抗菌药物合理应用

(2)抗菌药物的体内过程：人体药代动力学、半
衰期。
• 透过血脑屏障好的药物可用于中枢感染：如治 疗各种脑膜炎的头孢噻肟,氯霉素、氨苄西林、 磺胺等；
• 大环内酯类在胆汁中浓度高于血清浓度,对胆道 感染有效；
• 胆道中氯霉素的浓度虽高但胆汁中的氯霉素因 呈结合形式而失去杀菌能力,不宜用作胆道感染；
（6）临床应用分类： 一线：疗效好,副作用少,价格便宜,为常用药物。 二线：医院少用或未用的抗菌药物。
三线：毒性大，应严加管制的抗菌药物。
二、形势—抗菌药物滥用
1．WHO：中国人生病50%用抗菌药物，但只有25%是需要的。 2．住院病人：西方国家30%用抗菌药物，其中英国为22%，美
国为20%；而中国超过50%。 3．中国药学会统计抗菌药物使用率：
• 抗菌谱 • 抗菌活性（MIC、MBC） • 抗生素后效应（PAE）：如青霉素。 • 抗生素后促白细胞效应（PALE）：指细菌与
高浓度的抗生素接触后，菌体发生变形，生长 受到以致，更医被白细胞识别与吞噬，产生抗 生素与白细胞吞噬作用的协同杀菌作用。
• 首次暴露效应：首次用药后持续性的抑菌作用。
• 溶血性链球菌引起上呼吸道感染, 肺炎球菌引起的 肺炎，草绿色链球菌引起的细菌性心内膜炎,首选 青霉素。
2．产生过多的不良反应及药源性疾病：如氨基糖苷 类的耳毒性，四环素对骨骼的影响，氯霉素引起的 再生障碍性贫血等。
3．引起二重感染：见于长期使用。
4．对临床细菌学检查、诊断疾病产生不利影响。
5．浪费钱财，加重病人的经济负担，治疗成本增加： 包括滥用本身引起的，滥用后感染不易控制的。
6．浪费社会资源。
耐药率超过50%。 （3）G+球菌对万古霉素耐药率在20%以下。
（4）G-杆菌对丁胺卡那霉素和哌拉西林耐药率在20%以下。
三、抗菌药物滥用的原因
1.疾病诊断不明而用药：如不明原因的发热。 2.不做病原学检查、不进行药敏试验而用药：无
的放矢，多见于小医院，长期用药无效后才做。 抗菌药物的使用全球有2种方式：欧美注重
—方案的选择
(一)抗菌药物治疗性应用的 基本原则
1．诊断为细菌性感染者 , 方有指征应用抗菌药物： 症状、体征及血、尿常规等实验室检查。
2．尽早查明感染病原,根据病原种类及细菌药物 敏感试验结果选用抗菌药物。
3．按照药物的抗菌作用特点(药效学)及其体内过 程特点(药动学)选择用药：
(1)抗菌药物的药效学：包括抗菌谱、抗菌活性 (MIC、MBC)、抗生素后效应、抗生素后促白 细胞效应、首次暴露效应。
2．制备新型抗菌药物
3．制备菌苗来对付细菌感染性疾病：如美国和欧洲一些国家应 用B型流感嗜血杆菌多糖一蛋白结合菌苗,使得其所引起的脑 膜炎及其他一些入侵性疾病在这些国家大大减少,乃至完全消 失。
六、抗菌药物的合理应用
• 抗菌药物合理应用定义(WHO)： 抗菌药物的成本-效益应用，以最大限度地发挥 临床治疗作用，并将药物相关不良反应和耐药 性的发生降低到最低限度。
7．社会因素：抗菌药物为处方药，但随便可以买到；厂家恶 意推销，医生受经济利益的驱使；药品虚ຫໍສະໝຸດ Baidu定价，药品生 产企业过剩。
8．临床药师指导和参与合理用药的制度不健全。
9．抗菌药物作为动物饲料，在畜牧业大量使用。
10.用药起点高，新药、高档药使用率高：如普通上呼吸道感 染直接用第三代头孢菌素。
11．联合用药多，不合理联合用药：有资料报道158份使用抗 菌药物的住院病历，联合用药为69.62%，其中2种药物联 合为51.82，3种联合为41.82%，4种联合为6.4%。
三级医院：70%，二级医院：80%，一级医院：90% 上海长征医院：平均为79.6，手术患者平均为91.3%，非手术
患者为62.9%。 4．抗菌药物占临床用药的35-50%，单一药物使用量前10位中抗
菌药物至少占5个以上。 5．我国海军总医院2000年报道： （1）G-杆菌对复方新诺明和头孢唑啉耐药率超过50%。 （2）G+球菌对青霉素G、苯唑西林、罗红霉素、复方新诺明的
3.发生耐药性可能性的药物： • 高耐药可能性药物：
氨苄西林，羧苄西林，庆大霉素，四环素，环丙沙星，头孢 他啶，万古霉素。临床应限制使用。
• 低耐药可能性药物： 哌拉西林，阿米卡星，多西环素，喹诺酮类（环丙沙星除 外），三代头孢菌素，头孢吡肟，美罗培南等。
获得性耐药产生机制： • 产生灭活酶：如水解酶β内酰胺酶，1944年发现，已有200多
②浓度依赖性抗菌素：指抗菌药物的抗菌作用主要取决于血 药浓度的高低，包括喹诺酮类、氨基糖苷类，甲硝唑等。 衡量浓度依赖性抗菌素的药效动力学参数有：
1）Cmax/MIC：为8-12时，抗菌作用有效率可达90%以上。 常用于氨基糖苷类疗效的评价，获得满意疗效的值为10-12。
2）AUC/MIC：常用于评价喹诺酮类抗菌药物。但当Cmax过 高时，喹诺酮类的毒性较大，应用受到限制。故改用AUC 代替Cmax。AUC/MIC大于125时喹诺酮类可获得满意疗效。
（5）复方新诺明和维生素C合用，因维生素C酸化尿 液，使磺胺药及乙酰化产物医析出，损害肾脏。
（6）喹诺酮类治疗呼吸道感染时如与氨茶碱同用，前 者抑制后者在肝脏的代谢，医致茶碱中毒。
4．预防感染用药过多：如外科。
5．病毒性疾病用抗菌药物：如上呼吸道感染。
6．患者盲从：用药总比不用好，新药总比老药好。
• 中华医学会、中华医院管理学会药事管理专业 委员会、中国药学会医院药学专业委员会2004 年8月发布《抗菌药物临床应用指导原则》。
• 抗菌药物的使用原则必须考虑三个因素： 机体、病原体、药物(三角关系)。
WHO推荐的合理用药措施： 1．建立具有一定授权的多学科合理用药协调机制。 2．制定临床指南。 3．制定基于治疗用药的基本药物目录。 4．不同层次的药物治疗委员会。 5．在大学设立药物治疗学课程。 6．强制性继续医学教育。 7．监都、审查与反馈机制。 8．药品信息的客观公正获取。 9．公众用药教育宣传。 10．消除用药与经济利益的直接关系。 11．适当与强制性法规。
浓度依赖性：喹诺酮类、氨基糖苷类. 时间依赖性：β内酰胺类、万古霉素、克林霉素等*
①时间依赖性抗菌素：又称非浓度依赖性抗菌素，指抗菌药 物的抗菌作用主要取决于血药浓度高于MIC的时间，包括β 内酰胺类、万古霉素、克林霉素、大环内酯类、单胺类抗 生素、碳青霉烯类抗生素等。产生抑菌效应，应达MIC时 间的40%；产生杀菌效应，需达MIC时间的60-70%。
如粪链球菌对磺胺药有耐药性,是因它们不合成叶酸；大肠 杆菌对青霉素有耐药性,是由于大肠杆菌体表面有一层脂蛋白, 对菌体起保护作用；L型金葡菌对青霉素的耐药性, 缘于该细 菌外层无细胞壁。
（三）获得性耐药性（acquired resistance） 分类：
1.耐药程度： 相对耐药性：在一定时间内MIC逐渐升高。 绝对耐药性：基因突变引起，升高浓度也无抗菌活性。
病原学检查，亚洲国家不注重病原学检查。 3.临床医生缺乏系统的抗菌药物知识，用药不当，
用药以经验为主：如用药剂量，给药途径，用 药时间过长，联合用药多。
不合理的给药方法和联合用药
（1）氨基糖苷类不可直接静注。
（2）庆大霉素严禁从莫菲管给药。
（3）青霉素和氨基糖苷类同时加入输液中给入。
（4）氨苄青霉素和维生素C加入10%葡萄糖溶液中， 氨苄青霉素在葡萄糖溶液中不稳定，糖浓度或温度 越高，分解或脱水缩合越快；维生素C可使氨苄青霉 素还原分解、降解失效。
2．抗菌药物：对病原菌具有抑制或杀灭作用，用于防 治细菌感染性疾病的药物。
3．抗菌药物分类 （1）抗菌谱分类：广谱抗菌药，窄谱抗菌药。 （2）抗菌活性分类：抑菌药，杀菌药。 （3）化学结构分类：β内酰胺类，喹诺酮类、氨基
糖苷类，大环内酯类等。 （4）来源分类：抗生素，化学抗菌药。 （5）药效学作用方式分类：
• 氯霉素是控制伤寒、副伤寒的首选药物,对流感 杆菌引起的脑膜炎有效。
• 万古霉素是治疗抗菌药相关性伪膜性肠炎的首 选药, 也是治疗耐甲氧西林金葡菌感染的首选 药物。
• 亚胺培南或头孢曲松是治疗医院获得性肺炎的 首选方案。
• 第四代氟喹诺酮类莫西沙星对慢性支气管炎急 性发作及慢性阻塞性肺病合并肺炎的细菌感染 有独特的疗效。
种。 • 降低细胞膜的通透性，药物不能进入细菌内。 • 加强主动流出系统，排出药物。 • 改变靶位结构。
• 改变代谢途径。
• 耐药基因的转移—质粒。
(三)多重耐药性 原因：
外排膜泵基因突变（主要），外膜渗透性改变，产生超广谱酶 (四)交叉耐药性
主要发生在结构相似的抗菌药物之间：单向，双向。 （五）假性耐药
• 头孢菌素类、氨基糖苷类在尿中浓度甚高,对于 尿路感染有效。
图3
4．抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗 菌药物特点制订。
制订治疗方案原则：
(1)品种选择
(2)给药剂量
(3)给药途径：轻症感染可接受口服给药者应选用口服， 不必采用静脉或肌内注射给药；重症感染、全身性感 染患者初始治疗应予静脉给药,病情好转能口服时应及 早转为口服给药(抗菌药物的序贯疗法)；抗菌药物的局 部应用尽量避免。
12．用药时间长。
13．过分依赖抗菌药物，忽视综合治疗。
四、抗菌药物滥用的结果
1．细菌耐药，难治性感染增多甚至治疗失败，多 重耐药菌株出现。 肺炎球菌耐青霉素G：1995为5%，2004年为35% 肺炎球菌耐大环内酯类：高达70% 金葡菌耐甲氧西林：1989为20%，2003为50% 大肠杆菌耐药为50-70%，对喹诺酮类的耐药高达 60%以上。
体外药敏试验耐药，而体内敏感。
典型的耐药菌株
耐青霉素的肺炎球菌 耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌 耐万古霉素的金黄色葡萄球菌
耐万古霉素的肠球菌 产超广谱β内酰胺酶的细菌
(三)耐药性的预防：
细菌耐药问题的解决途径有三个：
1．限制抗菌药物的滥用：细菌培养,药敏试验,耐药性监测,合理 用药(包括合理的使用抗菌药物,避免频繁的更换或中断抗菌 药物；皮肤、粘膜等局部应用应尽量避免, 以防引起过敏反应 和导致耐药菌株的产生；感染性疾病治疗彻底以防复发)。
• 大环内酯类可用于对青霉素过敏者,但不宜用于严 重感染,红霉素对G-菌无效,但对支原体肺炎有效。
• 氨基糖苷类对需氧 G- 杆菌作用较好,对厌氧菌无效, 对链球菌、肺炎球菌作用较差。
• 哌拉西林对铜绿假单胞菌有效,适用于敏感菌所致 的全身感染。
• 对青霉素耐药时,应首选苯唑西林。
• 头孢曲松、头孢哌酮等第三代头孢菌素类抗菌活 性强,尤其是对肾脏基本无毒,对铜绿假单胞菌有较 强的抗菌作用，但对金葡菌的作用不及第一代头 孢菌素类。
7. 新的致病微生物出现。
8．有些抗菌药物(如氨基糖苷类、喹诺酮类、头孢菌 素类)可不同程度诱导细菌释放内毒素，加重毒血症 和组织损伤。
五、细菌耐药性产生的机制及预防
(一)耐药性的分类 固有耐药性，获得耐药性，多重耐药性，交叉耐药性
(二)固有耐药性（natural resistanc） 又名内源性耐药性（intrinsic resistance），耐药基因（RNA， DNA），耐药基因可垂直传播子代，也可在不同微生物间水 平传播。
抗菌药物的合理应用
• 前言 • 有关概念 • 形势 • 抗菌药物滥用的原因 • 抗菌药物滥用的结果 • 细菌耐药性产生的机制及预防 • 抗菌药物的合理应用
前言
• 细菌性感染最为常见 • 抗菌药物历史
一、有关概念
1．抗病原体药物：是指能以致或杀灭细菌、病毒、寄 生虫、其他病原微生物或癌细胞的药物，又称化学 治疗药物，用化学治疗药物进行的治疗称为化学治 疗，简称化疗。
12．足够的政府预算以保证药品与医疗服务的提供。
• 基本原则： (1) 有无指征应用抗菌药物； (2) 选用的品种及给药方案是否正确、合理。
• 疾病控制中心推荐抗菌药物的应用原则： 1．仅于抗菌药物治疗对患者很可能有益时使用
—抗菌药物是否必要？ 2．应用对最可能病原菌具有针对性的药物
—抗菌药物的选择 3．应用恰当的剂量、疗程
2．耐药来源： • 社会获得性耐药性：
产 β内酰胺酶的大肠杆菌属、嗜血杆菌、耐阿莫西林的卡他莫 拉菌，耐药肺炎菌，多重耐药的结核杆菌、沙门氏菌属、志 贺菌属、弯曲菌属、耐青霉素淋病奈瑟菌属。
• 医院获得性耐药性： MRSA（耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌），凝固酶阴性的葡 萄球菌，对万古霉素敏感性降低的葡萄球菌，耐万古霉素的 肠球菌，多重耐药菌有假单孢菌、克雷白杆菌、肠杆菌属。