维生素D及其受体与临床相关疾病的研究

VitD 与感染性疾病的关系资料不多 ,血 VitD 水平降 低 ,则感染危险性增加 ,如佝偻病患儿易患急性呼吸道感染 和肺炎 ,应用 VitD 和钙剂治疗能明显减少呼吸道感染的发 病率 。研究表明亚临床型 VitD 缺乏也与反复呼吸道感染密 切相关[1 ,3 ,21 ] 。结核感染患儿血 1 ,252(O H) 2D3 水平降低 , VDR 基因 Taq1 多态性与结核的易感性相关联[22 ,23 ] 。
作者单位 :570311 海口 ,海南省哥大学医院胃肠营养科 (郑维)
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一 、维生素 D 及维生素 D 受体 VitD 1922 年发现并命名 。VitD 除肠道吸收外 ,皮肤合 成也是重要来源 ,VitD 在肝脏和肾脏羟化酶作用下转化为 其活性形式 1 ,252(O H) 22VitD3 [2 ] 。 VitD 不是直接作用于靶器官 ,而是通过与维生素 D 受 体 (vitamin D receptor ,VDR) 结合而发挥作用的 。VDR 的配 体为 1 ,252(OH) 22D3 ,受体与配体相结合形成激素2受体复合 物 ,再与细胞核的 VitD 反应元件相结合 ,激活或抑制含有 VitD 反应元件的基因 ,从而发挥其生物学作用[3 ,4 ] 。 VDR 属于甲状腺素 、皮质类固醇激素等核受体超家族 成员 ,VDR 基因已经被克隆 ,人 VDR 受体基因位于第 12 染 色体长臂 q13214 区 ,含有 11 个外显子 , ⅠA 、ⅠB 、ⅠC 编码 51U TR 区参与 VDR 转录 ,VDR 基因与其他核受体基因类 似 ,含两个锌指 ,不同的是 VDR 基因存在第 5 号外显子 。 VDR 基因存在多态性 ,常见的多态性有 2 号外显子的 Fok Ⅰ 位点 。研究发现 VDR 能在多达三十个不同组织和细胞中 表达[4 ] 。 二 、维生素 D 、维生素 D 受体生理作用 研究发现 VitD 具有广泛的重要的生理功能 ,除调节体
中华儿科杂志 2004 年 7 月第 42 卷第 7 期 Chin J Pediatr , J uly 2004 , Vol 42 , No. 7
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维生素 D 及其受体与临床相关疾病的研究
·综述·
向伟 丁宗一 郑维
维生素 D (Vitamin D ,VitD) 对人类健康特别是儿童健康 具有重要意义 ,VitD 缺乏性佝偻病是我国儿童重点防治的 四病之一[1 ] 。临床发现 VitD 缺乏性佝偻病除骨骼病变外 , 同时可影响神经 、肌肉 、造血及免疫等组织器官的功能[1 ] 。 近年来对 VitD 的研究取得了重大进展 。
淋巴细胞的活性 。此外 ,1 ,252(OH) 22D3 提升巨噬细胞细胞 毒作 用 , 阻 滞 中 性 粒 细 胞 arachidonic 酸 释 放[3 ] 。因 此 1 , 252(OH) 22D3在感染免疫性疾病的发生发展中有重要作用 。
研究发现 ,60 %以上的风湿性关节炎患者血 252(OH)2D 水平低于 50 nmol/ L ,16 %的患者低于1215 nmol/ L ,活动期 患者降低更明显[19 ] 。风湿性关节炎动物模型应用 VitD 制 剂能减少 IL21 、IL26 、IL212 和 TN F 的合成 ,明显抑制疾病的 活动 性 , 作 用 与 剂 量 有 关 , 1 μg 1 α2VitD 疗 效 不 佳 , 2μg1α2VitD或较大剂量的 VitD 和 252(OH)2D 治疗则能明 显缓解患者疼痛 ,伴随血 C 反应蛋白水平明显降低[3 ,20 ] 。
预防营养性佝偻病 ,一是要提高对本病的认识 ,二是应 认识到常规补充 VitD 的重要性 。2003 年美国儿科学会提 出了关于预防佝偻病和 VitD 缺乏 ,小儿 VitD 摄入量新的指 南 ,推荐所有婴儿 (包括纯母乳喂养儿) 在生后的前 2 个月内 VitD 摄入量每天至少为 200 IU ,这个推荐量也适合于所有 的儿童青少年[9 ] 。
特殊作用
抑制γ干扰素生成 ,通过 IL26 抑制 IL21 生成 生成神经生长因子 ,neurotrophin23 白血病抑制因子 分化 分化 子宫发育 细胞生长下降 表面活性物质 TRH 受体 TSH 活性下降 胰岛素分泌 folliculogenesis 和细胞生长下降 A 型心钠素下降 脂蛋白酯酶 细胞生长下降 (c2fos ,c2myc 下降) 分化 (p21 ,p27 ,Mad21) 细胞凋亡 (Bcl22 下降)
三 、维生素 D 及其受体的临床意义 研究表明 VitD、VDR 不仅具有重要的生理作用 ,而且在 人类疾病发生和发展中也具有重要意义 。 (一) 佝偻病和骨质疏松 VitD 与佝偻病及骨质疏松的关系无疑是最引人注目 的 ,近年来美国儿童佝偻病发生率明显回升[6 ] ,同时佝偻病 在其他人群中 ,如年轻人 、中年人和老年人已很常见 ,如在波 士顿 18～29 岁医务人员中 ,冬末约有 36 %的人患有 VitD 缺 乏症[7 ] 。 佝偻病 、骨质疏松的发生有家族性 ,有人推测可能与 VDR 基因有关 ,研究表明 VDR 基因多态性与骨密度 、骨质 疏松 、高甲状旁腺血症相关联[2 ,3 ] 。佝偻病儿童 ff 基因型检 出率较低 ,FF 基因型较高[8 ] 。 研究发现慢性肾功能衰竭患者肾组织 12α(OH) 酶活性
分类 免疫系统 中枢神经系统 血液系统 上皮
内分泌系统
肌肉 脂肪 其他
表 1 维生素 D 及维生素 D 受体位点及其作用
1 ,252(OH) 22D3 靶组织或细胞
单核2巨噬细胞和 T 淋巴细胞 ( Th1) 脊神经根 ,神经胶质细胞 ,海马
皮肤上皮/ 角化细胞 毛囊 女性生殖道 乳房 、前列腺 、结肠上皮 肺 甲状旁腺 甲状腺 胰腺β细胞 卵巢 心肌 脂肪组织 多发的细胞及癌细胞株
内钙磷平衡外 ,还影响免疫 、神经 、生殖 、内分泌 、上皮及毛发 生长等 ,故有学者认为 VitD 是一种激素而不是维生素[2 ] ,称 之为 VitD 内分泌系统 。VitD 及 VDR 靶位点及其作用见表 1[4 ] 。VDR 基因剔除鼠 ( VDR 裸鼠) 的问世为研究 VitD 及 VDR 的作用提供了极好的手段 ,VDR 基因剔除鼠杂合子表 型正常 ,纯合子表型与遗传性低钙血症性抗 VitD 佝偻病临 床表现极其类似 ,不仅有低骨密度 、低钙血症 、低磷血症 、高 甲状旁腺素血症 、1 ,252(OH) 22D3 10 倍升高 、24 ,252(OH)22D3 明显降低 ,而且出现脱发 、高血压 、免疫异常 、肿瘤等[5 ] 。
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降低 ,导致肾性佝偻病和继发性高甲状旁腺素血症 。假性 VitD 缺乏性佝偻病与 12α(OH) 酶基因缺陷有关 ,其基因缺 陷位点与人类 12α(OH) 酶在染色体上的位点一致 ,克隆鼠的 12α(OH) 酶 P450 cDNA 也证实了这一点[4 ] 。人类 VDR 基因 缺陷所致的遗传性低钙血症性抗 VitD 佝偻病表型特征不仅 有佝偻病表现 ,如严重的下肢弓形 、身材短小 ,且常表现秃 头 ,提示 VDR 与毛发生长有关[4 ] 。
VDR 多态性与多种自身免疫性疾病相关联 。与对照组 比较 ,原发性胆汁性肝硬化与 Bsm Ⅰ多态性 、自身免疫性肝 炎与 Fok Ⅰ多态性明显相关 ,此有助于明确自身免疫性疾病 复杂的免疫耐受的机制[24 ] 。
研究发现溃疡性结肠炎和克隆病患者血清 252(OH)2D 水平明显降低 ,在 IL210 基因剔除鼠动物模型 ,如合并 VitD 缺乏 ,能自发出现与人类炎症性肠病类似的症状 ,如腹泻 、恶 液质等 ,死亡率很高 ,补充 VitD 明显改善[3 ] 。VDR 基因多 态性研究发现 ,与对照组及溃疡性结肠炎比较 ,克隆病患者 8 号 外 显 子 352 密 码 子 Taq Ⅰ多 态 性 ( 基 因 型“tt ”) 明 显 增高[25 ] 。
(四) 1 型糖尿病 VitD 与胰岛素功能密切相关 ,其活性下降导致胰岛素 抵抗和胰岛素分泌减少 。流行病学资料显示黑色皮肤的亚 洲移民非胰岛素依赖性糖尿病发病率比英格兰白种人要高 4～5 倍 ,动物实验表明 VitD 参与 NOD 鼠糖尿病的进展 。 VDR 基因多态性研究发现 ,At 、Bt 增加 1 型糖尿病的危险 性 ,而 A T 和 at 则对人体有保护作用 ,提示 VDR 可能是糖尿 病易感基因 。其机制考虑与 VDR 免疫调节作用有关 ,因免 疫紊乱在 1 型糖尿病发病中有重要作用[26 ] 。有人发现 1 型 糖尿病患儿 VDR 基因多态性未发现明显改变 ,但糖尿病女 童 Apa Ⅰ、Bsm Ⅰ和 Tru Ⅰ等位基因频率明显增高[27 ] 。 (五) 肿瘤 1 ,252(OH) 22D3 对细胞健康是极其重要的 ,不仅调节细 胞生长和分化 ,而且影响细胞凋亡 、肿瘤细胞侵袭和转移 。 流行 病 学 资 料 发 现 癌 症 的 发 生 与 预 后 同 VitD/ 1 , 252(OH) 22D3的水平及 VDR 基因多态性相关联 。生活在高 纬度地区的人癌症 (如结肠 、乳腺和前列腺癌等) 的发生率及 死亡率较高 ,并且发现 1 ,252(OH) 22D3 ≥20 ng/ ml 的正常成 人 ,结肠癌的危险性减少一半以上 。恶性黑色素瘤细胞能表 达 VDR ,1 ,252(OH) 22D3 在能抑制体外培养的黑色素细胞的
(二) 心血管系统 1. 高血压 :流行病学和临床研究证实 VitD 与血压呈负 相关 ,血压升高或高血压的检出率与纬度呈线性相关[10 ] ,冬 天血压较夏天为高 ,血浆 1 ,252(OH) 22D3 水平与血压呈负相 关[11 ] ,应 用 紫 外 光 及 VitD 治 疗 能 降 低 高 血 压 患 者 的 血压[12 ] 。VitD 与血压相关联的机制尚不清楚 。有人认为与 VitD 影响细胞内钙离子浓度有关 ,新近研究表明其可能与 肾素2血管紧张素系统密切相关[13 ] 。VitD 水平与血浆肾素 活性呈负相关 ,应用 1 ,252(OH) 22D3 治疗能降低血浆肾素活 性及血 管 紧 张 素 Ⅱ水 平 , 降 低 血 压 和 延 缓 心 脏 肥 厚 。在 VDR 基因剔除鼠 ,肾脏肾素 mRNA 和蛋白质水平增加 ,血 浆血管紧张素 Ⅱ含量增加 ,但肝脏的血管紧张素原表达不 变 ,提示 VitD 可能是肾素表达的负性调节子[14 ,15 ] 。有研究 表明 VDR 基因剔除鼠心脏 A 型心钠素表达水平明显升高 , VitD 下调其表达 ,心钠素影响水盐代谢和血压 ,此也证实 VitD 与血压相关 。 2. 冠心病 :流行病学研究发现 ,血浆 252(OH)2VitD 水平 与心肌梗死的发生率呈负相关[3 ] 。与静坐生活方式比较 ,体 育锻炼增加血 252(OH)2VitD 的含量[16 ] ,不饱和脂肪酸饮食 能减少血清 1 ,252(OH) 22D3 与 VitD 结合蛋白的结合 ,故具 有生物活性的 1 ,252(OH) 22D3 含量相对增加[3 ] 。研究表明 IL26 、TN F2α与 252(OH)2VitD 呈正相关 ,1 ,252(OH) 22D3 抑 制 IL21 、IL26 、IL212 和 TN F 的合成[17 ,18 ] 。此可能为 VitD 与冠心病相关的机制之一 ,因冠心病是一种低度系统性慢性 炎症性疾病 。 (三) 免疫调节与免疫性疾病 VitD 具有重要的免疫调节作用 ,1 ,252(OH) 22D3 促使单 核细胞分化为巨噬细胞 ,巨噬细胞为机体第一道非特异性免 疫防线 。巨噬细胞含有 1α羟化酶 ,能促进 1 ,252(OH) 22D3 的合成 ,反过来 ,局部 1 ,252(OH) 22D3 增加又能提升巨噬细 胞酶的活性[3 ] 。1 ,252(OH) 22D3 能抑制细胞因子的合成 ,减 少细胞表面 MHC2 Ⅱ分子 ,减少巨噬细胞对淋巴细胞抗原特 异性活性 。抑制 Th22 细胞 IL22 、IL26 的产生及 T 细胞增 生 ,抑制 GM2CSF、γ干扰素的产生和细胞毒及自然杀伤 T