培南原料药生产GMP认证可行研究报告

培南原料药生产GMP认证可行研究报告培南原料药生产GMP认证可研报告第一章总论1．1．项目名称比阿培南原料药生产及GMP认证1．2．项目建设单位及项目负责人1．3．编制项目可行性报告单位及技术负责人编制项目可行性报告单位项目技术负责人王震1．4．编制依据1．5．编制范围和内容按化工部可研报告要求内容编制。

1．6．项目建设的必要性及意义1．7．项目产品方案及建设规模药品名称英文名称CAS.NO. 建设规模备注比阿培南Biapenem 120410-24-4 500KG/Y 粉针剂150/300mg/支法罗培南Faropenem 122547-49-3 300kg/Y 片剂150mg/支美罗培南Meropenem 96036-03-2 300kg/Y 粉针剂250/500mg/支亚胺培南Imipenem 81129-83-1 100kg/Y多尼培南Doripenem 148016-81-3 300kg/Y 粉针剂250mg支第二章产品市场分析及建设规模1、产品介绍中文名称比阿培南英文名称Biapenem化学名(-)-6-[(4R,5S,6S)-2-羧基-6-[(R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]硫基-6,7-二氢-5H-吡唑[1,2-a][1,2,4]三唑-4-鎓内盐(-)-6-[(4R,5S,6S)-2-carboxy-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-l-azabicyclo[ 3.2.0]hept-2-ene-3-yl]thio-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a][1,2,4]triazol-4-ium inner salt分子式 C15H18N4O4S分子量350.41CAS 120410-24-4结构式制剂粉针剂规格150mg/支、300mg/支原研单位日本Lederle公司，美国氰胺公司类别化学药品3.1类【适应症】碳青霉烯类抗生素，临床适用于治疗慢性支气管炎继发感染、肺炎、肺化脓症、肾盂肾炎、复杂性膀胱炎、腹膜炎及子宫附件炎【知识产权状况】专利及行政保护检索表明，在我国开发本品不存在专利问题。

2、随着细菌耐药性问题的日益严重，近年来国外从典型的β-内酰胺抗生素研究领域正向非典型的β-内酰胺抗生素研究领域转化。

碳青霉烯类抗生素药物是近年来迅速发展起来的抗菌药物，具有抗菌谱广、抗菌力强、结构简单、给药方便，与其它常用抗菌药物无交叉耐药性，疗效价格比高等优势，因而愈来愈受到各国的重视，成为竞相生产和应用的热点药品。

一些疗效好而又副作用小的研究品种不断涌现，已应用于临床的有亚胺培南(imipenem,IPM)、美罗培南(meropenem) 以及帕尼培南(panipenem) 等，经临床应用证明这些药物对各种细菌感染疗效优异，毒副反应少。

比阿培南（Biapenem）是最新一个注射用1β-甲基碳青霉烯类抗生素，具有抗菌谱广、抗菌活性强的特点。

比阿培南对革兰阳性菌(G+)、革兰阴性菌(G-) （包括耐药的绿脓杆菌）、厌氧菌等均具有较强的抗菌活性；对β-内酰胺酶稳定；对DHP-1的稳定性较亚胺培南强。

与其他已上市的碳青霉烯类品种相比，比阿培南肾毒性几乎为零，具有能单独给药、并且无中枢神经系统毒性、不会诱发癫痫发作的特点，且能用于细菌性脑膜炎的治疗。

本品最显著的特点是在2-位S上具有双环三唑的1β-甲基碳青霉烯，构效关系表明，其侧链季铵阳离子中心的存在是影响外膜渗透性的关键，使得本品对抑制绿脓杆菌和厌氧菌比亚胺培南强2～4倍，抑制耐药绿脓杆菌比美罗培南强4～8倍，对不动杆菌、厌氧菌比头孢他啶有效。

临床适用于治疗慢支炎继发感染、肺炎、肺化脓症、肾盂肾炎、复杂性膀胱炎、腹膜炎及子宫附件炎等。

与已有的碳青霉烯类抗生素（如依米培南）、其他抗生素相比，它具有下列优点： 1、临床疗效高，有效率为88.9~93.3%。

高龄者的有效率为89.9%（196/218），相比于非高龄者的有效率89.0%（178/200）并不逊色，不同症状程度中的有效率分别为，轻症97.0%（32/33），中等症88.0% （176/200），重症86.8%（46/53）。

2、比已有的羧卞青霉素类药物抗菌力高。

对于绿脓菌的单独或复合菌感染例的临床效果为85.5% （47/55），细菌学效果为72.7%（40/55），这一结果与文献比较反映了比羧卞青霉素类抗菌药强的抗菌力，杀菌力及体内的优良效果，本制剂的非临床特性在临床上得到反映，对于绿脓菌引起的呼吸道感染症、尿路感染症等临床上最难进行治疗的疾病，可考虑本制剂为必须抗菌药。

3、对于其他制剂（含羧卞青霉素类抗菌药）无效或效果不充分的病例，临床效果为88.8% （103/116）。

4、由肾功能相关的临床检查值异常变动的评价结果看，肾毒性较低，副作用发现率与其他羧卞青霉素类抗菌药程度相同，未见特异现象，没有痉挛出现。

这些优点可以推测是由本制剂各种优良的药理作用综合作用的结果，特别是比阿培南可以不与DHP-I的安定剂或肾毒性减轻剂并用，具有比已有的羧卞青霉素类抗菌药优良特性的新药物。

综上所述，研究开发本品不但在临床上也具有非常重要的意义，而且具有广阔的市场前景。

3、内外有关该品的研制情况比阿培南（Biapenem）是由日本Lederle公司开发的注射用1β-甲基碳青霉烯类抗生素，已于2002年3月在日本上市，商品名为オメガシン®或Omegacin®，规格0.3g/支，目前正在美国、欧州等多国进行III 期临床试验。

研究结果表明，本品对G-和G+菌、厌氧菌等均具有广谱和强效抗菌活性，临床分离1145株，其MIC90范围为0.1～3.13ug/ml,其抗菌活性比同系物亚胺培南强2倍；临床分离G+菌456株，其MIC90为0.006～ 3.13μg/ml，其中金葡菌、表葡菌、化脓性链球菌和肺炎球菌对本品高度敏感。

本品对脆弱拟杆菌也有良好抗菌活性，其MIC90为1.56μg/ml。

对肠道杆菌科，本品抗菌活性强于亚胺培南，对非发酵G-杆菌的抗菌活性，尤其对绿脓杆菌和耐GM的绿脓杆菌的抗菌活性比亚胺培南强2倍。

比阿培南的急性毒性低，小鼠和大鼠iv的LD50＞ 2000mg/kg,狗静脉LD50＞1000 mg/kg。

大鼠iv 300 或600mg/(kg*d)，为期1月或3月，未见动物死亡，其毒性反应为腹泻，后期体重下降，停药时病理组织检查肾皮质近曲小管上皮细胞浊肿，脾和盲肠的重量增加，但停药后均能恢复正常。

狗iv 30mg/ (kg*d)为期1月和20 mg/(kg*d)为期3月属于无毒性反应剂量。

剂量为100～300 mg/kg为期1月或60～ 200 mg/kg为期3月，则有体重减轻和稀便，停药后则恢复正常。

急性肾毒性试验表明，兔iv大剂量头孢噻啶则引起肾毒性，而本品和亚胺培南在等剂量条件下则未见肾损害。

经生殖毒性3个阶段试验，本品对胚胎和幼鼠F1 或F2代的发育和活动均未见异常。

比阿培南经一般药理试验未见明显不良反应。

本品对自主活动、药物诱导催眠或电休克等均未见明显影响，对大鼠体温和炎症痛觉无明显影响。

Hikida等测定比阿培南对多种DHP-1（肾脱氢肽酶）的稳定性，结果表明，本品稳定性良好。

临床应用比阿培南治疗270例对症病人的临床试验的结果如下表：表比阿培南对不同适应症的临床效果适应症有效率例数％呼吸系统感染慢性呼吸系统病的二次感染肺炎、肺化脓症 51/5558/63 92.792.1 尿路感染肾盂肾炎复杂性膀胱炎 38/4475/81 86.492.6 腹腔内感染腹膜炎 15/17 88.2 妇科感染子宫附件炎 10/10 100 合计 247/270 91.5 而在安全性评价中，2323 例进行了评价，其中57 例（2.5%）具有副作用，症状主要是：出疹（1.0%）、下痢（含软便）（0.6%）等。

2,262例中出现296例（13.1%，498件）临床检査值的异常变动，主要是：ALT(GPT)上升138 例（6.2%），AST （GOT）上升88 例（4.0%），嗜酸性细胞增多75 例（3.7%）等。

4、国内有关该产品研究或生产使用情况据调研国内尚无厂家生产上市，也未见有进口品用于临床，国外日本于2002年3月首次批准上市，按《药品注册管理办法》规定，应为新药即注册分类 3 (1)项。

受理号药品名称厂家CXHL0501522 注射用比阿培南天津市炜杰科技有限公司CXHL0501521 比阿培南天津市炜杰科技有限公司X0408247 比阿培南石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司X0408248 注射用比阿培南石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司CXHL0501631 注射用比阿培南赤峰利诚科技有限责任公司CXHL0501630 比阿培南赤峰利诚科技有限责任公司CXHL0500636 注射用比阿培南海口龙南医药科技开发有限公司CXHL0500635 比阿培南海口龙南医药科技开发有限公司CXHL0501485 注射用比阿培南贵州海泰药业技术有限公司CXHL0501503 比阿培南山东齐都药业有限公司CXHL0501504 注射用比阿培南山东齐都药业有限公司CXHL0501484 比阿培南贵州海泰药业技术有限公司CXHL0501020 比阿培南海口康力元制药有限公司CXHL0501021 注射用比阿培南海口康力元制药有限公司CXHL0501044 比阿培南长沙市华美医药研究所CXHL0501045 注射用比阿培南长沙市华美医药研究所CXHL0501079 比阿培南山东鲁抗辰欣药业有限公司CXHL0501080 注射用比阿培南山东鲁抗辰欣药业有限公司CXHL0500654 注射用比阿培南深圳市海滨制药有限公司CXHL0500653 比阿培南深圳市海滨制药有限公司CXHL0500561 注射用比阿培南南京海光应用化学研究所CXHL0500555 比阿培南南京海光应用化学研究所CXHL0500708 注射用比阿培南浙江永宁制药厂CXHL0500707 比阿培南浙江永宁制药厂CXHL0500706 注射用比阿培南浙江永宁制药厂CXHL0500705 比阿培南浙江永宁制药厂X0404110 比阿培南天津市金士力药物研究开发有限公司X0404111 注射用比阿培南天津市金士力药物研究开发有限公司X0404059 比阿培南沈阳赛捷医药咨询科技开发有限公司X0404060 注射用比阿培南沈阳赛捷医药咨询科技开发有限公司CXHL0500322 比阿培南上海医药科技发展有限公司CXHL0500323 注射用比阿培南上海医药科技发展有限公司CXHL0500260 注射用比阿培南长沙京天生物医药科技有限公司CXHL0500179 比阿培南山东爱特药物研究有限公司CXHL0500037 注射用比阿培南北京上地新世纪生物医药研究所有限公司CXHL0500036 比阿培南北京上地新世纪生物医药研究所有限公司CXHL0500025 比阿培南海南友邦福康药物研究所有限公司CXHL0500023 注射用比阿培南北京福瑞康正医药技术研究所CXHL0500021 比阿培南北京福瑞康正医药技术研究所CXHL0500026 注射用比阿培南海南友邦福康药物研究所有限公司CXHL0500180 注射用比阿培南山东爱特药物研究有限公司CXHL0500259 比阿培南长沙京天生物医药科技有限公司X0408519 注射用比阿培南山东诚创医药技术开发有限公司X0408518 比阿培南山东诚创医药技术开发有限公司X0406826 注射用比阿培南江苏正大天晴药业股份有限公司X0406825 比阿培南江苏正大天晴药业股份有限公司X0400581 注射用比阿培南海南先声药业有限公司X0400580 比阿培南海南先声药业有限公司其它培南产品国内受理情况受理号药品名称厂家分类J0401349 注射用亚胺培南西司他丁钠中外制药株式会社 3.2 CYHS0506025 注射用亚胺培南西司他丁钠国药集团国瑞药业有限公司 6 CXHS0502032 法罗培南钠山东新时代药业有限公司 3.1 CXHS0502033 法罗培南钠片山东新时代药业有限公司 3.1 CYHS0504711 注射用美罗培南石药集团中诺药业（石家庄）有限公司 6 CYHS0504610 美罗培南石药集团中诺药业（石家庄）有限公司 6 CYHS0504738 注射用亚胺培南西司他丁钠深圳市海滨制药有限公司 6 CYHS0504737 注射用亚胺培南西司他丁钠深圳市海滨制药有限公司 6 CYHS0504736 注射用亚胺培南西司他丁钠深圳市海滨制药有限公司 6 CXHS0501591 亚胺培南深圳市海滨制药有限公司 3.1 JYHB0500436 注射用帕尼培南倍他米隆三共株式会社CXHS0501646 法罗培南钠片江苏正大天晴药业股份有限公司 3.1 CXHS0501645 法罗培南钠江苏正大天晴药业股份有限公司 3.1 JYHB0500435 注射用帕尼培南倍他米隆三共株式会社JXHL0500092 亚胺培南一水合物 3.1 JXHL0500098 亚胺培南一水合物 3.1 X0401575 法罗培南钠浙江金华康恩贝生物制药有限公司 3.1 CYHB0500293 注射用美罗培南浙江海正药业股份有限公司JYHB0500088 注射用美罗培南住友制药株式会社JYHB0500089 注射用美罗培南住友制药株式会社CXHL0500086 法罗培南钠片浙江金华康恩贝生物制药有限公司 3.1 X0401992 法罗培南钠胶囊海口康力元制药有限公司 3.1 X0401991 法罗培南钠海口康力元制药有限公司 3.1 X0403922 法罗培南钠片北京博尔达生物技术开发有限公司 3.1 X0403495 法罗培南钠颗粒北京博尔达生物技术开发有限公司 3.1 X0403494 法罗培南钠北京博尔达生物技术开发有限公司 3.1J0402445 注射用厄他培南Merck Sharp & Dohme (Australia) Pty Ltd3.1X0407174 注射用法罗培南钠沈阳药科大学 2 X0407173 法罗培南钠沈阳药科大学 3.1 X0402035 法罗培南钠胶囊浙江京新药业股份有限公司 3.1 X0402033 法罗培南钠浙江京新药业股份有限公司 3.1 X0402034 法罗培南钠片浙江京新药业股份有限公司 3.1 X0406826 注射用比阿培南江苏正大天晴药业股份有限公司 3.1X0400059 法罗培南钠片海南海灵制药厂有限公司 3.1 X0400058 法罗培南钠海南海灵制药厂有限公司 3.1 X0406423 法罗培南钠胶囊扬子江药业集团有限公司 3.1 X0406422 法罗培南钠扬子江药业集团有限公司 3.1 X0401820 法罗培南钠片山东爱特药物研究有限公司 3.1 X0401819 法罗培南钠山东爱特药物研究有限公司 3.1 X0306818 法罗培南钠胶囊山东爱特药物研究有限公司 3.1 X0306755 法罗培南钠颗粒剂常州市亚邦医药研究所有限公司 3.1 X0306754 法罗培南钠片常州市亚邦医药研究所有限公司 3.1 X0306753 法罗培南钠常州市亚邦医药研究所有限公司 3.1 X0306941 法罗培南钠颗粒北京上地新世纪生物医药研究所 3.1 X0306881 法罗培南钠西安东盛医药研究所 3.1 X0306882 法罗培南钠片西安东盛医药研究所 3.1 X0306297 法罗培南钠颗粒海南友邦福康药物研究所有限公司 3.1 X0306296 法罗培南钠片海南友邦福康药物研究所有限公司 3.1 X0306295 法罗培南钠海南友邦福康药物研究所有限公司 3.1 X0306200 法罗培南钠颗粒哈尔滨星火药物研究院 3.1 X0305915 法罗培南钠胶囊哈尔滨星火药物研究院 3.1 X0305914 法罗培南钠片哈尔滨星火药物研究院 3.1 X0305913 法罗培南钠哈尔滨星火药物研究院 3.1 X0306234 法罗培南钠片海南国栋药物研究所有限公司 3.1 X0306233 法罗培南钠颗粒海南国栋药物研究所有限公司 3.1 X0306232 法罗培南钠海南国栋药物研究所有限公司 3.1 X0404099 法罗培南钠颗粒山东爱特药物研究有限公司 3.1 X0404009 法罗培南钠胶囊山东爱特药物研究有限公司 3.1 X0305825 法罗培南钠颗粒山东诚创医药技术开发有限公司 3.1 X0403928 法罗培南钠分散片山东爱特药物研究有限公司 3.1 X0306079 法罗培南钠胶囊北京上地新世纪生物医药研究所 3.1 X0305344 法罗培南钠片北京上地新世纪生物医药研究所 3.1 X0305343 法罗培南钠北京上地新世纪生物医药研究所 3.1 X0304084 法罗培南钠片江苏正大天晴药业股份有限公司 3.1 X0304083 法罗培南钠江苏正大天晴药业股份有限公司 3.1 X0304085 法罗培南钠颗粒江苏正大天晴药业股份有限公司 3.1 X0304726 法罗培南钠片重庆市莱美药物技术有限公司 3.1 X0304724 法罗培南钠重庆市莱美药物技术有限公司 3.1 X0401576 法罗培南钠肠溶片浙江金华康恩贝生物制药有限公司 3.1 X0401214 法罗培南钠上海医药科技发展有限公司 3.1 X0401215 法罗培南钠片上海医药科技发展有限公司 3.1 X0401216 法罗培南钠颗粒上海医药科技发展有限公司 3.1 X0400718 法罗培南钠片南京振华医药科技开发有限责任公司 3.1 X0400717 法罗培南钠片南京振华医药科技开发有限责任公司 3.1 X0400716 法罗培南钠南京振华医药科技开发有限责任公司 3.1X0400673 法罗培南钠片山东鲁抗辰欣药业有限公司 3.1 X0400672 法罗培南钠山东鲁抗辰欣药业有限公司 3.1 X0400624 法罗培南钠颗粒山东鲁抗辰欣药业有限公司 3.1 X0400167 法罗培南钠胶囊中国人民解放军第二炮兵总医院 3.1 X0400166 法罗培南钠颗粒中国人民解放军第二炮兵总医院 3.1 X0400165 法罗培南钠中国人民解放军第二炮兵总医院 3.1 X0306718 法罗培南钠胶囊南京海光应用化学研究所 3.1 X0306666 法罗培南钠南京海光应用化学研究所 3.1 X0306667 法罗培南钠片南京海光应用化学研究所 3.1 X0306240 法罗培南钠四川宝光药业股份有限公司 3.1 X0306102 法罗培南钠胶囊上海衡山药业有限公司 3.1 X0306101 法罗培南钠片上海衡山药业有限公司 3.1 X0306100 法罗培南钠上海衡山药业有限公司 3.1 X0305708 法罗培南钠片山东诚创医药技术开发有限公司 3.1 X0305707 法罗培南钠胶囊山东诚创医药技术开发有限公司 3.1 X0305706 法罗培南钠山东诚创医药技术开发有限公司 3.1 X0305630 法罗培南钠片赤峰利诚科技有限责任公司 3.1 X0305628 法罗培南钠颗粒赤峰利诚科技有限责任公司 3.1 X0305629 法罗培南钠胶囊赤峰利诚科技有限责任公司 3.1 X0305627 法罗培南钠赤峰利诚科技有限责任公司 3.1 X0305184 法罗培南钠胶囊北京福瑞康正医药技术研究所 3.1 X0305183 法罗培南钠颗粒北京福瑞康正医药技术研究所 3.1 X0305182 法罗培南钠片北京福瑞康正医药技术研究所 3.1 X0305181 法罗培南钠北京福瑞康正医药技术研究所 3.1J0300888 注射用厄他培南Merck Sharp & Dohme (Australia) Pty., Ltd.X0200092 法罗培南钠颗粒沈阳中海生物技术开发有限公司 3.1 X0200090 法罗培南钠片沈阳中海生物技术开发有限公司 3.1 X0200091 法罗培南钠胶囊沈阳中海生物技术开发有限公司 3.1 X0300283 注射用美罗培南浙江海正药业股份有限公司X0300282 美罗培南浙江海正药业股份有限公司X0200089 法罗培南钠沈阳中海生物技术开发有限公司 3.1 H20020125 注射用亚胺培南西司他丁钠杭州默沙东制药有限公司H20010113 注射用美罗培南住友制药株式会社北京办事处CXZ00018 美罗培南深圳市海滨制药有限公司四CXZ00020 注射用美罗培南深圳市海滨制药有限公司四CXZ00019 注射用美罗培南深圳市海滨制药有限公司四H20010168 注射用帕尼培南倍他米隆三共株式会社北京事务所A20020019 注射用厄他培南默沙东（中国）有限公司CXL20022801 法罗培南钠成都英创科技发展有限责任公司CXL20022802 法罗培南钠片成都英创科技发展有限责任公司四5、市场分析近年来国外从典型的β-内酰胺抗生素研究领域正向非典型的β-内酰胺抗生素研究领域转化。