第三章药物代谢动力学

第三章药物代谢动力学药物代谢动力学（pharmacokinetics，PK）简称药代动力学或药动学，是研究机体对药物的处置过程的科学，即研究药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄的过程和血药浓度随时间变化规律的科学。

体内过程即吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）和排泄（excretion）的过程，又称ADME系统。

吸收、分布、排泄通称药物转运（tranportation of drug）。

代谢也称生物转化（biotransformation）。

代谢和排泄合称为消除（elimination）。

图3-1药物体内过程示意图第一节药物的跨膜转运生物膜：生物膜是细胞膜和细胞内各种细胞器膜（如核膜、线粒体膜、内质网膜和溶酶体膜等）的总称。

一、转运方式（一）被动转运（passive transport）1．脂溶扩散（lipid diffusion；简单扩散，simple diffusion）2．水溶扩散（aqueous diffusion；滤过，filtration through pores）3．易化扩散（facilitated diffusion）（需转运体，有饱和、竞争抑制）特点：顺差（浓度、电位），不耗能；不需转运体，无饱和、竞争抑制。

（二）主动转运（active transport）1．膜泵转运（pump transport）特点：逆差（浓度、电位），耗能；需转运体，有饱和、竞争抑制。

2．膜动转运（cytopsis transport）（1）胞饮（pinocytosis）（2）胞吐（exocytosis）图3-2药物转运方式示意图二、药物转运体易化扩散和膜泵转运均需要依赖生物膜上的载体介导，这些载体即药物转运体（drug transporter；药物转运蛋白）。

药物转运体分布广泛，影响药物体内过程的各个环节，进而影响药理活性。

药物转运是药物在体内跨越生物膜的过程。

被动转运（脂溶扩散）是主要（大多数药物）的药物转运方式。

分子量小，非解离型，脂溶性高，极性小的药物容易脂溶扩散。

第二节药物的体内过程一、吸收吸收是药物从用药部位向血液循环中转运的过程。

吸收速度和程度决定药物起效的快慢和强弱。

【影响吸收的因素】1．药物的剂型与给药途径给药途径：起效：吸入>肌内注射>皮下注射>口服>直肠>皮肤2．吸收环境口服给药时，胃肠道pH、胃排空速率、肠蠕动快慢、胃肠内容物的数量和性质均可影响药物的吸收。

3．首过效应（first-pass effect）指某些经胃肠道给药的药物，在尚未吸收进入体循环之前，在肠黏膜和肝脏被部分代谢，致使进入体循环的原形药量减少的现象，也称第一关卡效应或首关消除。

涉及首过效应的部位主要有肠腔、肠壁和肝脏。

首过效应越显著，药物生物利用度越低。

4．吸收部位1）消化道口服（oral administration；per os，p.o.）给药方便、安全，最常用，多数以脂溶扩散经消化道黏膜吸收，小肠吸收为主。

（1）口腔黏膜吸收可避开首关消除；适用于脂溶性高、用药剂量小的药物。

如，硝酸甘油舌下含化缓解心绞痛发作。

（2）胃内吸收弱酸性药物易被吸收；通常部分吸收。

（3）小肠吸收绝大多数药物吸收的部位在小肠，季铵类药物难吸收。

首过效应显著者不宜口服给药。

（4）直肠吸收部分减少首过效应。

刺激性药物或不能口服的患者，可直肠灌肠或栓剂给药。

【吸收环境pH对吸收的影响】环境pH→药物解离度。

规律：同性相斥，异性相吸药物吸收环境非解离型脂溶性吸收弱酸酸多高多弱碱碱多高多弱酸碱少低少弱碱酸少低少意义：抑制吸收，解救中毒2）注射部位皮下注射（subcutaneous injection）肌内注射（intramuscular injection）特点：吸收迅速、完全。

脂溶性→脂溶扩散，水溶性小分子→滤过适用消化道中易被破坏、不易吸收、首关消除明显的药物。

3）呼吸道脂溶性、挥发性的小分子药物通过喷雾或气雾方式给药由呼吸道黏膜或肺泡上皮细胞吸收。

吸入给药（inhalation administration），经肺泡上皮迅速吸收。

4）皮肤、粘膜慢而久的皮肤吸收，适用于疾病预防。

黏膜吸收能力强于皮肤。

5）血管内给药静脉推注、静脉点滴；动脉内给药。

无吸收过程，可迅速起效。

作用强，也易造成严重不良后果。

二、分布分布是药物从血液向组织器官转运的过程。

大多数药物在体内的分布是不均匀的。

【影响分布的因素】1．药物与血浆蛋白结合多数药物在血浆中与血浆蛋白结合。

血清蛋白是主要的结合蛋白。

游离型：分子量小，易跨膜转运，参与分布、代谢和排泄，是活性形式；结合型：分子量大，不易跨膜转运，不参与分布、代谢和排泄，暂时失活、是储存形式。

结合型药物的特点和意义1）可逆性游离型与结合型相互转化，动态平衡：初期，游离型向结合型转化；后期结合型向游离型转化。

2）饱和性血浆蛋白有限，饱和后，增加药量，作用↑，毒性↑。

3）竞争性当高血浆蛋白结合率的药物共存时，易发生竞争血浆蛋白结合位点，结合力强者把结合力弱者从血浆蛋白结合位点排挤下来，使后者游离浓度↑，作用↑，毒性↑。

肝、肾功能减退时，更易发生。

2．组织的亲和力某些药物对某些组织有特殊亲和力，药物分布具有一定的选择性。

亲和力高，分布多，如甲状腺对碘。

3．体内屏障1）血—脑屏障（blood-brain barrier，BBB）脂溶性高、分子量小，易透过。

2）胎盘屏障（placental barrier）多数药物易进入胚胎。

3）血—眼屏障眼科药物多以局部应用为好。

穿透屏障，利弊分析透血脑屏障利：如：抗菌药治疗细菌性脑膜炎（SD治流脑）弊：如：麻黄碱预防哮喘时有中枢兴奋作用透胎盘屏障利：如：母体服药防治胎儿疾病弊：如：胚胎中毒，致畸4．药物转运体转运体参与血脑屏障的调节5．局部器官血流量血流丰富，分布快；脂肪组织血流虽少，却是脂溶性药物的巨大储库。

6．体液pH临床上用碳酸氢钠碱化血液、尿液，能促进巴比妥类弱酸性药物由脑细胞向血浆转运，并促进随尿排出，因而可解救巴比妥类药物中毒。

（同性相斥，异性相吸）7．再分布（redistribution）吸收的药物通过循环迅速向全身组织输送，首先向血流量大的器官分布，然后向血流量少的组织转移。

三、代谢代谢是指药物发生化学结构的改变，即生物转化。

主要代谢器官是肝脏。

1．药物代谢的意义代谢物：灭活（inactivation）；活化（activation）；活性；毒性2．药物代谢的时相和代谢酶Ⅰ相反应：氧化（oxidation）、还原（reduction）、水解（hydrolysis）主要由非专一性酶——（肝）药酶（hepatic drug enzymes）催化Ⅱ相反应：结合（conjugation）提高代谢物水溶性和极性，利于经肾排泄，防止和减少药物在体内长期贮留及引起蓄积中毒。

3．药物代谢的影响因素年龄、遗传差异、病理状态【药酶诱导和抑制】能增强肝药酶活性或增加肝药酶合成的物质，称为药酶诱导剂（enzyme inducer）。

能减弱肝药酶活性或减少肝药酶合成的物质，称为药酶抑制剂（enzyme inhibiter）。

意义：药酶诱导剂（A）与被药酶转化的药物（B）合用，可使B：代谢加速，药理活性比单用时减弱，出现耐受甚至无效；t1/2缩短，作用维持时间缩短。

药酶抑制剂（A）与被药酶转化的药物（B）合用，可使B：代谢减慢，药理活性比单用时增强，甚至中毒；t1/2延长，作用维持时间延长。

某些肝药酶诱导剂可促使自身代谢加速，即药酶诱导剂与被药酶转化的药物是同一个药物（A=B），如苯巴比妥，久用该药可产生耐受性。

故，与药酶诱导剂或药酶抑制剂合用，需要调整用药剂量以保证用药安全、有效。

表3-1药物对肝药酶活性的影响四、排泄排泄是指血液中的药物原形及其代谢物通过排泄器官或分泌器官排出体外的过程。

肾脏是排泄药物的主要器官，胆道排泄也较重要。

某些药物还可从肺、乳腺、唾液、汗腺等排出。

1．肾脏排泄：主要取决于肾小球滤过、肾小管分泌和肾小管重吸收。

1）肾小管重吸收【肾小管重吸收与尿液pH的关系】改变尿液pH，从而改变药物的解离度及重吸收，加速或延缓排泄。

药物尿液非解离型脂溶性重吸收排泄弱酸酸多高多少弱碱碱多高多少弱酸碱少低少多弱碱酸少低少多2）肾小管分泌肾小管细胞有酸性药物、碱性药物两类主动分泌系统（转运体）。

相同途径竞争性抑制：分泌减少者，作用增强，作用维持时间延长。

3）肾脏排泄对肾脏、泌尿系统的影响药物尿中浓集的两重性2．胆道排泄某些经胆道排泄的药物代谢物，在肠道受酶或细菌作用转化为原形药物，部分可再被小肠吸收经肝脏进入体循环，此过程称为肝肠循环（hepato-enteral circulation）。

意义：肝肠循环可使药物消除缓慢，作用维持时间持久。

3．乳汁排泄药物可经脂溶扩散进入乳汁。

乳汁偏酸性，弱碱性药物易经乳汁排泄，哺乳期用药应注意。

4．其它途径排泄肠液、唾液、泪水、汗液等。

第三节药动学基本概念药动学参数定量反映药物在体内的动态变化过程规律，为临床制定和调整给药方案提供理论依据。

一、血药浓度—时间曲线药—时曲线与量—效关系、时—效关系血药浓度反映作用部位的药物量。

血药浓度的高低对应作用的强弱。

药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄是一个连续变化的动态过程。

吸收使血药浓度上升；分布、代谢、排泄使血药浓度下降。

上升支：主要反映吸收、分布，斜率大，表示吸收快、分布慢下降支：主要反映代谢、排泄，斜率大，表示消除快药—时曲线的形态可受给药途径、剂型、剂量、分布等因素影响。

二、药物消除动力学血药浓度消除（elimination）：进入机体内的药物经代谢及排泄，体内药物数量减少的过程。

包括三种类型：1．一级动力学消除（first-order elimination kinetics，恒比消除）含义：是指每单位时间内消除恒定比例的药量。

即每一定时间，血药浓度下降恒定比值。

单位时间血药浓度下降的数值随原来血药浓度而变化。

是大多数药物的消除方式，其半衰期固定。

2．零级动力学消除（zero-order elimination kinetics，恒量消除）含义：是指每单位时间内消除恒定数量的药物。

即每一定时间内血药浓度降低恒定数量。

消除速率恒定，与原来血药浓度无关；半衰期随剂量增加而延长。

3．米—曼氏动力学消除（Michaelis-Menten elimination kinetics）是指包括零级和一级动力学消除在内的混合型消除方式。

少数药物先按恒量消除，再转为恒比消除。

在高浓度时，药物的代谢酶被饱和或参与药物跨膜过程的转运体饱和，期间按恒量消除，即先动用最大消除能力，消除减至未达饱和时转为恒比消除。