萘丁美酮的合成工艺

萘丁美酮的合成工艺

[摘要]萘丁美酮又称萘普酮、瑞力芬、萘布美通、纳布美通、萘美酮，

合成萘丁美酮的工艺较多,但这些方法大多存在着产率较低，反应时间长的缺陷。目前，相转移催化法是一种较好的方法，以6-羟基-2=萘甲醛为原料，经成醚、还原、氯代、缩合及水解等反应合成目标化合物．产物及中间体结构经1H-NMR，IR，MS确认，总产率为50．4％，相转移法合成萘丁美酮具有所用试剂易得，操作方法简便，反应条件温和，成本较低等优点．

[关键词] 化学，药物；萘丁美酮；超声波；相转移催化剂；合成

1.前言

萘丁美酮又称萘普酮、瑞力芬、萘布美通、纳布美通、萘美酮. 萘丁美酮[1～4]是英国Beecham 公司开发的非甾体类抗炎药, 化学名为4-(6-甲氧基-2-萘基)-2-丁酮,该物质为白色结晶粉末, 是一个非甾体抗炎药; 本品属于酮型结构的前体药物, 在肝脏内可被代谢为6-甲氧基-2-萘乙酸, 活性代谢物无肝肠循环, 几乎全部经尿液排出体外, 胃肠道反应小、副作用少、耐受性好, 具有抗炎、止痛和解热作用; 主要用于风湿性、类风湿性关节炎、骨关节炎、软组织损伤、强直性脊椎炎; 对前列腺素合成酶有抑制作用; 该药于1985 年在爱尔兰上市。

2.合成路线选择

国内外文献对萘丁美酮合成路线及改进方法报道较多，但这些方法存在着产率较低，工艺路线过长，产品分离较复杂，反应后处理困难，成本过高等缺点，大部分被予以淘汰。现如今，萘丁美酮的合成方法主要有：

1)将6-甲氧基-2-萘甲醛与乙酰乙酸乙酯进行缩合反应，以Pd—C为催化剂催化氢化；具体合成路线为：

化合物(Ⅱ)的合成，经过实验摸索发现采用70℃时一次性加入铁粉，反应较为彻底，而且副产物较少，精制时用80％的乙醇重结晶，所得产品色泽好。格氏反应中，采用50％醋酸溶液做溶剂，加热回流水解，无油状物生成，后处理简单。缩合反应中，我们采用苯共沸带水使反应时间缩短至5 h，而且收率提高。

由于合成路线催化氢化所需Pd-C价格昂贵，因此，在原有合成路线的基础上, 设计了这条路线（具体合成路线见下图），在超声波作用下以2-甲氧基萘为原料，使用新型催化剂合成该药的新方法.。结果表明, 在超声波作用下合成该药的反应时间明显比文献报道的时间短且产率也有所提高。

实验结果表明, 在超声波作用下合成药物萘丁美酮的总收率为39.4%, 而其它条件相同但是无超声波作用时的收率为23.9%; 无超声波作用时反应时间为13.5,超声波作用下反应时间仅为7.5 h, 说明反应时间也缩短. 因此, 超声波作用下合成药物萘丁美酮, 不仅能够提高产率, 还能缩短反应时间, 具有一定的现实意义。

2)在AICl3存在条件下将8一萘甲醚与丙烯腈作用，再与CH3C1的Grignard 试剂反应，经水解得萘丁美酮，由于该实验对无水条件要求比较严格，故不予具体讨论。

这两条路线相比于传统方法，产率更高，反应时间更短，但是，第一条合成路线催化氢化所需Pd-C价格昂贵，且操作繁杂；第二条合成路线反应要求无水，条件苛刻，不利于工业化生产。它们的缺陷也是显而易见的，只适合一些特定情况下的合成。都不是本文主要所介绍的。

本文主要介绍在相转移催化剂的作用下合成萘丁美酮。该路线前面几步和上面介绍的路线大同小异，突破点在于在相转移催化剂条件下催化氢基化得到关键中间体5，在酸性条件下水解得到化合物I，具体合成路线如下：

3.实验部分

3.1 仪器设备和试剂

X-5型显微熔点测定仪；Bruker A V-300型核磁共振仪测，以氘代氯仿为溶剂，以TMS为内标物；用HP 1100LC伽S 1946 A型质谱仪。

3.2 实验步骤

3.2.1 6-甲氧基-2-萘甲醛(3)的制备

将0．40 g(10 mm01)氢氧化钠溶解于5 mL蒸馏水中，加入1．72 g(10 mm01)6一羟基一2一萘甲醛，搅拌下缓慢滴加硫酸二甲酯1．26 g(10 mmo|)，混合物回流2 h．利用二氯甲烷(50 mL×3)萃取反应液，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，无水乙醇重结晶，得白色固体1．67 g，收率为90％，熔点为79℃～80℃。

3.2.2 2-氯甲基-6-甲氧基萘(4)的制备

将1．49 g(8 mm01)化合物3溶解于10 mL甲醇中，置于冰浴中，加入0．2 g(5．4 mm01)硼氢化钠，搅拌2 h．减压蒸除甲醇，加入5 n1L蒸馏水，乙醚萃取(10 mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，真空干燥，得白色固体1．43 g，收率为96％．将此固体溶解于10 mL乙醚中，搅拌下滴加氯化亚砜0．8 mL(11 mm01)，回流2 h，蒸除溶剂及过量氯化亚砜，真空干燥，得浅黄色固体1．32 g，收率为89％，熔点为92℃～93℃．

3.2.3 2-(6-甲氧基-萘-2-甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(5)的制备

将1．24 g(6 mm01)化合物4溶解于15 mL乙腈中，加入乙酰乙酸乙酯l mL(9 mm01)、四乙基溴化铵0．04 g(0．2 mmo|)、无水碳酸钾0．41 g(3 mm01)及氢氧化钠0．08 g(2 mm01)，氮气保护下回流3 h，过滤，洗涤，减压蒸除溶剂，无水乙醇重结晶，得浅黄色固体1．46 g，收率为81％，熔点为136℃～137℃．

3.2.4 萘丁美酮(1)的制备

将1．21 g(4 mm01)化合物5溶解于10 mL乙醇中，加入5 mol／L盐酸溶液4 mL，回流6～8 h，减压蒸除溶剂，溶解于适量乙酸乙酯中，用碳酸钠溶液洗

涤有机相至pH 8～9，再用蒸馏水洗至中性，用无水硫酸镁干燥，减压蒸干，得浅黄色固体，经无水乙醇重结晶得白色针状结晶体0．74 g，收率为61％，熔点为79℃～80℃。

对目标化合物进行结构分析, 得到下列数据: m.p.78.1～79.3 ℃(文献值78.0～79.5 ℃); 1H -NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.20～7.50 (m, 6H, 萘-H), 3.81 (s, 3H,CH3O), 2.71 (t, J＝3.0 Hz, 2H, CH2Ar), 2.43 (s, 3H,CH3CO), 2.31 (t, J＝5.0 Hz, CH2COCH3); IR (KBr) ν:1708 (C＝O), 1636 (萘环), 1281 (C—O—C); MS

m/z:228.1 (M＋), 185.2, 171.1, 140.1, 43.0.

从数据可以知道, 所得产物为萘丁美酮.

3.3讨论

乙酰乙酸乙酯烷基化的经典方法是以醇钠为缩合剂，反应需无水条件，时间长，收率较低且操作不便．为此，本文采用相转移催化法，以无机碱为缩合剂，收到了较好的效果．在实验中，考察了不同相转移催化剂、无机碱强度、反应时间及投料比等因素对收率的影响，结果发现相转移催化剂对收率的影响比较明显，使用乙醇钠作为催化剂时，反应时间为6 h，收率为62％，而使用相转移催化剂时，反应时间缩短为3 h，收率提高到81％；以TEAB，TBAB在乙腈中催化烷基化过程中收率相差不大，故选用TEAB为相转移催化剂；当碳酸钾和氢氧化钠配比为3：2时，反应效果最佳．总之，相转移法合成萘丁美酮具有所用试剂易得，操作方法简便，反应条件温和，成本较低等优点。

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