庆大霉素的生产工艺

回收、氨捞（再吸附)
0.08-0.12M稀氨洗 1:20VVM-1:40VVM 除蛋白质等杂质 调节pH值至碱性
稀酸洗 纯化水冲洗 0.05M盐酸、0.02M氯化铵 除氯离子 除钙离子、镁离子 需要时
解析完毕后水洗使树脂再生 再生树脂
旋光效价>1000u/mL 收集 9500-12000L
压回酸化罐旁的树脂计量槽
五.使用剂量


成人肌肉注射或稀释后静脉滴注，一次 80mg(8万单位)，一日2—3次，间隔8小时。 或按体重1一1.7mg/kg(以庆大霉素计，下 同)。每8小时1次；或按体重0.75一 1.25mg/kg，每6小时1次，共7一10日。 小儿按体重每日3—5mg/kg，分2—3次给药。 血液透析后，可根据感染严重程度，成人按 体重补给一次剂量1—1.7mg/kg；小儿按体 重补给2—2.5mg/kg。
三.动力学




肌注后吸收迅速而完全。局部冲洗或局部应用后亦可经身体表面 吸收一定量。吸收后主要分布于细胞外液，其中5～15%再分布到 组织中，在肾皮质细胞中积蓄，该品可穿过胎盘 分布容积为0.2～0.25L/kg(0.06～0.63L/kg)。尿液中药物浓度高。 支气管分泌物、脑脊液、蛛网膜下腔、眼组织以及房水中含药量 少。 蛋白结合率低或很低。 肌内注射或静脉滴注后30～60分钟血药浓度达峰值，成人肌注后 的血药峰浓度(μg/ml)一般为按体重肌注剂量(mg/kg)的4倍，静滴 完毕后可达4～6μg/ml，婴儿单次给药2.5mg/kg后可达3～6μg/ml； 发热或大面积烧伤患者，血药浓度可能有所降低。 T1/2成人为2～3小时，肾功能衰退者40～50小时。发热、贫血、 严重烧伤患者或合用羧苄青霉素的患者T1/2可能缩短；但在妇科、 外科及烧伤的不同患者间有很大差异。小儿T1/2为5～l1.5小时， 体重轻的T1/2较长。 该品在体内不代谢，经肾小球滤过排出，尿中浓度可超过 100μg/ml，24小时内排出50～93%。新生儿出生3天以内者，给 药12小时内排出10%；新生儿出生5～40天者给药12小时内排出 40%。血液透析与腹膜透析可从血液中清除相当药量，使T1/2显 著缩短。
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二.药物的相互作用



1.与其他氨基糖苷类合用或先后连续应用，可增加 耳毒性、肾毒性以及神经肌肉阻滞作用的可能性。 与神经肌肉阻滞药合用，可加重神经肌肉阻滞作用。 2.与卷曲霉素、顺铂、依他尼酸、呋塞米或万古霉 素等合用或先后连续应用，可增加耳毒性与肾毒性 的可能性。 3.与头孢噻吩合用可能增加肾毒性。 4.与多粘菌素类合用或先后连续应用，可增加肾毒 性和神经肌肉阻滞作用。 5.其他肾毒性及耳毒性药物均不宜与该品合用或先 后连续应用，以免加重肾毒性或耳毒性。
耐药机制
1、产生钝化酶：如磷酸化酶、 腺苷化酶、乙酰化酶。 2、细胞膜通透性下降。 3、修饰靶蛋白（p10蛋白）。 缺乏主动转运功能：如厌氧菌 对氨基糖苷类的耐药性。

制备原理

庆大霉素的生产是采用五级发酵形式，离子 交换树脂的方法进行产品的分离精制。庆大 霉素产生菌绛红小单孢菌或棘孢小单孢菌经 孢子制备、摇瓶菌丝培养后接入种子罐，种 子经过一级、二级、三级、四级扩级培养后 接入发酵罐。发酵过程中控制温度、通气量、 pH、补料等各项工艺参数，4~6天发酵结束。 发酵产物经阳离子交换树脂吸附、洗脱、脱 色、浓缩和干燥可得庆大霉素成品。

孢子萌发的影响条件



药代动力学


一.功能主治
对大肠杆菌、产气杆菌、克雷白杆菌、奇异变形杆菌、某些 吲哚变形杆菌、绿脓杆菌、某些奈瑟菌、某些无色素沙雷杆 菌和志贺菌等革兰阴性菌有抗菌作用。革兰阳性菌中，金黄 色葡萄球菌对该品敏感；链球菌对该品耐药。厌氧菌、结核 杆菌、立克次体、病毒和真菌亦对该品耐药。 近年来，由于该品的广泛应用，耐药菌株逐渐增多，绿脓杆 菌、克雷白杆菌和沙雷杆菌、吲哚阳性变形杆菌对该品的耐 药率甚高。对金葡菌及大肠杆菌，产气杆菌，奇异变形杆菌， 绿脓杆菌等G－菌作用较强。适用于敏感细菌所致的新生儿 脓毒症、败血症、中枢神经系统感染（包括脑膜炎）、尿路 生殖系统感染、呼吸道感染、胃肠道感染（包括腹膜炎）、 胆道感染、皮肤、骨骼、中耳炎、鼻窦炎、软组织感染（包 括烧伤）、李斯特菌病。
硫酸庆大霉素工艺流程
发酵用小 单胞菌 无菌接入
培养48小时左右， 培养24小时左右， 一级种子 pH自然，36-37℃ 二级种子 pH6.8-7.4 三级种子
罐
罐
罐
培养 24小时左右， pH6.7-7.4
洗涤洗脱 脱色
洗脱收率≥98%
分离漂洗
酸化中和 交换
培养4天， 四级种子 罐 34-35℃
浓缩
四.适合症状




①该品适用于绿脓杆菌、变形杆菌(吲哚阳性和阴 性)、大肠杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、沙雷菌属、 枸橼酸杆菌属以及葡萄球菌(包括耐青霉素(G)与耐 甲氧西林菌株)所致的新生儿脓毒症、败血症、中枢 神经系统感染(包括脑膜炎)、尿路生殖系统感染、 呼吸道感染、胃肠道感染(包括腹膜炎)、胆道感染、 皮肤、骨骼、中耳炎、鼻窦炎；软组织感染(包括烧 伤)、李斯特菌病； ②该品用于绿脓杆菌或葡萄球菌所严重中枢神经系 统感染时(脑膜炎、脑室炎)，可同时用该品鞘内注 射作为辅助治疗； ③该品不适用于单纯性尿路感染初治，除非病原菌 对其他毒性较低的抗菌药物不敏感，该品对链球菌 中的多数菌种(尤其D组)、肺炎球菌和厌氧菌(如类 杆菌属或梭状芽胞杆菌属)无效； ④该品口服可用于肠道感染或结肠手术前准备，也 可用该品肌注合并克林霉素或甲硝唑以减少结肠手 术后感染率。
浓缩收率≥88%
成盐
调pH至5.0-5.8
脱色压滤
炭脱收率≥95%
产品
进塔温度：116-135℃ 喷速：20-80L/h 喷雾收率≥90%
喷雾干燥
酸化、中和 加树脂吸附 发酵液 酸化罐 树脂分离器
分离 饱和树脂 漂洗柱
漂洗 阳离子交换柱
通空气 饮用水 疏松 赶气泡
含部分庆大霉素的洗脱液 4.5%-5.3%浓氨 洗脱 pH8.5-9 解析
氨基糖苷类 庆大霉素
庆大霉素
一.氨基糖苷类的总述 二.庆大霉素 1.概述-结构与性质 2.药代动力学 3.制备原理 4.工艺路线 5.工艺过程 6. 代谢调控 7.最新成果

氨基糖苷类的总述


氨基糖苷类抗生素（Aminoglycosides）是由氨基糖与氨基 环醇通过氧桥连接而成的苷类抗生素。有来自链霉菌的链霉 素等、来自小单孢菌的庆大霉素等天然氨基糖苷类，还有阿 米卡星等半合成氨基糖苷类。 虽然大多数抑制微生物蛋白质合成的抗生素为抑菌药，但氨 基糖苷类抗生素却可起到杀菌作用，属静止期杀菌药。

(5)给予首次饱和剂量(1一2mg/kg)后，有肾 功能不全，前庭功能或听力减退的患者所用 维持量应酌减：剂量不变，延长给药间隔时 间；或给药间期不变，每次剂量减少或停用 庆大霉素，其维持量可按下式计算：①延长 给药间期(小时)，每次剂量不变(1一 2mg/kg)，给药间期=患者血肌酐值 (mg/100ml)×8或②减少维持剂量，每8小 时给药一次：每次剂量=患者体重（kg）× 常规用量（mg/kg）/患者血肌酐值 (mg/100ml)。由于庆大霉素在体内不代谢， 主要经尿排出，因此肾功能减退的患者中可 能引起药物积聚达中毒浓度。
注意事项




(1)应监测血药浓度，尤其在新生 儿、老年和肾功能不全的患者。 庆大霉素的有效治疗浓度范围为 4一10μg/ml。应避免高峰血药浓 度持续在12μg/ml以上和谷浓度 超过2μg/ml。但外科、妇科、产 科或烧伤患者由于个体差异较大， 按计算剂量可能低于最小常用量 或超过最大常用量。接受庆大霉 素鞘内注射者应同时监测脑脊液 内药物浓度。 (2)不能测定血药浓度时，应根 据测得的肌酐清除率调整剂量。 (3)患者应给予充足的水分，以减 少肾小管损害。 (4)长期应用可能导致耐药菌过度 生长。


氨基糖苷类抗生素可起到杀菌作用，属静止期杀菌药。其杀 菌作用具有如下特点： 1.杀菌作用呈浓度依赖性。 2.仅对需氧菌有效，尤其对需氧革兰阴性杆菌的抗菌作用强。 3.具有明显的抗生素后效应。 4.具有首次接触效应。
5.在碱性环境中抗菌活性增强。
庆大霉素的概述


庆大霉素是中国独立自主研制成功的广谱抗生 素，是产生于无产阶级文化大革命中的科技成 果。它开始研制于1967年，成功鉴定在1969 年底，取名“庆大霉素”，意指庆祝“九大” 以及庆祝工人阶级的伟大。庆大霉素 [Gentamicin，正泰霉素（gentamycin）]系从 放线菌科单孢子属发酵培养液中提得，系碱性 化合物，是目前常用的氨基糖苷类抗生素。 庆大霉素是一种氨基糖苷类抗生素, 主要用于 治疗细菌感染，尤其是革兰氏阴性菌引起的 感染。庆大霉素能与细菌核糖体30s亚基结合， 阻断细菌蛋白质合成。庆大霉素是为数不多 的热稳定性的抗生素，因而广泛应用于培养 基配置。


庆大霉素是由绛红小单孢菌、棘孢小单孢 菌等发酵产生的氨基糖苷类抗生素, 是由 22脱氧链霉胺、绛红糖胺、加拉糖胺组成 的多组分混合物, 并以C 族复合物为主。 22脱氧链霉胺分别在4、6 位上通过苷键 连接绛红糖胺和加拉糖胺, 因绛红糖胺 C6c 上的甲基化程度不同, 形成了C1、 C2、C1a 3 个主要组分 , 其结构如图 所 示。 这3 个组分中, C1、C2、C1a 的疗效和毒 性互不相同: C1组分毒副作用最小且不易 产生耐药性, 但疗效稍差; C2 和C1a 组分 疗效高, 但毒性较大且容易产生耐药性。 性状：常用其硫酸盐，为白色或类白色 结晶性粉末；无臭；有引湿性。在水中易 溶，在乙醇、乙醚、丙酮或氯仿中不溶。
不良反应


(1)曾有报道庆大霉素全身应用合并鞘内注射时引起腿部抽搐、皮疹、发 热和全身痉挛等。庆大霉素引起肾功能减退的发生率较妥布霉素为高。 大剂量用药容易导致水肿 (2)发生率较多者有听力减退、耳鸣或耳部饱满感(耳毒性)、血尿、排尿 次数显著减少或尿量减少、食欲减退、极度口渴(肾毒性)、步履不稳、 眩晕(耳毒性，影响前庭；肾毒性)。发生率较低者有呼吸困难、嗜睡、 极度软弱无力(神经肌肉阻滞或肾毒性)。 (3)停药后如发生听力减退、耳鸣或耳部饱满感，需引起注意。不良反应 与卡那霉素进近似，用量小时反应较轻.如用量大，疗程长，偶见肠道菌 群紊乱，一旦出现即停药，可恢复正常.可有白细胞减少，听力及肾损害. 个别病例口周、面部和四肢皮肤发麻，眩晕,耳鸣.偶有过敏性休克，主要 症状为呼吸道阻塞及循环障碍、半数以上病例经抢救无效而死亡，故有 人认为该品的最严重的不良反应为速发型过敏性休克.可引起罗姆伯格氏 症(闭目难立，暗处和洗脸时站不稳)中毒症状。
旋光效价200-1000u/mL 3000-4000L 低单位洗脱液贮罐 加入浓氨水 酸洗、碱中和 经阳串阴管道进入阴离子交换柱 流速 1： 100-150VVM 脱色 洗脱液贮罐 作阳离子交换柱洗脱液 阴离子交换树脂再生 送入浓缩车间
高单位洗脱液
工艺过程


(一)菌种
生产中国内常用绛红小单孢菌，国外常 用棘孢小单孢菌、橄揽星小单孢菌。 对菌种进行诱变选育，采用的方法有紫 外线、离子辐射、N离子注入、微波处 理、DES化学法等。另外，近年来，随 着分子生物学技术的发展以及在微生物 基因组计划的推动下，国内外对放线菌 的抗生素合成、调控和转运基因已经进 行了大量卓有成效的研究，因此，通过 对庆大霉素生物合成基因的克隆与转移 来提高其增产是很有发展前景的。
（二）孢子制备和种子培养
1.孢子制备 孢子萌发培养基(% ) : 1 号培养基: K 2HP4 0. 01 , NaCl 0. 05, Mg SO4 0. 05, 葡萄糖0. 1, 小 麦汁2. 0; 2 号培养基: K2HP4 0. 01, NaCl 0. 05, MgSO4 0. 05, 小麦汁2. 0; 3 号培养基: NaCl 0. 05, MgSO4 0. 05, 小麦汁2. 0.