多芳基脒类化合物的合成

多芳基脒类化合物骨架的合成郭小玲，王继涛，孟凡超，蒋继军（西北农林科技大学植物保护学院，陕西杨凌712100 ）[摘要]【目的】合成多芳基脒类化合物无骨架；【方法】三头脒骨架：由均苯三酚在氮气保护下以及碳酸钾存在的条件下与对氰基苄溴进行偶联得到；四头脒骨架：由季戊四醇四对甲苯磺酸酯与对氰基苯酚偶联得到；【结果】合成了以苯环为核的三头芳基脒骨架以及以季戊四基为核的四头芳基脒骨架，并且利用重结晶方法纯化了产物，数据表明，所采用的合成方法产率高、纯度好，为下一步的成脒反应以及活性测定奠定了基础。

[关键词] 季戊四醇四对甲苯磺酸酯，1,3,5-三（4-氰基苯甲氧基）苯，季戊四醇四对氰基苯基醚，合成近年来，人们在活性寡糖的研究中发现，将母体活性寡糖小分子(α-Gal monomer)制成寡聚物(α-Gal polymers)后，其活性有时可大大增加[10,11]，但活性提高程度会有所不同。

聚合结构中母体寡糖小分子数目的比例越高，其活性提高程度越大。

生命科学基础研究结果表明：蛋白质（受体）与配体（ligand，内源性活性物质或者外源性小分子药物）[12]由于几何互补性而靠近，并主要在几何互补作用下，蛋白质构象受到诱导，以匹配性更好的亚稳态构象进行初步结合。

继而在调整结合期，氢键、疏水作用等短程精细作用开始表现并最终使二者微扰调整到合适的构象结合，这就是所谓的“诱导契合”[13]。

根据多效价效应原理，多效价能够引起一些蛋白受体的聚合，受体聚合后与配体也将产生诱导契合的效果，从而使它们之间结合力增强，表现出多效价效应。

多效价配体可和受体上的主要结合点作用,也可和结合亚点作用结合靶标酶的结构信息，利用多效价效应来发现高效、安全的新型农药分子，可看作是一种基于结构的合理设计。

在生物体系中，多位点结合比单位点结合更具优势。

首先，多位点结合更牢固，高亲和性的多效价化合物作为一些防治对象靶标部位的抑制剂具有很大的潜在价值。

其次，多效价作用能提高受体的选择性。

农药活性的提高很大程度上取决于其对靶标结合程度的增强。

有的防治对象可能存在多个作用位点，如一些杀虫剂既有第一作用位点乙酰胆碱酯酶，也有第二作用位点腺苷酸三磷酸酶（A TPase）。

在设计聚合物时也可充分考虑这些靶标的特点，从而进行合理的设计，开发出能与多靶标结合的化合物，以提高目标化合物的生物活性[14]。

近几年，日本Kagabu Shinzo等报道了以不同链长的亚甲基、烯基、炔基等连接体合成对称的烟碱类化合物的二聚体，并表现出一定的生物活性[15]。

Pang等针对乙酰胆碱酯酶的结构设计了一系列不同链长的二效价他克林聚合物，旨在目标化合物能同时结合乙酰胆碱酯酶的催化位点和外周位点。

结果发现当聚合物的链长为7个亚甲基时活性最好，是其母体的1475倍。

芳基二脒类化合物能够实现与DNA小沟的紧密结合而芳基单脒化合物则不能，这也可以利用多效价效应来解释。

这容易使我们想到，更多头的芳基脒类是不是同样具有多效价作用而有可能具有更高的生物活性？于是本文在此假设的基础上，决定设计并合成以不同化学结构为核的具有多个芳基脒头的化合物，并研究其生物活性，目标化合物的合成路线见图1。

OR 1R 1O OR 1CN Br K CO , DMF, N +OHHO OH OH HOHOOH +S O O Cl Pyridine ,CH Cl OTs TsO TsO OTs OTs TsO TsOOTsOR 2R 2O R 2O OR CN CN R 1=R 2=OR 3R 3O OR 3OR 3R 3O R 3O OR 3i. Anhydrous EtOH, HCl(gas),r.t. Anhydrous MeOH,r.t.i. Anhydrous EtOH, HCl(gas),r.t. Anhydrous MeOH,r.t.C R 3=NH NR'R''图1 目标化合物合成路线1. 实验部分1.1 主要仪器及试剂RE 一52A 型旋转蒸发仪(上海亚荣生化仪器厂)；DZF ．6021型真空干燥箱(上海精宏实验设备有限公司)；BSll0S 型电子天平(Sartorius 公司)； DMX300型核磁共振仪(德国Bruker 公司)；X-6型数字熔点仪（北京泰克仪器有限公司）。

对氰基苯酚（97%，江苏武进化工厂）；对氰基溴苄（CR ，南京市布莱克精细化工有限公司）；季戊四醇、对甲苯磺酰氯（CR ，上海晶纯实业有限公司）；苯胺（AR ，天津市登丰化学品有限公司）；甲酰胺、乙酰胺（AR ，天津市博迪化工有限公司）；甲胺（甲醇溶液，四川西陇化工有限公司）；N, N-二甲基甲酰胺甲醇、乙醇、氯仿、浓硫酸、浓盐酸（AR ，西安化学试剂厂）；硅胶GF254（青岛海洋化工厂）；；吡啶(分析纯，广东汕头市西陇化工厂)。

1.2 1,3,5-三（4-氰基苯甲氧基）苯的合成称取均苯三酚8.4g （52.5mmol ）、无水碳酸钾31.5g （228.3 mmol ）加入干燥的500mL Schlenk 瓶中，通氮气置换掉瓶中的空气。

加入DMF 90mL 搅拌使均苯三酚溶解。

将37.5g （91.3mmol ）对氰基溴苄用200ml DMF 溶解后用恒压滴液漏斗在室温下缓慢滴加入反应瓶中。

在氮气保护下，室温搅拌，TLC 检测反应进程，待产物斑点单一（60小时）后，将反应混合物加入到1200mL 冰水混合物中，抽滤，将滤饼分别用去离子水、甲醇洗涤三次（60 ml ×3）后加入DMF 240mL ，在向溶液中加入无水乙醇2000 ml ，静置过夜，过滤得到白色絮状产物23.1g （产率76%）。

1.3 四（4-氰基苯氧基甲基）甲烷的合成1.3.1 季戊四醇四对甲苯磺酸酯的合成将26.0g （0.192mol ）季戊四醇、120mL 吡啶加入500ml 三口烧瓶中，机械搅拌使其混合均匀。

将163g 对甲苯磺酰氯溶于240mL 氯仿中，用恒压滴液漏斗滴入反应瓶中，控制滴加速度使反应瓶内温度维持在30~35℃，滴加完毕后室温搅拌38小时，TLC （氯仿:甲醇=25:1）。

反应完毕后，将反应混合物倾入300ml 2N 盐酸中，调节酸加入量，使混合液PH ≤3，补价300mL 氯仿使油相澄清，分液保留氯仿相，用食盐水洗涤氯仿相三次（150 ml ×3），向氯仿相中加入甲醇直至沉淀不再增加为止。

抽滤，滤饼用甲醇洗涤三次（80 ml ×3），得到白色结晶产物120.1g （产率91%）。

1.3.2 季戊四醇四对氰基苯基醚的合成在干燥的100mL 单口烧瓶内依次加入季戊四醇四对甲苯磺酸酯1.0g （1.33mmol ）、对氰基苯酚0.8g （6.65mmol ）、氢氧化钠0.27g （6.63mmol ）、DMF 10mL ，搅拌使各底物溶解。

在搅拌下缓慢升温至开始回流，维持温度，在干燥状态下搅拌回流20小时。

反应进程检测：取少量反应混合物加入洁净干燥的试管中，加入少量DMF稀释，TLC（氯仿：甲醇=10：1）。

反应物完全转化后，将反应混合物转移到250mL烧杯中，缓慢分四次加入甲醇40mL，析出针状晶体，过滤，用甲醇洗涤三次，真空干燥，得到产物0.6g（产率72%）。

2 结果与讨论由于均苯三酚溶于溶剂后化学性质较为活泼，该反应需在氮气保护下进行，如果不使用氮气保护将得不到目标产物。

对氰基苄溴溶于DMF时应在室温下进行，如果加热，将会使溶液迅速加深，生成副产物而使的到的目标产物纯度较低。

完全按照文献报道方法进行分离产物程序较为复杂，本文根据反应底物溶于甲醇的性质，采用了先将产物沉淀溶于DMF，然后加入甲醇（乙醇亦可）即可析出纯度较高的目标产物。

采用丙酮作为溶剂，加入相转移催化剂以及缚酸剂K2CO3在氮气保护下回流也可以得到目标产物，且产率也较高，但操作较为不便，在放大制备时遂将其摒弃。

采用季戊四溴与对氰基苯酚偶联同样可以得到季戊四醇四对氰基苯基醚，但由于季戊四溴的制备较为复杂，本文参考了文献最新报道的方法进行偶联，不仅制备步骤较为简便且产率、纯度都较高。

最初本文准备由三溴季戊醇出发，通过与对氰基苯酚偶联得到三芳基醚类化合物骨架，但试验了多种条件后以失败告终，分析可能是分子内首先发生了偶联反应。

[参考文献][1].Werbovetz K. Diamidines as antitrypanosomal, antileishmanial and antimalarial agents. Curr OpinInvestig Drugs 2006;7(2):147–57.[2].De Souza EM, Lansiaux A, Bailly C, et al. Phenyl substitution of furamidine markedly potentiates itsantiparasitic activity against Trypanosoma cruzi and Leishmania amazonensis. Biochem Pharmacol2004;68(4):593–600.[3].De Souza EM, Oliveira GM, Boykin DW, et al.Trypanocidal activity of the phenyl-substitutedanalogue of furamidine DB569 against Trypanosoma cruzi infection in vivo. J AntimicrobChemother 2006;58(3): 610–4.[4].Werbovetz K. Diamidines as antitrypanosomal, antileishmanial and antimalarial agents. Curr OpinInvestig Drugs 2006; 7(2): 147–57.[5].陈安良.丙烷脒杀菌剂开发研究[D].陕西杨凌:西北农林科技大学, 2004.[6].Werbovetz K. Diamidines as antitrypanosomal, antileishmanial and antimalarial agents. Curr OpinInvestig Drugs 2006;7(2):147–57.[7].Dorothy H. Wood a, James Edwin，et al., 1,5-Bis_ 4-amidinophenoxy/ pentane _ pentamidine/ is apotent inhibitor of w3 Hxidazoxan binding to imidazoline I binding sites[J]. European Journal ofPharmacology 1998(353 ): 97–103[8].Binh Nguyen, Donald Hamelberg, Christian Bailly, et al., Characterization of a Novel DNAMinor-Groove Complex[J]. Biophysical Journal 2004(86):1028–1041[9]. C.F. Silva a, Marcos Meuser Batista a, Renata Alves Mota，et al, Activity of ‘‘reversed’’ diamidinesagainst Trypanosoma cruzi ‘‘in vitro’’[J]. biochemical parmacology, 2007(7 3) 1939– 1946[10].周广彦，苏华庆，王瑾玲等.农药生物合理设计的发展近况[J].天津师大学报(自然科学版)，1999，19：29～32.[11].Wang J, Chen X, Zhang W, et al. Enhanced inhibition of human anti-Gal antibody binding tomammalian cells by synthetic R-Gal epitope polymers [J]. JAm Chem Soc, 1999, 121(36): 8174～8181.[12].孔繁祚.糖化学.北京:科学出版社,2005,504～524.[13].刘志杰，江林，李维忠等. 蛋白质分子与配体结合过程构象变化的研究.化学学报[J]，2000，58：772～776.[14].梅向东，杨国权，宁君.利用簇合效应发现和创制高效新农药的设想.农药学学报，2006[15].Kagabu S, Itazu Y, Nishimura K..1,6-Bis[1-(2-chloro-5-thiazolylmethyl)-2-nitroimino-imidazolidin-3-yl]hexane and 1,3,5-tris[1-(6-chloronicotinyl)-2-nitroimino-imidazolidin-3- ylmethyl] benzene—Synthesis and insecticidal and neuroblocking activities in American cockroaches,Periplaneta Americana.J.Pest.Sci.,2006,31:146～149.。