环孢素与他克莫司对比1精品PPT课件

Lancet 1997; 349:330 Drugs 2003; 63:1247-1297
CsA
FK
免疫抑制作用： 抑制强度
IL2抑制作用 对CD4的作用 对CD8的作用 对IL10的作用
＋ ＋＋＋
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对TGF的作用:
提高TGF
＋
-
抑制TGF受体 -
＋
IL-10免疫增强作用
生物利用度：儿童7-55%； 成人732%；平均口服生物利用度20-25%
服用方法：宜空腹或至少进食前1小时 或进食后2小时服用达到最大吸收。
CsA
• 脂溶性，其口服生物利用度约为
30％，可随治疗时间的延长和药物 剂量的增加而增加。
• 口服后达峰时间约为 2.5h。
由于环孢素对胃部有刺激，不宜空腹 服用，最好饭后吃。
分布
CsA 在血液中，33%-47%于血浆、41%-58%于红细胞； 在血浆中，90%与血浆蛋白结合（主要是脂蛋白）。
他克莫司 在血液中，与红细胞高度结合，全血/血浆浓度分布比20:1; 在血浆中，98.8%与血浆蛋白结合（主要是血清白蛋白和α-1-酸糖蛋白）; 低血细胞比容和低蛋白水平导致游离药物增加，使药物清除率升高
环孢素与他克莫司的区别
药学部 临床药学
内容提要
• 药理学 • 药代动力学 • 不良反应（肾毒性） • 血药浓度监测
药理作用
环孢素A （cyclosporin A，CsA）
他克莫司/FK506 （tacrolimus）
环孢菌素是从土壤中分离出来 的真菌(多孢木霉菌)分泌的 11个氨基酸组成的环形肽。
CD8 CD8
肾
脏
补体激活
3)环孢素抑制辅助T淋巴细胞/细胞毒性T细胞
表面IL-2受体的表达，从而抑制两种T淋巴细胞 活性
免疫反应的激活和扩增 细胞免疫
体液免疫
Buurman WA et al. J Immuol. 1986;136:4035-4039 Morris PJ. Cyclosporine. In: Morris PJ, ed. Kidney transplantation: Principles and Practice. 3rd ed 1988:285-317
B 细胞
• 环孢素选择性、可逆性抑制IL-2介 导的T淋巴细胞增殖,主要作用在免 疫反应的诱导期，即抗原识别和克 隆增殖阶段，对细胞免疫和胸腺依 赖性抗原的体液免疫有较高的选择 性抑制作用。
1)环孢素抑制辅助T淋巴细胞产生和释放IL-2
B 细胞 B 细胞 2)环孢素抑制细胞毒性T细胞增殖
CD4
CD4
*活化IL-2非依赖性T细胞的活性; *提高B细胞的功能,使抗体产生增加; *增加CD8+ T细胞和NK细胞的活性。
IL-10在急性排异反应中的作用
*急性排异肾组织中IL-10表达增加。 *给予外源性IL-10可以加重移植物排异反应，而用IL-10抗体 则能明显延长移植物的存活时间。
IL-10在狼疮性肾炎中的作用
生。 *FK506免疫抑制作用是CsA的100倍。
循证医学证据
他克莫司/MTX抗II-IVGvHD优于CsA/MTX
纳入研究的质量等级均较高
药物代谢动力学
药代动力学—吸收
他克莫司
脂溶性，经胃肠道吸收；空腹时 吸收速率和程度最大，高脂饮食 降低其生物利用度，但胆汁不会 影响其吸收； 用药1-3小时血药浓度达峰值。
PAI) 抑制基质降解酶的活性（MMPs、PA）。 *TGF-β抑制上皮细胞、内皮细胞生长。 对肾小球系膜细胞、成纤维细胞，TGF-β具有双重作用， 高浓度是抑制细胞增殖，低浓度时促进细胞增生。 *TGF-β诱导肾小管上皮细胞转分化为可以产生大量ECM的
肌 成纤维细胞。
他克莫斯 vs CsA
*FK506能更有效地抑制IL-10的产生。 *CsA刺激TGF-β的产生,FK506抑制TGF-β的产
他克莫司是从链霉菌属(筑波链 霉菌)分离出来的一种大环 内酯类免疫抑制剂。
环孢素A和他克莫司属钙调磷酸酶(calcineurin，Cn)抑制剂。
环孢素作用机制
IL-2
抗原提呈细胞 供体 HLA
IL-1 T辅助细胞 CD4
IL-2
IL-2受体
T辅助细胞 CD4
IL-2受体
T辅助细胞 CD8
IL-4,5,6 IL-4,5,6受体
他克莫司的免疫作用机制
T细胞
离子 通道
细胞核
信号 T细胞受体 细胞外 细胞内
脱磷酸作用
IL-2基因
他克莫司免疫作用机制： FK506-FKBP12复合物通过抑
制钙调蛋白依赖的蛋白磷酸酶 抑制活化T细胞核因子(NF-AT) 活性，从而降低IL-2的转录水平， 抑制T细胞活化而发挥免疫抑制作用
FK506能抑制B细胞（抑制IL-10 、IL-8）
*SLE患者外周血IL-10分泌细胞数明显较正常人多; *SLE活动时，血清中IL-10水平明显增高; *动物实验发现给予外源性IL-10能诱发SLE; *NZB/W小鼠给予抗IL-10抗体能预防SLE的发生。
TGF-β在肾脏纤维化中的作用
*TGF-β增加细胞外基质蛋白合成，减少其正常降解。 基底膜成分（Ⅳ型胶原、硫酸肝素） 间质基质成分（ⅠⅢ型胶原、纤连蛋白） *TGF-β促进ECM积聚通过激活基质降解抑制酶(TIMPs、
环孢素在血液中的分布
血浆中游离的 环孢素 3.3-4.7%
淋巴细胞 4-9%
29.7%-42.3% 血浆中与脂蛋白结合
粒细胞 5-12%
红细胞 41%-58% %
他克莫司在血液中的分布
HDL 血浆蛋白
白细胞
LDL
VLDL 及 游离他克莫司 各占0.14%
红细胞 85~95%
分布对他克莫司不良反应的影响
消除半衰期为10～27小时左右
他克莫司
主要在肝脏，部分在肠壁，主要代谢酶CYP3A4。
半衰期个体差异大：健康者全血平均半衰期23-46h 。
成人及儿童肝移植患者：11.7和12.4h；成人肾移植患者：15.6h
• 他克莫司 常见(≥1/100；＜1/10) 不良反应
• 血液系统常见：贫血、白细胞减少、血小板减少 、白细胞增多、红细胞分析异常；
神经系统常见：癫痫发作、意识障碍、感觉异常 和迟钝、外周神经病变、眩晕、书写障碍、神经 系统失调 。
检测指标异常对血药浓度的影响
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代谢
CsA
主要为肝脏（细胞色素P450-3A），部分在肠壁。