人参皂苷Rg3的抗肿瘤作用及研究进展

人参皂苷Rg3 的抗肿瘤作用及研究进展

作者：江昌，缪雨青，周文丽，王杰军单位：上海长征医院王杰军教授，医学博士，博士研究生导师，第二军医大学附属长征医院肿瘤科主任医师。中国癌症康复与姑息治疗专业委员会主任委员、中国人民解放军肿瘤专业委员会主任委员、中国生命关怀协会副会长、上海癌症康复与姑息治疗专业委员会主任委员、上海综合性医院肿瘤防治专业委员会主任委员、上海市防癌抗癌事业发展基金会副理事长、中国临床肿瘤学会(CSCO )常务委员、美国临床肿瘤学会 (ASCO ) 委员( Active member )、国家药品监督管理局药物审评委员会委员、中华医学会上海分会肿瘤专科委员会荣誉主委肿瘤是全球致死率最高的恶性疾病，全球年发病率及死亡率还在不断增加，严重危害人类的生命与健康。我国传统中药中有很多都具有抗肿瘤功效，如半枝莲、薏米仁、石上柏、人参、黄芪等。紫杉醇、雷公藤甲素、喜树碱等植物类抗肿瘤药物在临床治疗中应用广泛。而人参同样具有抗肿瘤活性，作为最古老的传统中药之一，人参的使用已经有数百年历史。目前人参已广泛用作医疗用药，用于治疗糖尿病、心血管疾病、癌症等。人参皂苷Rg3 是从人参中分离出的一种有效成分，是一种四环三萜皂苷，因为C20 空间位置的差异，其分为20(R) 和20(S)2 种异构体。Rg3 可抑制肿瘤新生血管形成，诱导肿瘤细胞凋亡，并能选择性地抑制肿瘤细胞转移，提高机体免疫功

能。笔者将通过“人参皂苷Rg3”、“抗肿瘤”、“细胞凋亡”、

“血管生成”等作为关键词，计算机检索数据库PubMed 、EMBASE 、中国知网、维普中文科技期刊数据库，重点回顾近10 年关于人参皂苷Rg3 的作用机制及在胃癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌等实体肿瘤中的最新科研进展。诱导肿瘤细胞凋亡细胞的死亡和更新是多细胞生物整个生命过程中不可缺少的环节，可及时清除机体内的多余细胞和受损细胞，对各组织器官的发育及免疫系统的建立发挥重要作用。岩藻糖基化是肿瘤的特征之一，在肿瘤生物学中起着重要作用，许多癌症中已经报道了糖蛋白和糖脂的岩藻糖基化水平上升。岩藻糖基转移酶Ⅳ（FUT4 ）是催化LewisY 寡糖合成的必需酶，并受特异性蛋白1（SP1 ）和热休克转录因子1（HSF1 ）的调控。SP1 的高表达可抑制肿瘤的发生发展，而HSF1 则可促进肿瘤细胞增殖，二者的异常表达与肿瘤的预后不良相关。Aziz 等预先用幽门螺杆菌细胞毒素相关抗原A（CagA ）处理胃癌细胞，发现经CagA 处理的胃癌细胞中SP1 表达显著降低，而HSF1 、FUT4 表达明显增高。之后用Rg3 处理CagA 胃癌细胞，结果显示Rg3 可明显诱导胃癌细胞凋亡，同时caspase-8 、caspase-9 、caspase-3 和SP1 表达明显增高，而HSF1 和FUT4 表达明显降低。

进一步研究发现SP1 抑制剂处理胃癌细胞可导致Bax 的低表

达以及caspase-8 、caspase-9 和caspase-3 的失活，而

用

HSF1 和FUT4 抑制剂处理胃癌癌细胞后，Bax 表达增高，并激活caspase-8 、caspase-9 和caspase-3 。因此Rg3 可分别通过刺激SP1 的表达和抑制HSF1 表达来下调FUT4 表达水平，从而诱导胃癌细胞凋亡。熊明华等用不同浓度人参皂苷Rg3 干预人宫颈癌HeLa 细胞，Rg3 作用后HeLa 细胞出现了典型的凋亡形态学变化，可见凋亡小体；Rg3 作用后HeLa 细胞的凋亡相关基因Bcl-2 表达降低，Bax 基因表达升高。Zhang 等在研究胆囊癌细胞时发现，人参皂苷Rg3 通过激活p53 通路，从而诱导胆囊癌细胞的死亡和凋亡。有文献报道人参皂苷Rg3 还可以通过下调PI3K ／Akt 家族蛋白的表达，抑制MEK 信号通路以及激活STAT3 信号通路，从而抑制Warburg 效应诱导肿瘤细胞凋亡。抑制肿瘤细胞增殖正常体细胞具有有限增殖的能力，但最终细胞衰老进入非增殖状态。而肿瘤细胞则逃避了衰老，具有无限增殖的潜能。Eph 受体是跨膜蛋白酪氨酸激酶家族中最大的受体，其能够识别来自细胞环境的信号并影响细胞间的相互作用和细胞迁移。当Ephrins 与Eph 受体结合时，Eph ／Ephrin 信号通路轴的双向信号传导将被激活，从而促进肿瘤增殖和转移。

Luo 等研究表明，人参皂苷Rg3 可抑制Eph ／Ephrin 信号通路，从而抑制肿瘤细胞增殖，发挥抗肿瘤功效。邹霞等用人参皂苷Rg3 处理人膀胱癌T24 细胞株，膀胱癌T24 细胞生

长明显受到抑制，且这种抑制作用呈时间、浓度依赖关系。同

时发现人参皂苷Rg3 作用后的膀胱癌T24 细胞中，

EphB4mRNA 及其蛋白的表达明显减弱，表明人参皂苷Rg3 的抗癌活性与其抑制EphB4 表达有关。不仅如此，人参皂苷

Rg3 还可通过阻断细胞周期发挥抗肿瘤作用。熊明华等研究显示人参皂苷Rg3 可促进人宫颈癌HeLa 细胞凋亡，同时还观察到细胞被阻断在G2/M 期，细胞周期发生明显改变。有文献报道，人参皂苷Rg3 通过下调组蛋白去乙酰化酶（HDAC ）3 的表达和增加p53 的乙酰化和转录活性使细胞周期停滞在

G0/G1 期。抑制肿瘤细胞粘附、侵袭和转移肿瘤转移是指肿

瘤细胞从原始位点扩散到远端，是肿瘤治疗失败和患者死亡的主要原因。肿瘤转移的分子机制复杂，涉及多步骤、多阶段以及多基因的变化。水通道蛋白（AQP ）在体内普遍存在，具有水转运和稳定渗透压的基本功能。水通道蛋白1（AQP1 ）是第一个被发现的水通道蛋白。除了其基本功能外，AQP1 还可以促进各种细胞迁移、血管生成，这是引起肿瘤进展的另一个重要因素。在恶性肿瘤中，AQP1 通常为过度表达。Pan 等用人参皂苷Rg3 处理前列腺癌PC-3M 细胞后，AQP1 的表达明显下降。进一步研究表明人参皂苷Rg3 通过激活p38/MAPK 通路，下调AQP1 和一些作用于AQP1 启动子的转录因子的表达，从而有效抑制PC-3M 细胞迁移。上皮间质转化（EMT ）是一种重要的形态变化，被认为是胚胎组织器官发生和形态发生的重要过程。EMT 在肿瘤转移中也起重要作用。肿瘤EMT