棘白菌素类抗真菌药米卡芬净研究进展

３２
１． ６８２
ＭＦＧ ≤０． ０３～０． １２５ ≤０． ０３ ０． １２５ ０． ０４４
ＡＭＢ
１～１
１
１
光滑念珠菌（ ９） Ｉ ＴＣ
０． ２５～１ ０． ５
１
１ ０． ５００
ＦＬＣ
０． ２５～３２ ８
３２
５． ０４０
ＭＦＧ
２～＞ １６
４ ＞ １６ ５． ２７８
ＡＭＢ 季也蒙念珠菌（ ５） Ｉ ＴＣ
注： Ｆ－ Ｓ、Ｆ－ Ｉ、Ｆ－ Ｒ分别表示 ＦＬＣ敏感、剂量依赖性敏感、耐药株白念珠菌。
·１２·
河北化工
第６期
表 ２ ＭＦＧ对临床分离的 ３５ 株曲霉的 ＭＥＣ值（ μｇ／ ｍＬ）
吸收， 因此只能静脉给药［１］。米卡芬净静脉给药后的
菌株 抗真菌 ＭＩ Ｃ／ ＭＥＣ
（ 数量）
药物 范围
ＭＦＧ ≤０． ０３
合成， 对真菌细胞具有较高的特异性。介绍了米卡芬净的体外抗菌活性、药动学以及药物相互作用方面的研究进展。
［ 关键词］ 米卡芬净； 抗菌活性； 药动学； 药物相互作用
［ 中图分类号］ Ｒ ９７８． ５
［ 文献标识码］ Ａ
［ 文章编号］ １００３－ ５０９５（ ２００８） ０６－ ００１１－ ０３
棘白菌素类是近年来新上市的一种抗真菌药物， 它们能够抑制真菌细胞中 １， ３－ β－ Ｄ葡聚糖的合成， 具有毒性低和良好的动力学性质［ １］ 。目前进入临床研 究的此类药物有： 卡泊芬净、米卡芬净和阿尼芬净， 前 两种已经上市， 后者还处于Ⅲ期临床试验中［２］。米卡 芬净能够非竞争性抑制 １， ３－ β－ Ｄ葡聚糖合成酶的活 性从而抑制真菌细胞壁合成， 由于哺乳动物细胞缺乏 １， ３－ β－ Ｄ葡聚糖合成酶， 故该类化合物对真菌细胞 具有较高的特异性， 能迅速杀灭真菌， 而对人体正常 细胞影响不大［３，４］。米卡芬净（ Ｍｉ ｃａｆ ｕｎｇｉ ｎ） 由日本藤 泽公司开发， 于 ２００２ 年 １２ 月在日本上市， 商品名为 Ｆｕｎｇｕｓ ｒ ｄ， ２００５ 年 ３ 月通过美国 ＦＤＡ认证， 目前仅被 批准用于治疗食道念珠菌感染、骨髓移植及 ＡＤＳ 患者 中 性 粒 细 胞 减 少 症 的 预 防 治 疗［５， ６］ 。 本 文 主 要 介 绍 了 米卡芬净的体外抗菌活性、药物动力学以及药物相互 作用方面的研究进展。 １ 抗菌活性
第 ３１ 卷第 ６ 期 ２００８ 年 ０６ 月
Ｖｏｌ ． ３１ Ｎｏ． ６ Ｊ ｕｎ ． ２００８
棘白菌素类抗真菌药米卡芬净研究进展
关亚鹏 （ 华北制药集团新药研究开发有限责任公司微生物药物国家工程研究中心， 河北 石家庄 ０５００１５）
［ 摘 要］ 米卡芬净是一种新型的棘白菌素类抗真菌药物， 具有很广的抗菌谱。它能够抑制真菌细胞壁的 １， ３－ β－ Ｄ葡聚糖的
ＭＦＧ ≤０． ０３ ≤０． ０３ ≤０． ０３ ≤０． ０３
素酶系统代谢， 多以无活性形式从胆汁和尿液排泄，
烟曲霉（ Ｉ － Ｒ） （ ６） ＡＭＢ １～２
２
Ｉ ＴＣ ＞ １６～＞ １６ ＞ １６
ＭＦＧ ≤０． ０３～０． １２５ ≤０． ０３
其他曲霉（ １７） ＡＭＢ ０． ５～８
２
Ｉ ＴＣ ０． ０３～１ ０． ５
浆半衰期和动力学参数变化不大。由表 ３ 可以看出， ２１５ ｍｇ／ （ ｋｇ·ｄ） 治疗兔子中性粒细胞减少并伴有侵
随 着 剂 量 群 的 变 化 第 一 天 的 半 衰 期 值 为 １１． ６ ～ 入性肺部曲霉病的疗效。联合拉夫康唑降低了米卡芬
１３． ２ ｈ， 第四天的半衰期值为 １２． ２～１７． ３ ｈ。第一天 和第四天的血药峰浓度 Ｃｍａｘ 和 ＡＵＣ０－２４ 与剂量呈线性 关系。清除率 ＣＬ 和分布容积 Ｖｓ ｓ 变化很小， 且在剂量 范围内几乎保持不变。在对 ２～８ 岁和９～１７ 岁两个
０． ３７７
ＡＭＢ 克柔念珠菌（ １０） Ｉ ＴＣ
１～２ ０． ２５～２
２
２
１
２
１． ５１６ １． ０７２
ＦＬＣ ０． ２５～＞ ６４ １
２
１． ０７２
ＭＦＧ ０． ０６～８
２
８
１． ８８１
ＡＭＢ
１～１
１
１
１
近平滑念珠菌（ １２） Ｉ ＴＣ
０． １２５～１
０． ２５
０． ５
０． ３１５
ＦＬＣ ０． ５～＞ ６４ １
２ ＞ １６ ０． ０６ ８ １
１． ７８２ ＞ １６ ０． ０３４ １． ６９９ ０． ３９１
仅小于 １％以原形从尿液中排出。米卡芬净在脑脊液 中浓度低。老年患者使用本品后， Ｃｍａｘ、ＡＵＣ、半衰期、总 清除率、分布容积、血浆蛋白结合率无明显改变。中度 肝功能不全者与对照组相比， 平均血药峰浓度和药物
０． １５） ｍＬ／ ｍｉ ｎ／ ｋｇ 和 Ｖｓ ｓ 值（ ０． ３５±０． １８） ｌ ｉ ｔ ｅｒ ｓ ／ ｋｇ
在健康受试者进行的药动学研究中发现， 米卡芬
分别大于后者的 ＣＬ 值 （ ０． ２８５±０． １２ ｍＬ／ ｍｉ ｎ／ ｋｇ） 和 Ｖｓ ｓ 值 （ ０． ２８±０． ０９ ｌ ｉ ｔ ｅｒ ｓ ／ ｋｇ） ， 但前者的半衰期
２ 药动学
量［６，１０］。另有研究发现， 成年人体重大于 ６６． ３ ｋｇ 所需 剂量要大于体重小于 ６６． ３ ｋｇ 的人群［１１］。
米卡芬净分子质量大， 口服大约只有 ３％可以被
表 ３ 米卡芬净药动学参数
日剂量 ／ ｍｇ·ｋｇ－１ 患者数量 时间 ／ ｄ
Ｃｍａｘ／ μｇ·ｍＬ－１ ＡＵＣ０－２４／ ｈ·μｇ·ｍＬ－１ ＡＵＣ０－∞／ ｈ·μｇ·ｍＬ－１
烟曲霉（ Ｉ － Ｓ） （ １２） ＡＭＢ １～４
Ｉ ＴＣ ０． ２５～２
ＭＩ Ｃ５０／ ＭＩ Ｃ９０／
ＭＥＣ５０ ＭＥＣ９０
≤０． ０３ ≤０． ０３
４
４
０． ５
１
ＭＩ Ｃ／ ＭＥＣ 几何均数 ≤０． ０３ ２． ６７０ ０． ６３０
血药峰浓度（ Ｃｍａｘ） 和药时曲线下面积（ ＡＵＣ） 与剂量呈 线性关系， 健康成年志愿者每日静脉给药 ７０ ｍｇ 平均 血药峰浓度为 １０． ９ ｍｇ／ Ｌ， 血浆蛋白结合率＞ ９９％， 消 除半衰期为 １４～１５ ｈ。该药经肝脏代谢， 不被细胞色
１～２
１
１
０． ０６～１ ０． ２５ ０． ５
１． ０５３ ０． ２１９
ＦＬＣ
０． １２５～８ １
４
０． ９７５
ＭＦＧ ０． ０６～０． ２５ ０． １２５ ０． ２５ ０． １４６
白念珠菌 ＡＭＢ
１～１
１
１
１
（ Ｆ－ Ｉ ， Ｒ） （ １３） Ｉ ＴＣ ＦＬＣ
０． １２５～２ ０． ５ １６～＞ ６４ ＞ ６４
净与环孢素联用， 稳态 ＡＵＣ 和 Ｃｍａｘ 没有明显变化［１３］。 单剂量口服他克莫司 ５ ｍｇ 与单剂量或多剂量静脉注
ｔ １／（２ １１． ６±２． ８） ｈ 小于后者 ｔ １／（２ １３． ３±４． ３） ｈ。 ３ 药物相互作用
射米卡芬净 １００ ｍｇ 联用， 并不改变药动学参数［５］。 ４结语
１～１ ０． ５～１
１
１
０． ５ １
１ ０． ６６０
ＦＬＣ
４～１６ ４
１
６
６． ０６３
ＭＦＧ ≤０． ０３～＞ １６ ０． １２５ ４
０． １９６来自百度文库
ＡＭＢ
１～２
１
１
合计（ ８６） Ｉ ＴＣ ０． ０６～＞ １６ ０． ２５
１
１． ０６６ ０． ３７７
ＦＬＣ ０． １２５～＞ ６４ ４ ＞ ６４ ３． ５４５
ｔ １／ ２／ ｈ
ＣＬ ／ ｍＬ·ｈ·ｋｇ－１ Ｖｓ ｓ ／ ｌ ｉ ｔ ｅｒ·ｋｇ－１
１５
０． ５
１６
１
３． ７±１． ０
１９． ０±１． ９
２５． ９±２． ８
１２． ６±０． ７
２２． ７±２． ６
０． ３９±０． ０５１
４
６． ４±１． ４
２７． ９±２． ３
３８． ３±３． ６
１２． ３±１． ０
ＭＦＧ ≤０． ０３～０． １２５ ≤０． ０３ ≤０． ０３ ０． ０３２
清除率无明显差异， 但 ＡＵＣ ０－７２ 有明显差异。终末肾功
合计（ ３５）
ＡＭＢ ０． ５～８
２
４
２
能不全不影响米卡芬净的药动学， 因此不必调整剂
Ｉ ＴＣ ０． ０３～＞ １６ ０． ５ ＞ １６ ０． ８７０ 注： Ｉ － Ｓ、Ｉ － Ｒ分别表示 Ｉ ＴＣ敏感株和耐药株烟曲霉。
４１５． ９±５６
１３． ５±１． ５
１４． ２±２． ３
０． ２６±０． ０４３
Ｎｉ ｔ ａ Ｌ． Ｓｅｉ ｂｅｌ 等［１２］ 在对粒细胞减少发热儿童 芬净的药物相互作用几乎没有报道。最近一项研究比
中药动学的研究发现， 随着时间和剂量群的变化， 血 较了单独用米卡芬净 １ ｍｇ／ （ ｋｇ·ｄ） 或联合拉夫康唑
［ 收稿日期］ ２００８－ ０３－ ３１ ［ 作者简介］ 关亚鹏（ １９８２－） ， 女， 主要从事药物产生菌的遗传
育种研究工作。
光滑念珠菌、克柔念珠菌、ＦＬＣ 耐药和剂量依赖敏感
株。⑶ＭＦＧ对近平滑念珠菌和季也蒙念珠菌的抑菌作
用稍差。⑷ＭＦＧ对 Ｉ ＴＣ敏感和耐药的曲霉均有好的抑
菌活性， 对 ＡＭＢ不敏感的曲霉， 也有良好的抑菌活性，
１９． ４±２． ０
０． ３２±０． ０３１
１６ １
１１
１
１０． ８±１． ９ ４０． ３±３． ５
５２． ４±４． ７
１２． ５±１． １
２１． ８±２． ４
０． ３３±０． ０３９
４
１６． ２±３． ８ ５２． ４±４． ６
７８． ２±１０． ０
１７． ３±３． １
２０． ６±２． ０
０． ３９±０． ０６８
０． ５ ＞ ６４
０． ３６３ ５１． ７０８
ＭＦＧ ≤０． ０３～０． ２５ ０． ０６ ０． １２５ ０． ０７５
ＡＭＢ 热带念珠菌（ １０）
Ｉ ＴＣ
１～１ ０． ０６～＞ １６
１ ０． ２５
１ ＞ １６
１ ０． ４３４
ＦＬＣ ０． ２５～＞ ６４ ０． ５
１
０． ８１２
ＭＦＧ ≤０． ０３～０． ５ ０． ５ ０． ５
１３
１． ５
１０
１
１３． ２±３． １ ７９． ４±１２． ５
１０６±１６． ７
１２． ８±１． １
１７． ４±３． ２
０． ２７±０． ０３７
４
１６． ３±２． ５ １００． ６±１０． １
１４３±２０． ７
１２． ９±１． ７
１６． ５±２． ５
０． ２８±０． ０４５
１１
２
８
１
１５． ３±３． ８ ８３． ０±７． ４
１１３． ８±１６
１３． ２±２． ０
２０． ８±２． ９
０． ３１±０． ０２３
４
２１． ４±９． ７ ９４． ３±１６． ３
１３２． ３±２７
１２． ２±０． ７
２４． ３±４． ７
０． ４２±０． ０７７
９ ３
５
１
３５． ８±７． １ １６３±１９． ８
２０７±２３． ０
１１． ７±０． ６
１５． ９±１． ６
因此 ＭＦＧ与唑类药物或 ＡＭＢ不存在交叉耐药。
表 １ ＭＦＧ对临床分离的 ８６ 株念珠菌的 ＭＩ Ｃ值（ μｇ／ ｍＬ）
菌株（ 数量） 抗真菌药物 ＭＩ Ｃ范围 ＭＩ Ｃ５０ ＭＩ Ｃ９０ ＭＩ Ｃ几何均数 ＭＦＧ ≤０． ０３～０． ２５ ０． ０６ ０． １２５ ０． ０８３
白 念 珠 菌 ＡＭＢ （ Ｆ－ Ｓ）（ ２７） Ｉ ＴＣ
米卡芬净对大部分的念珠菌和曲霉菌都有活 性［７］。Ｔａｗａｒ ａ 等［８］实验发现， 米卡芬净（ ＭＦＧ） 对大部分 的念珠菌和曲霉菌的活性优于两性霉素 Ｂ（ ＡＭＢ） 、氟 康唑（ ＦＬＣ） 和伊曲康唑（ Ｉ ＴＣ） ， 但米卡芬净对新型隐球 菌、丝孢酵母、阿氏丝孢酵母和镰刀菌无抗菌活性。乔 建军等［９］也研究了米卡芬净、两性霉素 Ｂ、伊曲康唑和 氟康唑对分离自中国的 ８６ 株念珠菌和 ３５ 株曲霉菌 体外抑菌活性， 结果见表 １、表 ２。得到的结论如下： ⑴ ＭＦＧ能完全抑制念珠菌的生长， 对 ＦＬＣ 耐药的白念珠 菌、ＦＬＣ 天然 耐 药 的 克 柔 念 珠 菌 、 光 滑 念 珠 菌 和 热 带 念珠菌均有较好的抑菌作用。⑵对念珠菌属的 ＭＩ Ｃ９０ 从高到低依次为： ＦＬＣ 敏感株白念珠菌、热带念珠菌、
０． ２４±０． ０３０
４
３０． ４±８． ９ １９２±２４． ６
２６５±４０
１３． ２±１． ２
１７． ０±２． ５
０． ２９±０． ０３４
７
４
７
１
３０． ３±６． ９ １９２±２１． ２
２４７±２３． ８
１１． ６±１． ０
１７． ４±２． ５
０． ２８±０． ０５３
４
４３． ５±９． ２ ３０１． ９±４３
净的 Ｃｍａｘ， Ｃｍｉ ｎ 和 ＡＵＣ０～２４， 增加了米卡芬净的血浆清除 率， 从而增加了米卡芬净的作用时间。而拉夫康唑与 米卡芬净联用， 除了 Ｃｍａｘ 略增加外， 其他药动学参数 都没改变。因此， 推测是转运蛋白诱导了这一相互作
年龄组的动力学比较中发现， 前者的 ＣＬ 值（ ０． ３８５± 用［４］。