茶碱类药物的平喘作用机理及临床应用进展
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-多索茶碱(Doxofylline) 1,3二氧环戊基-2-甲基 支气管平滑肌的舒张作用是氨茶碱的10-15倍 镇咳作用较强 对胃肠道、中枢、心血管影响小 1988年意大利上市(Ansimar) 我国1998年上市(枢维新)
医学ppt
8
茶碱类药物作用的重新评价
一、舒张支气管平滑肌 二、拮抗气道炎症
这低于体外的25mg/L，体内存在协同机制
医学ppt
11Fra Baidu bibliotek
4、对PDE亚型的抑制作用
尤其对III，V亚型，产生平滑肌舒张( c AMP , c GMP ）
对PDE IV 抑制产生抗炎作用
医学ppt
12
二、抗炎作用
血浆浓度为5～10mg/L时，即可产生 实验室和临床上的抗炎作用。
医学ppt
13
血浆茶碱浓度≤10 mg/L ，可保护组 胺或其他炎性介质诱发的支气管收缩，这 与其直接舒张支气管作用无关，而提示其 抗炎作用。
Placebo
Cells/ mm BM
10
p < 0.05
ns
10
0 Sullivan, Lancet Week 0
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16
1、肥大细胞 抑制组胺、白三烯的释放
医学ppt
17
2、多形核粒细胞（PMN） 抑制其释放氧自由基（ROS）、蛋
白水解酶、LTB4；抑制PMN的激活。
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18
Relationship between STC & BAL PMN
60
% Fall
BAL PMN
40
r = 0.77 p = 0.03
20
0
12
16 20
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24
STC mcg/ml
BAL - LTB4 vs Granulocytes
50
25
% change granulocytes
0
r = 0.76 p = 0.04
-25
-50
% change LTB4
-100 -75 -50医学pp-t 25 0 25
Evidence of oxidative stress in asthma and COPD: potential inhibitory effect of theophylline
医学ppt
4
茶碱类药物的发展历史
80 - 90年代 PDE 学说的修饰和发展 抗炎和免疫调节作用
医学ppt
5
茶碱的化学结构
OR
CN CH3 N C CH
OC C N N
CH3
医学ppt
N-7为其功能基团
6
茶碱类药物的种类
• 形成复盐 -氨茶碱(Aminophylline) 茶碱与乙二胺的复盐,含茶碱77%-83%
Respir Med, 2000,94:584～588
医学ppt
21
• 目的：评价茶碱对哮喘和COPD患者肺氧化 应激反应潜在的抑制效应
• 方法：测定血茶碱和脂过氧化物水平 • 结论：哮喘和COPD患者存在增高的氧化应
激，茶碱可明显抑制哮喘炎症过程中的氧化
应激反应。
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22
结果： 血浆脂过氧化物水平（nmol.ml-1）
• 抑制炎症介质的释放和活性 • 抑制炎症细胞的活性 三、免疫调节作用 四、改善气道粘膜纤毛输送能力 五、增加膈肌收缩力，改善通气功能
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9
对茶碱在临床应用的价值需要重新认识！ 对茶碱在哮喘治疗中的地位需要重新评价！ 对茶碱的研究应进行更高层次的展望！
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10
一、舒张支气管平滑肌 1、通过抑制PDE介导 2、为非选择性PDE抑制剂 3、体内达到抑制PDE的血浆浓度为10 ～20mg/L，
• 恩丙茶碱(Enprofylline) 茶碱3-甲基换成3-丙基 较强的抗炎作用 无拮抗腺苷作用 支气管舒张作用较茶碱强5倍,有效茶碱浓度为3mg/L 对中枢及心血管影响小 长效 较茶碱安全
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7
茶碱类药物的种类
• 不同基团取代N-7位的衍生物 -二羟丙茶碱(Diprophylline,喘定,甘油茶碱) 二羟丙基 胃刺激性小 口服生物利用度低 心脏兴奋作用弱
Asthma COPD COPD Controls
(non or ex-smoking) (current-smoking)
3.48±0.11 3.55 ±0.11 3.53 ±0.15 3.02 ±0.08
脂过氧化物与FEV1/FVC负相关(r=-0.304,p<0.05)
哮喘患者血浆脂过氧化物与血清茶碱水平负相关(r=0.495,p<0.05)
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25
3、嗜酸性粒细胞 抑制其释放各种毒性蛋白、LTC4、
氧自由基，促进其凋亡。
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Theo. Effect on Activated Mucosal Eosinophils - LAR
20 Theophylline (6.6 mcg/ml) 20
减轻过敏原及PAF引起的气道高反应性(豚鼠、绵羊)
减轻过敏原及内毒素引起的气道炎症(豚鼠、大鼠)
减轻血浆渗出(豚鼠)
抑制过敏原引起的迟发相反应
增加外周血CD8+细胞
减少气道中的T淋巴细胞
降低IL-4,IL-5血浆浓度
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15
（一）对炎症细胞、结构细胞的作用
抑制多种炎症细胞的激活和介质及细 胞因子的释放
茶碱类药物的平喘作用机理及 临床应用进展
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1
茶碱类药物的发展历史
1889年 1922年 30年代
40年代
Kossel 从茶叶中首次发现茶碱 发现了茶碱的支气管舒张作用 Trasoff(1933年)，Herrmann(1937年) 报道静脉使用茶碱治疗哮喘发作 第二次世界大战期间,药物开发、临床 试验研究甚少，但已在欧美临床应用
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14
茶碱类药物的抗炎作用
体外 肥大细胞 巨噬细胞 单核细胞 嗜酸性粒细胞 T淋巴细胞
嗜中性粒白细胞
减少介质释放 减少活性氧化物释放 减少细胞因子释放 减少MBP、ECP的释放，诱导凋亡 减少增殖 减少细胞因子释放 减少活性氧化物释放
体内 试验动物
哮喘患者
减轻过敏原引起的迟发相反应(豚鼠)
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2
茶碱类药物的发展历史
50年代 陆续报道茶碱的副作用及死亡病例,国
内开始用于治疗哮喘及肺心病 60年代
国际间对茶碱治疗哮喘的评价及应 用情况的差异较大。 一线？二线？三线？
医学ppt
3
茶碱类药物的发展历史
70年代 开展了茶碱血药浓度的检测(有效浓度
及副作用的界限) RCT疗法(Round the Clock Therapy) PDE学说：治疗哮喘的药理机理
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茶碱类药物作用的重新评价
一、舒张支气管平滑肌 二、拮抗气道炎症
这低于体外的25mg/L，体内存在协同机制
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11Fra Baidu bibliotek
4、对PDE亚型的抑制作用
尤其对III，V亚型，产生平滑肌舒张( c AMP , c GMP ）
对PDE IV 抑制产生抗炎作用
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二、抗炎作用
血浆浓度为5～10mg/L时，即可产生 实验室和临床上的抗炎作用。
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血浆茶碱浓度≤10 mg/L ，可保护组 胺或其他炎性介质诱发的支气管收缩，这 与其直接舒张支气管作用无关，而提示其 抗炎作用。
Placebo
Cells/ mm BM
10
p < 0.05
ns
10
0 Sullivan, Lancet Week 0
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1、肥大细胞 抑制组胺、白三烯的释放
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2、多形核粒细胞（PMN） 抑制其释放氧自由基（ROS）、蛋
白水解酶、LTB4；抑制PMN的激活。
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Relationship between STC & BAL PMN
60
% Fall
BAL PMN
40
r = 0.77 p = 0.03
20
0
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16 20
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STC mcg/ml
BAL - LTB4 vs Granulocytes
50
25
% change granulocytes
0
r = 0.76 p = 0.04
-25
-50
% change LTB4
-100 -75 -50医学pp-t 25 0 25
Evidence of oxidative stress in asthma and COPD: potential inhibitory effect of theophylline
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茶碱类药物的发展历史
80 - 90年代 PDE 学说的修饰和发展 抗炎和免疫调节作用
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茶碱的化学结构
OR
CN CH3 N C CH
OC C N N
CH3
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N-7为其功能基团
6
茶碱类药物的种类
• 形成复盐 -氨茶碱(Aminophylline) 茶碱与乙二胺的复盐,含茶碱77%-83%
Respir Med, 2000,94:584～588
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• 目的：评价茶碱对哮喘和COPD患者肺氧化 应激反应潜在的抑制效应
• 方法：测定血茶碱和脂过氧化物水平 • 结论：哮喘和COPD患者存在增高的氧化应
激，茶碱可明显抑制哮喘炎症过程中的氧化
应激反应。
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结果： 血浆脂过氧化物水平（nmol.ml-1）
• 抑制炎症介质的释放和活性 • 抑制炎症细胞的活性 三、免疫调节作用 四、改善气道粘膜纤毛输送能力 五、增加膈肌收缩力，改善通气功能
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对茶碱在临床应用的价值需要重新认识！ 对茶碱在哮喘治疗中的地位需要重新评价！ 对茶碱的研究应进行更高层次的展望！
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一、舒张支气管平滑肌 1、通过抑制PDE介导 2、为非选择性PDE抑制剂 3、体内达到抑制PDE的血浆浓度为10 ～20mg/L，
• 恩丙茶碱(Enprofylline) 茶碱3-甲基换成3-丙基 较强的抗炎作用 无拮抗腺苷作用 支气管舒张作用较茶碱强5倍,有效茶碱浓度为3mg/L 对中枢及心血管影响小 长效 较茶碱安全
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茶碱类药物的种类
• 不同基团取代N-7位的衍生物 -二羟丙茶碱(Diprophylline,喘定,甘油茶碱) 二羟丙基 胃刺激性小 口服生物利用度低 心脏兴奋作用弱
Asthma COPD COPD Controls
(non or ex-smoking) (current-smoking)
3.48±0.11 3.55 ±0.11 3.53 ±0.15 3.02 ±0.08
脂过氧化物与FEV1/FVC负相关(r=-0.304,p<0.05)
哮喘患者血浆脂过氧化物与血清茶碱水平负相关(r=0.495,p<0.05)
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3、嗜酸性粒细胞 抑制其释放各种毒性蛋白、LTC4、
氧自由基，促进其凋亡。
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Theo. Effect on Activated Mucosal Eosinophils - LAR
20 Theophylline (6.6 mcg/ml) 20
减轻过敏原及PAF引起的气道高反应性(豚鼠、绵羊)
减轻过敏原及内毒素引起的气道炎症(豚鼠、大鼠)
减轻血浆渗出(豚鼠)
抑制过敏原引起的迟发相反应
增加外周血CD8+细胞
减少气道中的T淋巴细胞
降低IL-4,IL-5血浆浓度
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（一）对炎症细胞、结构细胞的作用
抑制多种炎症细胞的激活和介质及细 胞因子的释放
茶碱类药物的平喘作用机理及 临床应用进展
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茶碱类药物的发展历史
1889年 1922年 30年代
40年代
Kossel 从茶叶中首次发现茶碱 发现了茶碱的支气管舒张作用 Trasoff(1933年)，Herrmann(1937年) 报道静脉使用茶碱治疗哮喘发作 第二次世界大战期间,药物开发、临床 试验研究甚少，但已在欧美临床应用
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14
茶碱类药物的抗炎作用
体外 肥大细胞 巨噬细胞 单核细胞 嗜酸性粒细胞 T淋巴细胞
嗜中性粒白细胞
减少介质释放 减少活性氧化物释放 减少细胞因子释放 减少MBP、ECP的释放，诱导凋亡 减少增殖 减少细胞因子释放 减少活性氧化物释放
体内 试验动物
哮喘患者
减轻过敏原引起的迟发相反应(豚鼠)
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茶碱类药物的发展历史
50年代 陆续报道茶碱的副作用及死亡病例,国
内开始用于治疗哮喘及肺心病 60年代
国际间对茶碱治疗哮喘的评价及应 用情况的差异较大。 一线？二线？三线？
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茶碱类药物的发展历史
70年代 开展了茶碱血药浓度的检测(有效浓度
及副作用的界限) RCT疗法(Round the Clock Therapy) PDE学说：治疗哮喘的药理机理