿路 生殖系统感染、呼吸道感染、胃肠道感染（包括腹膜炎）、 胆道感染、皮肤、骨骼、中耳炎、鼻窦炎、软组织感染（包 括烧伤）、李斯特菌病。
（二）孢子制备和种子培养
1.孢子制备 孢子萌发培养基(% ) : 1 号培养基: K 2HP4 0. 01 , NaCl 0. 05, Mg SO4 0. 05, 葡萄糖0. 1, 小 麦汁2. 0; 2 号培养基: K2HP4 0. 01, NaCl 0. 05, MgSO4 0. 05, 小麦汁2. 0; 3 号培养基: NaCl 0. 05, MgSO4 0. 05, 小麦汁2. 0.
氨基糖苷类抗生素可起到杀菌作用，属静止期杀菌药。其杀 菌作用具有如下特点： 1.杀菌作用呈浓度依赖性。 2.仅对需氧菌有效，尤其对需氧革兰阴性杆菌的抗菌作用强。 3.具有明显的抗生素后效应。 4.具有首次接触效应。
5.在碱性环境中抗菌活性增强。
庆大霉素的概述
庆大霉素是中国独立自主研制成功的广谱抗生 素，是产生于无产阶级文化大革命中的科技成 果。它开始研制于1967年，成功鉴定在1969 年底，取名“庆大霉素”，意指庆祝“九大” 以及庆祝工人阶级的伟大。庆大霉素 [Gentamicin，正泰霉素（gentamycin）]系从 放线菌科单孢子属发酵培养液中提得，系碱性 化合物，是目前常用的氨基糖苷类抗生素。 庆大霉素是一种氨基糖苷类抗生素, 主要用于 治疗细菌感染，尤其是革兰氏阴性菌引起的 感染。庆大霉素能与细菌核糖体30s亚基结合， 阻断细菌蛋白质合成。庆大霉素是为数不多 的热稳定性的抗生素，因而广泛应用于培养 基配置。