真空冷冻干燥技术在生物制药方面的应用
冷冻干燥技术在制药领域的应用
、ห้องสมุดไป่ตู้
冷冻干燥技术是一种在低温条件下对产 品进 行干燥处理 的～种 工艺， 其具备着常规干燥条件下不可 比拟的工作优 势。这种干燥技术最早出现于 十九世纪世纪初期 ， 是在食品加工领域应用较 多的一种 ， 直至上个世纪后 期 才在制药领域 得到使用 。这种技术的出现对于制药生产而言可谓 是一个质 的飞跃， 对制药行业 的发展有着极大的推 动和促进作用 。 １ 、 冷冻干燥技术概念 为 了生存 ， 人类每天都需要摄取食物 中所含有 的水分 为 了生存 ， 人 类 保存食物、 药物必须要除去水分 ， 为 了更好 的生存 ， 人类很多生活资料 必须 要彻底 的去除水分 。 在 这种 时代背景下， 我们便会发现干燥技术是一个多么 重要的工作 。 干燥技术 是保证物质不致腐败和变质的主要方法之～， 是 目前 社会 生产领域 中最为常见的工作。 冷冻干燥技术 作为一项干燥新技术， 在近 年来 的社会发展中得到了广 泛的应用 ， 尤其是在食品生产 、 药品生产和农副 业加 工等领域 中， 更是成为产品保鲜 、 保质的主要手段 。所谓的冷冻干燥技 术也被人们广泛的称之为动感技术 ， 是温度在０ ｑ Ｃ以下进行水分去 除的一种 技术 。 ２ 、 特 点 在现阶段的社会发展中， 干燥技术的应用不断深入 ， 这也使得干燥技术 的使用方法得到了极大的优化和改进 。 冷冻干燥技术作为一种工作新技术 ， 其主要的特点表现在 以下几个方面： ２ ． １ 、 冷冻干燥法通 常都是在低温条件下进行 的， 其在应 用的过程 中热 敏性的物质在高温干燥条件下容易产生性 能变化 ，而采用冷冻干燥方法则 有效的避免了这一问题 的产生 。 ２ ． ２ 、 冷冻干制 品药液在冻 结前进行分装 ， 剂量十分准确 ， 同时在制药生 产中对于药品的生产优势也较为明显。 ２ ． ３ 、 冷冻干燥过程 中避 免了化学 、 物理和霉菌等相关变化模式 ， 其需要 确保制品的物理性质不变。 因此在应用之中采用冷冻干燥方法进行处理， 这 对 于提 升 药 品 稳 定 性 十 分有 效 。 ２ ． ４ 、 冷冻干燥方法 的选用有助于药品稳定性 。在药品生产 中， 冻结条件 下的药性经济危机稳定， 避 免了药物失衡而产生的药效流失。 这种方法的应 用中， 药物在在干燥之后 ， 虽然其体积一定程 度上缩小 、 变化， 但是其颜色和
冷冻干燥技术在制药工艺中应用论文
冷冻干燥技术在制药工艺中的应用研究【中图分类号】r94 【文献标识码】a 【文章编号】1672－3783(2011)06－0365－01【摘要】随着科技的飞速发展和人们对健康需求的不断提高，冷冻干燥技术因其加工后的药品具有一定的稳定性和生物活性，被广泛应用于药品制作中。
但因药品冷冻干燥技术涉及到制冷与真空技术等多个门类的科技知识，受到多种因素的影响，还有待进一步优化和改进。
【关键词】冷冻干燥技术；制药工艺；应用冷冻干燥技术是一项对食品、药品护色、保鲜、保质的高新加工技术，被认为是目前最优良、最为先进的干燥技术之一，简称冻干技术。
随着科技的发展和社会的进步，人民群众对健康保障的需求不断提高，各种先进的科学技术被应用于药品的制作中，冷冻干燥技术因其加工后的药品具有较高的稳定性和生物活性，受到了药品制作企业的青睐，但因这项技术受到多种因素影响，还有待于进一步优化和改进。
1 冷冻干燥技术的工作原理及特点药品冷冻干燥过程主要由药品准备、预冻、升华干燥和解吸干燥、密封保存等五个环节组成，其工作原理是在低温下将药品溶液冻结，进而在真空条件下进行升华干燥，同时除去在这一环节中所产生的冰晶，再通过解吸干燥除去药品中的部分结合水，最终得到干制品。
经过冷冻干燥技术加工后的药品剂量准确，药物成分损失小，结构稳定、容易储存，复水性好并容易恢复活性，药效显著。
因此被广泛应用于制备药物包埋剂脂质体、口服速溶药物及固体蛋白质药物等药品的制作中。
药品冷冻干燥技术涉及到生物学、药学、制冷、真空和控制等领域，在具体的药品生产过程中受到药品性质、真空、温度、时间、速率、能耗等方面因素的影响，其工艺流程也有很大的改进空间。
2 影响药品冷冻干燥技术的因素及优化从药品冷冻干燥的流程着手进行分析，影响药品冷冻干燥效果的因素初步有以下几方面：2.1 药品准备环节：药品的成份都将会影响到冷冻干燥的效果。
药液的生物活性度、药液共熔点以及药液中的液体和固体的比例都是进行药品冻干加工的重要参考指标。
冷冻干燥技术在制药工艺中的应用
冷冻干燥技术在制药工艺中的应用【关键词】冷冻；干燥；制药工艺；应用冷冻干燥技术指将含水物料冷冻到冰点以下使水转变为冰，然后在较高真空下将冰转变为蒸气而除去的干燥方法，是目前公认的最为环保、优良的干燥技术，因而在药品制造领域应用较为普遍。
1.冷冻干燥技术概述冷冻干燥技术处理分为准备药品、对药品进行预冻处理、解吸与升华干燥、密封保存五个步骤，这五个处理步骤必须按照相关规范要求进行，主要因为每个步骤的处理质量会给下个步骤的处理带来直接影响，进而影响药品整体处理效果，造成不必要药品的浪费。
因此，使用冷冻技术处理时技术人员应以身作则，按照处理规范对药品进行处理。
同时加强对处理质量的检查，发现质量问题应及时采取有效措施解决，尝试对恢复处理材料，实在不行则只能放弃。
冷冻干燥处理技术工作原理为：将药品溶液置于温度较低的环境冻结处理，然后将其转移到真空环境中升华干燥，同时将该过程产生的冰晶清理干净，最后通过吸解干燥方法将药品中存在的结合水处理干净，得到最后的干制品。
经冷冻干燥技术处理的干制品在我国食品行业较为常见，例如在超市中见到的各种真空速冻食品等。
该种技术之所以能在食品行业得到大力应用，因为经其处理后的产品不但能够满足长时间运输需要，而且对于容易变质产品的存放无疑是一种最佳选择。
不过，该种技术最为显著的运用则表现在医药行业，首先，该技术使短缺药物的长时间保存成为可能，满足了救治病人方面要求；其次，之前无法进行的科学研究在技术条件下得以顺利开展，一定程度上促进了医药行业的发展。
不过我们在享受冷冻干燥技术为制药等领域带来便利的同时，应注意其在发展中存在的问题，进而寻找出解决措施，为冷冻干燥技术更好的造福人类奠定坚实的基础。
2.药品冷冻干燥技术应用冷冻干燥技术处理的各个步骤联系紧密，而且处理过程中容易受到其他因素的影响，因此实际处理时怎样采取有效措施排除来自其他因素的干扰，保证药品处理质量成为冷冻干燥技术应用的重要问题，下面针对冷冻干燥技术处理的不同步骤应注意的问题进行详细的探讨。
冷冻干燥技术在药物制剂中的应用案例
冷冻干燥技术在药物制剂中的应用案例导语：随着现代医学科技的不断发展，冷冻干燥技术在药物制剂中的应用也越来越广泛。
冷冻干燥技术以其独特的优势在制药领域中得到广泛应用，并成为药物研发和生产过程中不可或缺的环节。
本文将以几个典型的应用案例为例，说明冷冻干燥技术在药物制剂中的重要性和应用价值。
案例一：疫苗制剂中的冷冻干燥技术疫苗是预防和控制传染病的重要手段，但许多疫苗由于其成分的特殊性，需要在低温环境中储存和运输。
冷冻干燥技术通过将疫苗制剂冻结并在真空条件下脱去水分，使其变成干燥的粉末状，从而延长疫苗的保质期。
同时，冷冻干燥技术还能有效保留疫苗中的活性成分，确保疫苗的疗效。
案例二：蛋白质制药中的冷冻干燥技术蛋白质是重要的生物活性分子，在制药领域中应用广泛。
然而，由于蛋白质的不稳定性，传统的制剂方法很难保持其活性。
冷冻干燥技术通过在低温下将蛋白质冻结，并在真空条件下脱去水分，使其形成稳定的干燥粉末。
这一过程可以保持蛋白质的活性和结构完整性，从而提高蛋白质制剂的稳定性和生物活性。
案例三：生物制剂中的冷冻干燥技术生物制剂是一类通过基因工程技术制备的大分子药物，如单克隆抗体、生物合成的蛋白质等。
由于其特殊的性质，生物制剂往往需要冷藏甚至冷冻保存。
而传统的制剂方法往往会导致生物制剂的活性和稳定性下降。
冷冻干燥技术能够有效地保持生物制剂的活性和结构完整性，同时延长其保质期，为生物制剂的研发和应用提供了有力支持。
结语：以上案例仅仅是冷冻干燥技术在药物制剂中的应用的冰山一角。
随着科学技术的进步和制药工艺的不断优化，冷冻干燥技术在药物制剂领域中的应用前景会更加广阔。
通过冷冻干燥技术，药物制剂的稳定性和可控性得以大幅提高，为研发和生产创新药物提供了重要手段。
相信在不久的将来，冷冻干燥技术将继续在药物制剂中发挥更为重要的作用，为医药领域的进步和发展做出更大的贡献。
冻干机选型之温度和真空度的要求
冻干机选型之温度和真空度的要求真空冷冻干燥技术在生物工程、医药工业、食品工业、材料科学和农副产品深加工等领域有着广泛的应用。
药品冷冻干燥包括西药和中药两部分。
西药冷冻干燥在国内已经得到了一定的发展，很多较大型的制药厂都有冷冻干燥设备。
在针剂方面，冷冻干燥工艺采用的比较多，提高了药品质量和贮存期限，给医患双方都带来了利益。
但目前冻干药品的品种不多，产品价格高，干燥工艺不先进。
在中药方面，目前还只局限在人参、鹿茸、山药、冬虫夏草等少量中药材的冻干，大量的中成药还没有采用冻干工艺，与国外差距较大。
日本几年前就开展了“汉药西制”，改变了中药的熬制方法，解决了中药不能制成针剂或片剂的传统，也解决了中药不治急病的难题，因此我国中药冻干工艺及产品的研究很有潜力可挖。
在生物技术产品领域，冻干技术主要用于血清、血浆、疫苗、酶、抗生素、激素等药品的生产；生物化学的检查药品、免疫学及细菌学的检查药品；血液、细菌、动脉、骨骼、皮肤、角膜、神经组织及各种器官长期保存等。
冻干机板层的制冷温度范围和冷凝器温度大致有三种类型。
一种是冷冻系统采用单级制冷压缩循环，板层的制冷温度约为-35~-40℃。
冷凝器的制冷温度为-50℃左右。
这种冻干机适用于一些容易冻干产品的生产。
另一种是冷冻系统采用双级制冷压缩循环，板层的制冷温度约为-45~-50℃。
冷凝器的制冷温度为-65℃左右。
这种冻干机适用于大部分医药产品的冻干。
再一种是冷冻系统采用复叠式制冷循环，板层的制冷温度约为-55~-60℃。
冷凝器的制冷温度为-75℃左右。
这种冻干机适用于一些特殊产品的冻干。
上述温度范围的选择是根据冻干产品的共晶点所决定的，共晶点低的产品要求板层的制冷温度低些，冷凝器的温度也相应地低些。
此外，板层温度的均匀性，对产品质量的一致性有很大的影响，温度均匀性好，则冻干产品质量的一致性也越好，因此宜选择使用中间流体间接制冷板层的冻干机。
这种冻干机板层为空心夹层结构，内部有许多流体通道，板层的制冷和加热均通过中间流体的循环来实现，因此板层温度均匀一致。
冷冻干燥技术概要
设备结构复杂、一次性投资大； 干燥过程中制冷、加热系统能耗占总能耗的 80％ 以上，且冻干过程时间较长，生产成本高，效率 低； 干燥产品呈多孔疏松状结构，暴露于空气中容易
吸湿和氧化，对包装和贮藏条件有特殊的要求。
冷冻干燥技术的应用
1.冷冻干燥在药学上的应用 2.冷冻干燥在中药领域的应用 3.冷冻干燥在生物制药方面的应用 4.其他应用
冻干过程中的常见参数
1.过冷度
指的是低于结冰点温度的度数。在结冰点，冰开始形成。 在过冷条件下冰的生长速率和过冷度的平方成正比，高过 冷度会提高晶体生长速率，但是形成冰晶非常小。过冷程 度取决于物质的性质，但受冷冻速率和杂质粒子的几何形 状和数量的影响。
2.共晶点 溶液中的全部物质凝固的温度，该温度参数在冻干过程 非常重要。 溶液的结冰过程与纯液体不一样，如水在0℃时结冰，水 的温度并不下降，直到全部水结冰之后温度才下降，这说 明水有一个固定的结冰点。而溶液不一样，他是在某一温 度时，晶体开始析出，随着温度的下降，晶体的数量不断 增加，直到最后，溶液才全部凝结。冷却时开始析出晶体
的温度称为溶液的冰点。而溶液全部凝结的温度叫做溶温度上升到一定数值时，物料中的冰晶 消失，原先为冰晶所占据的空间成为空穴，因此冻干层呈 多孔蜂窝状海绵体结构。此结构与温度有关。当蜂窝状结 构体的固体基质温度较高时，其刚性降低。当温度达到某 一临界值时，固体基质的刚性不足以维持蜂窝状结构，空
冷冻干燥技术
仓惠
2015.12.04
什么是冷冻干燥技术？
冷冻干燥就是把含有大量水分的物质，预先进行降温
冻结成固体，然后在真空的条件下使水蒸汽直接升华
出来，而物质本身剩留在冻结时的冰架中，因此它干
燥后体积基本不变，疏松多孔 。
制药工业所用冻干技术的现状及发展趋势
制药工业所用冻干技术的现状及发展趋势制药工业中使用的冻干技术，即真空冷冻干燥技术，是一种在低温低压环境下，通过升华过程去除物料中水分的干燥技术。
在制药工业中，冻干技术广泛应用于生物制品、血液制品、疫苗、抗生素、诊断试剂、激素、酶制剂等药品的生产。
目前，制药工业所用冻干技术的现状呈现出以下特点：1. 技术不断成熟：随着科技的不断进步，冻干技术也在不断成熟和完善。
现代的冻干设备具有更高的自动化程度、更精确的控制能力和更高的生产效率。
2. 应用范围不断扩大：随着制药工业的快速发展，冻干技术的应用范围也在不断扩大。
除了传统的生物制品和血液制品外，越来越多的药品开始采用冻干技术进行生产。
3. 绿色环保：冻干技术是一种绿色环保的干燥技术，因为它在干燥过程中不需要使用任何有机溶剂，避免了溶剂残留和环境污染的问题。
未来，制药工业所用冻干技术的发展趋势将呈现出以下几个方向：1. 技术进一步升级：随着科技的不断进步，冻干技术将进一步升级和完善。
未来的冻干设备将具有更高的自动化程度、更精确的控制能力和更高的生产效率。
2. 应用范围进一步扩大：随着制药工业的快速发展，冻干技术的应用范围将进一步扩大。
未来的冻干技术将不仅仅局限于生物制品和血液制品的生产，还将广泛应用于更多的药品领域。
3. 绿色环保理念将得到更深入的贯彻：未来的冻干技术将更加注重环保和可持续发展。
制药企业将更加注重选择环保型的冻干设备和技术，以减少对环境的污染和破坏。
4. 智能化和自动化程度将提高：随着人工智能和物联网等技术的发展，未来的冻干设备将具有更高的智能化和自动化程度。
这将使得制药企业能够更加精确地控制冻干过程，提高生产效率和质量。
总之，制药工业所用冻干技术的现状和未来发展趋势都呈现出不断升级和完善的趋势。
随着科技的不断进步和制药工业的快速发展，冻干技术将在未来的制药工业中发挥更加重要的作用。
浅谈真空冷冻干燥技术在生物制药方面的应用
浅谈真空冷冻干燥技术在生物制药方面的应用作者：夏雪倩来源：《现代盐化工》2021年第01期摘要：在近些年的发展过程中，我国经济在国际市场当中的地位明显提升，因此在工业领域，我国对于一些技术的改进也取得了长足的进步。
现阶段，伴随着我国科学技术的发展，医学领域也取得了相应的发展。
基于此，着重分析真空冷冻干燥技术在生物制药方面的具体应用。
关键词：生物制药;真空冷冻干燥技术;环境要素;技术理论真空冷冻干燥技术是近年来发展起来的一种技术类型，现阶段已经在各行各业得到了广泛的应用。
对于医学界而言，真空冷冻干燥技术可以有效地应用于生物制药领域，进一步提升药品的生产质量。
1 生物制药技术生物制药技术出现在20世纪初期，但是在20世纪末才逐渐发展起来，并于21世纪初逐渐应用于医疗领域。
在生物制药的过程中，虽然制造的工艺流程比较简单，并不需要投入大量的资金成本，但是对制造环境提出了较高的要求。
同时，生产出来的药品需要妥善地保存，因此，在长期的发展过程中，药品的保存问题一直困扰着人们。
将真空冷冻干燥技术应用到生物制药领域，对药品进行适当的处理，可以有效地保障制药环境以及药品保存环境，促进现阶段生物制药技术的发展。
由于水有3种不同的态相，伴随着压力的变化，虽然水的冰点并不会发生较大的变化，但是其沸点会产生较为明显的变化。
随着压力的降低，沸点逐渐与冰点相近。
一旦压力降到真空程度，水的冰点和沸点将保持一致，这样冰无需液化便能直接发生汽化和升华反应。
真空冷冻干燥技术的应用需要在低温低压的环境中进行，使得物料中的水分子升华，有效地进行干燥[1]。
2 真空冷冻干燥技术在生物制药方面的应用现阶段，生物制药技术不断发展，越来越多的药品被研制出来。
不同的药品对于不同的疾病具有有针对性的治疗效果。
但是，生物制药对于制造的环境有着较高的要求，应尽可能地在真空、干燥以及温度合理的环境当中进行高效的制造。
药品的保存同样需要在这样的环境下完成。
冷冻干燥技术用于生物制药的研究进展
镜 下观察 的组织 和细胞 切片 时 ， 了保 持原来 的成 分又 不使 样 品变形 ， 用 了该 技术 ， 而创 建 了生 物制 为 使 从 品的冷冻干燥 技术 ；９ ９ 沙克尔 （ ｈ ｃ ｅ１用 冻 干技 术 对抗 毒素 、 种 、 犬病 毒及 其 他 生物制 品进行 １０ 年 Ｓ ａｋ ｌ ） 菌 狂 了冻 干保存 ， 目的是 使制 品易于储 藏并 且避免 蛋 白样 品 的高温变 性 ；９ ５年 ， 干 技术 引起 了各 国学 者 的 １３ 冻 重视 ， 学者们 改进 了冻干技 术 ， 次在冻 于过程 中采用 强制加 热 ， 快 了冻 干过 程 ； ９ ０年 ， 队采 用该 项 首 加 １４ 军 技术来 保存青 霉素及 血浆 ， 推动 了该项 技术 的应 用 。二 战之后 冻 干技 术应 用 于商 业 生产 ， 冻干 菌种 、 如 培 养基 、 尔蒙 、 荷 维生． 、 素 人血浆 及药 品 等 ， 真 空冷 冻 干燥 技术 开 始真 正 应用 于 医药 生 物工业 中 。１ ５ 使 ９ ０年
梁 铃 （ 长江大学生命科学学院， 荆州４４２） 湖北 ３０ ３
［ 要］ 对 于传 统 的 干燥 技术 ， 冻干 燥 法 更 适 合 于 生 物 制 品 的制 剂 生 产 。 综 述 了冷 冻 干燥 技 术 的 发 展 历 摘 相 冷 史 ， 绍 了冷 冻 干 燥 技 术 的 原理 及 过 程 控 制 ， 总结 了冷 冻 干 燥 技 术 的优 缺 点 。 介 并
［ 收稿 日期］ Ｏ Ｏ— ４—１ ２Ｌ Ｏ ６ ［ 第一作者简介］ 曹筑荣（ ９ ２一 。 ， １ ８ ）男 湖南祈东人 ， 工学硕士 ， 助教 ， 主要研究方向为生物信息学和生物技术制药 ［ 通讯作者］ 粱 铃， － ｉ ｌ ｇ ＠１ ６ｃｒ． Ｅｍａｌ ｌ ｇ ２ ．ｏ ：ａ ｎ
冷冻干燥法的原理及应用
冷冻干燥法的原理及应用1. 冷冻干燥法的原理冷冻干燥法，又称为冻干法或真空冷冻干燥法，是一种通过冷冻和蒸发将物质从液态直接转变为固态的干燥方法。
其主要原理如下：•冷冻阶段：将液态物质制成均匀的冰晶，通过低温冷冻将物质冷冻固化，使其内部形成网状空隙结构。
•虹吸阶段：在真空环境下，物质内的水分由冰晶直接转变为水蒸气，即“虹吸效应”。
虹吸效应一方面通过降低压力抑制水的汽化，另一方面具有热交换的功能，将吸收热量通过水分的汽化带走。
•干燥阶段：通过升高温度，使冻干物质中的水蒸气从冻干物质内部逸出，实现物质的除湿干燥。
冷冻干燥法的主要优点在于可以在低温下进行干燥，减少热敏性物质的热分解和化学变性，同时保持物质的颜色、味道和营养成分。
它还可以有效去除物质中的水分，延长其保存时间，提高稳定性。
2. 冷冻干燥法的应用冷冻干燥法在许多领域中得到了广泛应用，以下是一些典型的应用领域：2.1 制药工业•生物药品：冷冻干燥法是制备生物药品的常用方法之一。
通过冷冻干燥，可以保持生物药品的活性和稳定性，延长其保存期限。
常见的使用冷冻干燥法的生物药品包括疫苗、免疫球蛋白、酶、抗生素等。
•中药制剂：许多中药制剂含有挥发性成分和易氧化的化学成分。
冷冻干燥法可以有效地保留中药制剂的活性成分，并延长其稳定性和保存期限。
2.2 食品工业•冷冻食品：冷冻干燥法可用于制造各种冷冻食品，如冷冻蔬菜、水果、肉类和海鲜。
冷冻干燥保留了食品的口感、颜色和营养成分，同时可以延长食品的保存期限。
•饮料粉末：冷冻干燥法可以将液态饮料转变为粉末状，以提高其储存和运输的方便性。
通过冷冻干燥，饮料中的水分可以完全去除，只留下固态的饮料粉末。
2.3 生物科学研究•细胞保存：冷冻干燥法用于保存各种细胞和组织样本。
通过冷冻干燥，可以暂停细胞的活动，并将其保存在固态下，以延长细胞的存活时间和保持其初始状态。
•微生物保存：冷冻干燥法可用于保存各种微生物，如细菌、真菌和病毒，以便后续研究和实验使用。
真空冷冻干燥技术及其在制药行业中的应用
度， 能承受外部 １ 个大气压 的压力 。如果是具备蒸气灭
菌 功能 的 ，还 需 承受 一定 程 度 的 内压 。箱 门与 不锈 钢
门框均采用特 殊的硅橡胶条密封 ，以保证箱体的密闭
性 。箱 门 中央 一般 设 有 观 察 窗 ， 于 观 察 产 品状 态 。 便 ２１ 隔板 ．． １
冻干箱 内还设有隔板， 通过支架安装在腔室 内， 用 于放 置被冻 干物 料及传 递热量 和冷 量 。现 隔板 多用 Ａ Ｓ３ ６ 不锈钢材料 制造 ， ＩＩ１Ｌ 为特殊空心 夹板 ， 强度 高 、 密封性好 ， 表面 无焊点 ， 固平整 ， 坚 传热效率高 。在长 期热胀冷缩 的工作条件下 ， 板层不变 形， 不渗漏 ， 符合
Ｇ 。 为保 证 隔 板温 度 分 布 均 匀 ， 板 一 般 采 用 间冷 ＭＰ 隔 间热 的方 式 降温 和 加 热 。 间冷 是 将 制 冷 系 统 的 蒸 发器
图４ 压 塞 装置 示 意 图
置于冻 干箱外 ， 制冷剂 与冷媒 （ 载冷剂） 蒸发器 中热 在 交换后 ， 再用循环泵 将冷媒通入搁板 中； 间热是指热媒
在 冻 干 箱 外 加 热 ，再 用 循 环 泵 打 入 搁板 循 环 的加 热 方
波 纹 管
式 。为确保箱内温度处处相等，干燥箱 的最上层还要 设置 １￣ 导热板作 为热量辐射的补偿， Ｊ ３ ： 如图３ 示ｌ 所 ３ ｌ 。
ｎ
图 ５ 带波 纹 管的压 盖 装置
２２ 在 位 清 洗 系 统 （ Ｐ） 。 Ｃｌ
液压系统 、 Ｉ／ Ｉ系统和控制系统组成 。 Ｃ Ｐ ＳＰ 冻干过程可分成预冻、 升华干燥和解 析干燥３ 个阶 系统、
． 段 。预冻 过程 固化 了物料中的 自由水 ，是为了保证物 ２ １ 冻 干箱
药品冻干技术的原理与应用
药品冻干技术的原理与应用1. 什么是药品冻干技术？药品冻干技术，也称为冻干技术或冷冻干燥技术，是一种将药物溶液冻结并在真空环境下去除水分的方法。
冻干技术可以有效保护药品的活性成分，并延长其储存寿命。
2. 药品冻干技术的原理药品冻干技术的原理基于以下几个基本步骤：•冻结阶段：将药物溶液冷却到低温，使其快速凝固形成冰晶。
•主干燥阶段：将冷冻样品放置在真空环境下，在一定的温度条件下施加适当的干燥压力，使冰晶在固态和气态之间直接转变，无需先融化为液体。
•二次蒸发阶段：提高系统温度，进一步去除吸附在冻干物质中的水分。
•封闭阶段：将得到的冻干药品密封在合适的容器中，以防止湿气的进入。
3. 药品冻干技术的应用药品冻干技术在医药制造中有广泛的应用，下面是其中几个重要的应用领域：3.1 制备稳定的药物制剂通过冻干技术，药物可以转变为固态形态，有效保护药物的稳定性。
冻干技术可以使药物长时间储存而不失去其活性，可应用于制备片剂、注射剂、眼药水、鼻喷剂等药物制剂。
3.2 制备疫苗疫苗是一种预防疾病的生物制剂，通过冻干技术，可以制备稳定的疫苗制剂。
冻干技术可以延长疫苗的储存寿命，并提高其稳定性和有效性。
疫苗的冻干制备也有助于方便运输和保存。
3.3 制备生物制品冻干技术可以用于制备和稳定生物制品，如抗体、酶、基因工程产品等。
这些生物制品通常需要在低温下储存，并且对湿气和温度敏感。
通过冻干技术，可以将生物制品转变为固态，从而延长其储存寿命，并提高其稳定性。
3.4 制备天然草药制剂冻干技术也可以用于制备天然草药制剂。
草药中含有许多活性成分，但由于温度、湿度等因素的影响，这些成分容易变质和丧失活性。
通过冻干技术，可以有效保护天然草药的活性成分，并减少药物的降解和变质，从而延长其储存寿命。
4. 药品冻干技术的优点和挑战4.1 优点•保护药物的活性成分，延长储存寿命。
•提高药物的稳定性和有效性。
•方便运输和保存。
•减少药物降解和变质。
生物制药工艺中的纯化与浓缩技术应用
生物制药工艺中的纯化与浓缩技术应用随着人们对生物制药品需求的增加，纯化与浓缩技术在生物制药工艺中扮演着重要的角色。
这些技术的应用能够有效地提高药物的纯度与浓度，确保产品符合质量要求。
本文将探讨在生物制药工艺中纯化与浓缩技术的应用。
一、纯化技术在生物制药工艺中的应用1. 亲和纯化技术亲和纯化技术是一种基于生物分子间的特异性相互作用而实现的纯化方法。
该技术的基本原理是利用目标分子与亲和基质之间特定的结合作用，将目标分子从复杂的混合物中提取出来。
例如，亲和纯化可以用于提取重组蛋白、抗体和酶等生物制药品。
亲和纯化技术能够高效地纯化目标分子，并且可以选择性地去除杂质，提高纯度。
2. 过滤技术过滤技术是生物制药工艺中常用的纯化方法。
这种方法通过使用不同孔径的过滤器将目标分子与杂质分离，以达到纯化的目的。
过滤技术可以分为微滤、超滤和纳滤三种类型。
微滤主要用于去除较大的固体颗粒和生物颗粒，超滤适用于去除分子量较大的杂质，而纳滤则可用于去除分子量较小的溶质。
过滤技术具有操作简便、高效快速等优点。
3. 离子交换技术离子交换技术是一种基于分子之间的电荷相互作用进行纯化的方法。
该技术通过将目标分子与具有适应性功能团的离子交换基质接触，利用目标分子与离子交换基质之间的静电相互作用进行分离纯化。
离子交换技术在生物制药工艺中常用于去除对生物活性产物有不利影响的杂质，如离子性杂质。
二、浓缩技术在生物制药工艺中的应用1. 蒸发浓缩技术蒸发浓缩技术是一种常用于生物制药工艺中的浓缩方法。
通过加热药物溶液，将溶剂蒸发掉，使溶液浓度增加，以达到浓缩的目的。
蒸发浓缩技术适用于高沸点溶剂体系的浓缩，可以有效地去除大量的水和溶剂。
然而，蒸发浓缩技术可能对热敏感的生物制药品造成损害，因此需要根据具体情况选择合适的操作条件。
2. 膜分离技术膜分离技术是一种通过半透膜将溶质与溶剂分离的浓缩方法。
根据溶质与溶剂的分子大小、电荷和亲疏水性等特性，选用不同类型的膜进行浓缩。
冷冻干燥技术及冻干抗体药物的研究进展
文章编号㊀１６７２Ｇ６６３４(２０１９)０５Ｇ００８０Ｇ０８D O I ㊀１０．１９７２８/j．i s s n １６７２Ｇ６６３４．２０１９．０５．０１３冷冻干燥技术及冻干抗体药物的研究进展靳㊀力㊀刘春红㊀韩㊀军㊀王庆鹏㊀张㊀宁㊀张瑞岩(聊城大学生物制药研究院,山东聊城２５２０５９)摘㊀要㊀近年来,恶性肿瘤等疾病的发病率不断上升,造成极大的社会和经济负担．抗体药物,特别是单克隆抗体药物有效克服了传统药物的缺点,具有靶向性好㊁毒副作用低㊁疗效显著等特点,在这些疾病的治疗中得到了广泛的应用．由于抗体药物在液体制剂中不够稳定,极大的限制了抗体药物应用,冷冻干燥技术有效解决了这一问题,显著提高了抗体药物的稳定性,已成为抗体药物制剂的研究热点．该论文综述了冷冻干燥技术的研究进展并介绍了已上市的冻干抗体药物,为提高抗体制剂的稳定性以及抗体药物冻干制剂的研发提供参考依据．关键词㊀冷冻干燥;单克隆抗体;药物制剂;抗体Ｇ偶联药物(A D C )中图分类号R ９４４文献标识码㊀A ０㊀引言冷冻干燥(F r e e z e ＧD r y i n g ),全称真空冷冻干燥(V a c u u m F r e e z eD r y i n g ),简称冻干(l y o ph i l i z a t i o n ),是在低温减压的条件下利用水的升华性能,使药物低温脱水而达到干燥目的的一种技术[１]．自诞生以来,冻干就被应用于各行各业,尤其在生物医药方面应用广泛．抗体药物亦称为治疗性抗体,特指单克隆抗体治疗药物(单抗药物)．如今,抗体虽然在医药领域应用越来越广泛,但是抗体药物制剂面临诸多挑战．因为许多抗体药物在液体状态下不够稳定,并且易于发生化学和物理降解,导致抗体药物治疗活性降低或者产生潜在免疫原性产物[２]．冻干作为目前一种相对有效的技术,可将抗体制剂转化为固体形式,从而使抗体药物化学或物理降解反应受到抑制,提高其长期稳定性,同时使药物活性损失最小．此外,固体剂型药物还具有易于搬运和储存,显著降低运输成本等优点[３]．１９９８年,冻干药物占所有可注射或可输注药物的１１．９％,到２０１５年,冻干药物占所有此类药物的近一半,表明冻干技术在药物制剂中的应用愈发广泛[４]．与此同时,其在抗体药物制剂中的应用越来越得到人们的重视．截止２０１８年１２月,已有８０多种不同剂量规格的抗体治疗药物获准上市[５],其中抗体冻干制剂有２６种(表１)．冻干技术虽然在抗体药物制剂中的应用越来越广泛,但是抗体冻干也存在不足之处．如生产成本高㊁产量低㊁冻干时间长及效率低等．因此,如何利用冷冻干燥及新型辅助技术进行抗体冻干,达到既保证抗体的质量,又能提高冻干效率和降低生产成本的目的,是冷冻干燥技术在抗体药物制剂领域发展的重要研究课题．为了对冷冻干燥技术有一个全新的了解,本文综述了冻干技术的研究进展,并介绍了已上市的冻干抗体药物．以期对冻干技术在抗体药物制剂中的应用和研发有所以助益．１㊀冻干工艺过程的研究冻干是一种以从液体配方中去除溶剂为核心原理的工艺过程,是目前制造和储存抗体等蛋白质类药物的重要手段．从配方中除去或抑制溶剂中促进化学和物理降解途径的各种影响因素,可以显著延长药物制剂的保质期．尽管冻干价格昂贵,但仍然是保持这些高活性分子稳定性的一种非常温和的制剂方法．冻干工艺涉及两个重要的过程:(１)冷冻,在此过程中大部分溶剂转化为冷冻固体;(２)干燥,在此期间几乎所有溶剂(冷冻和未冷冻)从配方中除去．基于干燥的机理,将干燥过程进一步分为两个步骤,即初级干燥和二次干燥．收稿日期:２０１９Ｇ０４Ｇ１４基金项目:国家自然科学基金项目(２１８０７０５６);山东省科技计划项目(２０１４G S F １１８１２１);山东省自然科学基金项目(Z R ２０１３H Z ００２);山东省抗体制药协同创新中心开发课题(C I C ＧA D １８３４,C I C ＧA D １８２９,C I C ＧA D １８３９)资助通讯作者:张瑞岩,男,汉族,博士,讲师,研究方向:蛋白质结构与功能,E Ｇm a i l :z r y１４７８９６＠１６３．c o m．第３２卷㊀第５期２０１９年１０月㊀㊀㊀聊城大学学报(自然科学版)J o u r n a l o fL i a o c h e n g U n i v e r s i t y (N a t ．S c i ．)V o l ．３２N o ．５O c t ．２０１９㊀㊀表１㊀已上市冻干抗体药物商品名活性成分给药途径剂型剂量/规格稳定剂其他辅料A d c e t r i sB r e n t u x i m a bV e d o t i n I V L y o p h i l i s a t e ５０m g/v i a l T r e h a l o s eP o l y s o r b a t e ８０B e n l ys t a B e l i m u m a bI V L y o p h i l i s a t e １２０m g ,４００m g S u c r o s e P o l y s o r b a t e ８０B e s p o n s a I n o t u z u m a bo z o g a m i c i n I V L y o p h i l i s a t e ０．９m g /v i a l S u c r o s e P o l y s o r b a t e ８０B l i n c y t o B l i n a t u m o m a b I V L y o p h i l i s a t e ３５m c gT r e h a l o s eP o l y s o r b a t e ８０C i m z i aC e r t o l i z u m a b p e g o l S C L y o p h i l i s a t e ２００m g S u c r o s eP o l ys o r b a t e C o s e n t y x S e c u k i n u m a b S C L y o p h i l i s a t e １５０m g /m L L Ｇh i s t i d i n e /L Ｇh i s t i d i n eh y d r o c h l o r i d e /S u c r o s e P o l y s o r b a t e ８０E m p l i c i t i E l o t u z u m a b I V L y o p h i l i s a t e ３００m g ,４００m gS u c r o s eP o l y s o r b a t e ８０E n t y v i o V e d o l i z u m a b I V L y o p h i l i s a t e ３００m g L Ｇh i s t i d i n e /L Ｇh i s t i d i n em o n o h y d r o c h l o r i d e /L Ｇa r gi n i n e h yd r o c h l o r i de /S u c r o s e P o l y s o r b a t e ８０H e r c e p t i n T r a s t u z u m a b I V L y o p h i l i s a t e ２１m g /m L T r e h a l o s e /L Ｇh i s t i d i n e H C l m o n o h y d r a t e /L Ｇh i s t i d i n e P o l y s o r b a t e ２０H e r z u m a T r a s t u z u m a b Ｇp k r b I V L y o p h i l i s a t e ４２０m g T r e h a l o s e /L Ｇh i s t i d i n e H C lm o n o h y d r a t e /L Ｇh i s t i d i n e P o l y s o r b a t e ２０I l a r i s C a n a k i n u m a b S C L y o p h i l i s a t e １８０m g S u c r o s e /L Ｇh i s t i d i n e H C lm o n o h y d r a t e /L Ｇh i s t i d i n e P o l y s o r b a t e ８０I n f l e c t r a I n f l i x i m a b Ｇd y y b I V L y o p h i l i s a t e １００m g S u c r o s e P o l y s o r b a t e ８０I x i f iI n f l i x i m a b Ｇq b t x I V L y o p h i l i s a t e １００m g/v i a l S u c r o s e P o l y s o r b a t e ８０K a d c yl a A d o Ｇt r a s t u z u m a be m t a n s i n e I V L y o p h i l i s a t e １００m g ,１６０m g S u c r o s eP o l y s o r b a t e ２０K e yt r u d a P e m b r o l i z u m a b I V L y o p h i l i s a t e ５０m gS u c r o s e /L Ｇh i s t i d i n eP o l y s o r b a t e ８０L u m o x i t i M o x e t u m o m a b p a s u d o t o x Ｇt d f k I V L y o p h i l i s a t e １m g /v i a l G l yc i n e /S u c r o s e P o l y s o r b a t e ８０M y l o t a r g g e m t u z u m a bo z o ga m i c i n I VL y o p h i l i s a t e ４．５m g D e x t r a n４０/S u c r o s eN u c a l a M e po l i z u m a b S CL y o p h i l i s a t e １００m g S u c r o s eP o l y s o r b a t e ８０O g i v r i T r a s t u z u m a b Ｇd k s t I V L y o p h i l i s a t e ４２０m g /v i a l D Ｇs o r b i t o l /L ＧH i s t i d i n e /L ＧH i s t i d i n e h yd r o c h l o r i de P o l y e t h y l e n e g l y c o l ３３５０/M a c r o go l ３３５０．O n t r u z a n t T r a s t u z u m a b Ｇd t t bI V L y o p h i l i s a t e １５０m g T r e h a l o s e /L Ｇh i s t i d i n e H C l m o n o h yd r a te /L Ｇh i s t i d i n e P o l y s o r b a t e ２０R e m i c a d e I nf l i x i m a bI V L y o p h i l i s a t e １００m g S u c r o s e P o l y s o r b a t e ８０R e n f l e x i s I n f l i x i m a b Ｇa b d a I V L y o p h i l i s a t e １００m g S u c r o s e P o l y s o r b a t e ８０S i m u l e c t B a s i l i x i m a b I V L y o p h i l i s a t e １０m g ,２０m g S u c r o s e /G l yc i n e M a n n i t o lS yl v a n t S i l t u x i m a bI VL y o ph i l i s a t e １００m g ,４００m g S u c r o s e /L Ｇh i s t i d i n e P o l y s o r b a t e ８０S y n a g i s P a l i v i z u m a b I M L y o p h i l i s a t e ５０m g /v i a l ,１００m g /v i a l H i s t i d i n e /g l y c i n e M a n n i t o l X o l a i r O m a l i z u m a bS C L y o ph i l i s a t e １５０m g/v i a l S u c r o s e /L Ｇh i s t i d i n eh yd r o c h l o r i de m o n o h yd r a te /L Ｇh i s t i d i n e P o l ys o r b a t e ２０㊀㊀注:I V 静脉注射,S C 皮下注射,I M 肌肉注射,以上数据来源于美国F D A 官网．１．１㊀冷冻和退火过程的研究在冷冻干燥装置中,首先对药物制剂进行冷冻,将液态的物料冷冻结晶成固态的形式．其目的是为了创造一个最佳的冰晶结构,以促进蒸汽从固态骨架扩散,使大部分溶剂(９５％以上)转化为冷冻固体[６]．一般来说,冷冻过程分为三个阶段,即冷却阶段,液体配方从初始温度冷却至凝固点温度;相变阶段,即第一冰核形成和冰晶生长的阶段;凝固阶段,即所有冰晶都完成生长[７]．在这三个阶段,控制过冷程度的能力对于生产具有一致和相似冷冻行为的批次是至关重要的．在形成第一个冰核之前,溶液保持过冷状态的程度称为过冷１８第５期靳力,等:冷冻干燥技术及冻干抗体药物的研究进展２８㊀聊城大学学报(自然科学版)度[８]．而过冷度是平衡冻结温度[９]与成核温度(T n)之间的温差,因此,T n是冷冻过程中需控制的主要关键参数．因为水冻结成冰核是一个随机过程,所以T n的差异不仅存在于不同批次之间,而且存在于同一批次不同瓶之间,导致产品冻结差异性[１０]．较低的T n使冰核形成较小的孔,导致产品耐受性更高,干燥时间更长．但较高的T n并不一定会使初级干燥时间减少,相比之下,一个适合的T n可以确保药品在西林瓶中完全成核[１０]．另一方面,由于环境更清洁(１００级)生产规模的冻干机中的冰成核温度通常远低于实验室规模的冻干机．因此,T n的合理选择既是工艺开发问题也是工艺放大问题[１１]．近年来,控制成核技术取得一些新的研究成果．例如,用惰性气体对药品进行加压或减压,使其在所需温度下实现自发冰成核[１２]．R a m b h a t l a e等[１１]和P a t e l等[１３]描述了一种使用冰雾在真空冷冻干燥过程中诱导成核的方法．他们分别在大气压和真空压力下将冷氮气引入潮湿的冻干箱药品室中,产生冰雾,进而在药品容器中形成冰核．在满载生产规模的冻干机中,冰雾在药品容器中形成冰核的均匀性是具有挑战性的．因为很难确保每个西林瓶中同时注入有效晶种．另外,超声波诱导成核的有效性已在实验室规模上得到验证[１４,１５,１６]．还有一些成核技术可以通过控制冰成核温度来解决工艺开发和扩大问题[１７,１８]．尽管这些技术对控制冰成核取得一定的效果,但应用于生产规模的冻干机仍需继续深入研究[１９]．另外,A w o t w eＧO t o oD等研究表明,控制单克隆抗体(I g G３κ)在冻干过程中冰成核有助于更高效冻干循环,也有利于提高冻干药品的质量[２０]．另一项研究表明,冷冻过程的控制成核有利于总干燥时间的缩短,更好的控制冻干制品的均匀性[２１]．药品冷冻的好坏与否,直接会影响接下来两个阶段的干燥特性．此外,冷冻是影响原料药特别是蛋白药物的生物活性和稳定性的关键步骤．所以冷冻对冻干工艺的优化至关重要．在冻结过程特别是快速冻结过程中,配方中有些结晶成分往往不能完全结晶．如果该成分能为冻干药品结构提供必要的支撑或抗体在该成分完全结晶后会更稳定,那么在升华干燥前必须将其结晶．因此,为了使这些成分结晶,将货架温度提高到玻璃化转变温度T g以上,并保持预定的时间,这个过程称为退火．退火通常用于促进活性或膨化剂的结晶,同时也可以提高瓶间冰晶尺寸的一致性和干燥程度[２２Ｇ２５]．它不仅能显著提高初级干燥速率和改善冻干饼状物外观,还可通过允许大的冰晶生长以牺牲小的晶体(奥斯特瓦尔德成熟)来减少批间的异质性[２６]．如果应用退火,则退火温度和时间的选择是至关重要的．这是因为退火期间的较高温度增加了退火物质的扩散流动性,并且增加了退火过程的时间,使熔化的冰晶扩散到存活的冰晶中[２７]．另外,有研究表明退火可能促使某些蛋白质结构的构象变化,或晶相Ｇ非晶相分离而导致蛋白质不稳定[２８]．但最近J u nY e u l L i m等研究报道,对依那西普进行冻干时引入退火的步骤,通过圆二色光谱观察和分析依那西普(蛋白类药物)二级结构含量的变化,发现退火有利于保持蛋白质的稳定性,并缩短冻干过程的时间[２９]．因此,对于蛋白质药物可以谨慎选择退火操作．１．２㊀干燥过程的研究干燥,是冻干过程的核心步骤．干燥分为初级干燥和二次干燥．初级干燥也称为升华干燥,是在真空的条件下,将固态药物保持在Ｇ６０ħ或更冷的冷凝器中使其升华的过程．这个过程是通过降低室内压力和略微升高隔板温度来实现的．升华干燥是冻干周期最长的部分．因此缩短干燥时间和提高干燥速率是干燥过程需要解决的问题．J u l i a nH．G i t t e r等研究表明,微波辅助冷冻干燥(M F D)能够将I g G１单抗冻干过程缩短７５％以上．此外,M F D还适用于各种相关的抗体制剂,在保持产品质量的同时,能显著缩短干燥时间．M F D有潜力成为传统冷冻干燥(C F D)的替代方法,是未来持续药物冷冻干燥的重点研究内容[３０]．另外,S w a p n i lK．P a n s a r e等提出采用单步干燥的方法,他们研究发现与传统的冷冻干燥工艺(两步干燥法)相比,单步干燥方法确实可以使冻干过程具有较高的产量．并且在实验室和中试规模的冻干机上采用单步干燥的方法,与两步干燥方法相比,干燥时间显著缩短(至少４０％)[３１]．然而,对于单步干燥过程,大部分干燥都是在非稳态传热传质过程中完成的．加之,单步干燥过程可能会出现阻塞流和冷凝器过载等现象．因此,需要仔细评估单步干燥工艺从实验室到中试再到商业规模化的转移．由于初级干燥时间不足会过早进入二次干燥而导致产品塌陷或回熔,而初级干燥时间过长则会导致不必要的周期延长．所以,准确判断初级干燥的终点至关重要．目前,有几种技术可用于判断初级干燥的终点[３２,３３]．但这些技术应用于生产规模的冻干机仍不多见．皮拉尼压力仪(P i r a n iG a u g e)是一种廉价且可靠的判断干燥终点的仪器,用于在实验室和生产规模的冻干机上确定一次干燥的终点．在初级干燥过程中,由于水蒸气的导热系数约为氮气的１．６倍,所以皮拉尼压力计的读数比电容式压力计(C a p a c i t o rP r e s s u r e G a u g e)高约６０％．在一次干燥结束时,皮拉尼压力急剧下降,因为气体成分从大部分水蒸气变为大部分氮气,图１显示了一次干燥过程中典型的皮拉尼圧力曲线[３２]．H i d e n o r iK a w a s a k i等采用升华速率测温系统(T e m p e r a t u r eM e a s u r e m e n t b y S u b l i m a t i o nR a t e,T M b y S R)进行温度测量,监测产品温度(T b)值,并确定初级干燥的终点．实验表明,T M b yS R 系统是实验室规模有前景的初级干燥终点的判断工具[３３]．注:P i r a n i :皮拉尼压力,C M :电容压力图１㊀典型的皮拉尼压力曲线[３２]二次干燥,也称解吸干燥,是指在初级干燥除去冰(自由水)后,在二次干燥过程中除去未冻结的结合水(吸附在干燥的滤饼表面)．在初级干燥结束时,搁板温度会随着时间的增加而升高,应注意不要使搁板温度升高过快而使冻干制品塌陷．此外,应保持解吸压力与初级干燥时的压力相同．虽然一些研究报道了在冻干设备可以达到的最低压力下进行二次干燥,但是没有任何证据证明最低压力可以加速脱附过程[３４]．另外,只有在初级干燥完成后才应开始二次干燥,因此,确定初级干燥结束的时间尤为重要．在二次干燥过程中,冻干药品的最终残余水分需要精确控制,因为许多产品可能会被过度干燥所破坏,从而导致储存时药物活性的损失,以及随着时间的推移,残余的水分会加速药物降解[３５]．在大多数情况下,二次干燥后需要将水分控制在１％以下[３６]．１．３㊀边缘瓶效应和临界配方温度在冻干过程中,药品溶液通常是被装在西林瓶中．没有被其他六个小瓶包围的任何小瓶被定义为边缘瓶．在初级干燥期间,边缘瓶通过来自冻干机内壁和门的辐射接收额外的热传递,其温度高于搁板．与同批次的其余部分(即中心小瓶)相比,该温度差异使边缘小瓶获得更高的产品温度,从而导致更短的初级干燥时间．在初级干燥过程中,关键是要确保产品温度保持在最大允许限值以下,以保持批次间的产品质量,这不仅适用于中心样品瓶,而且还适用于边缘样品瓶．此外,由于有机玻璃门和具有高发射率的表面,边缘小瓶效应在实验室规模的冻干机中更明显．在生产规模的冻干机中,门和表面是高度抛光的不锈钢,具有相对低的发射率．因此,在扩大冷冻干燥过程时需要考虑干燥机设计中的这些差异,以确保边缘瓶和中心样品瓶的药品热性能不会发生变化[３７,３８]．初级干燥的关键参数是临界配方温度,它限制了冻干药品所能承受的最大热量．对临界配方温度的测量是冻干工艺优化的必经之路,研究显示,在运行过程中产品温度增加１ħ可使初级干燥时间缩短１３％[３９]．新的分析技术和分析仪器为获得更好的冻干药品和缩短循环时间提供了有力保障．近几十年来,差示扫描量热法(D S C )常用来确定冻干样品的玻璃化转变温度T g,以用作临界配方温度．如今人们知道,冻干显微镜(F D M )测得的塌陷温度T c 能更好地反映干燥和崩塌的情况[２４]．T c 和T g 相比,T c 值比相应的T g 值高很多(通常情况２Ｇ５ħ)[４０]．对于冻干工艺设计和优化来说,T c 代表了与现实更贴近的温度．另一方面,T g 是一个温度区间,而不是单个温度[４１]．显然,如何使用一个玻璃化转变的 开始 或 终点 进行工艺设计,需要进一步的研究．如今,冷冻干燥显微镜对于冻干工艺研究和开发越来越重要,同时也提出了最佳的方法㊁解释和设备等问题．如K o r a n g ＧY e b o a h M [４２]等人研究显示,应用光学相干层析成像冷冻干燥显微镜(O c t ＧF D M )测得的T c 值设计的冷冻干燥循环比传统循环具有更高的升华率和质量流量,明显提高了冻干工艺效率和产品质量．O c t ＧF D M 在冻干工艺设计和性能上具有良好的适用性．采用O c t ＧF D M 技术预测的冷冻干燥临界过程控制极限高于D S C 测量的T g 值,对于所研究的模型分子,O c t ＧF D M 允许在较高的货架温度下进行冻干,这大大减少了加工时间和生产成本．目前,针对这项技术正在进行更多的研究．另外,J a c q u e l i n eH [４３]和K a s p e r J C [４４]等研究光纤系统(O F S )作为分析T c 和T g 的替代新型技术．与传统的技术相比,O F S 具有更高的灵敏度㊁更快的反应速度和更好的分辨率．O F S 可以同时分析T c 和检测赋形剂的结晶行为．这些优点使O F S 在冻干工艺中成为一种极具价值的过程监测工具．合理的冻干工艺设计是建立在具有代表性和准确性的临界配方温度测量的基础上,因此采用新型的技术研究确定临界配方温度等关键参数,对冻干工艺的优化起至关重要的作用．１．４㊀冻干工艺研发的主要目标冻干是一个动态的过程,检测得到的参数也应是一个区间,通常分为起点和终点,而不是我们经常认为的某一个临界点．所以应该对测得的参数进行综合的分析,用来指导配方及工艺的设计,而不是仅仅依靠某一个点或者参数进行判断．对于冻干工艺的设计与开发主要是为了以最小的批内和批间异质性获得稳定而良好的冻干制品,尽量减少加工的成本,并开发一种可扩大且易于在不同冻干机之间转移的工艺．为了能够实现这些目标,定义和控制过程关键参数至关重要,表２列出了几种广泛用于监测和控制关键工艺参数的技术．３８第５期靳力,等:冷冻干燥技术及冻干抗体药物的研究进展表２㊀冻干工艺P A T的应用步骤物理参数过程分析技术(P A T)工具可能影响冻干制品质量的因素冻结成核温度冰雾法控制成核技术升华干燥产品温度干燥时间升华速率气体流速产品升华阻力西林瓶传热系数压力测温方法:M a n o m e t r i c T e m p e r a t u r eM e a s u r e m e n t(MT M)[４５],D y n a m i cP a r a m e t e r sE s t i m a t i o n(D P E)[４６]无线温度测控系统(T E M P R I S)[４７]冻干控制系统皮拉尼真空计残余气体分析技术(R G A)[４８]光谱技术解吸干燥残余水分产品温度干燥时间可调谐激光吸收光谱技术(T D L A S)[４９,５０]产品外形残余水分复溶时限物理稳定性２㊀采用冻干形式的抗体药物研发现状２．１㊀单抗药物单抗即单克隆抗体(M o n o c l o n a l a n t i b o d y,M a b),治疗性单克隆抗体的商业开发始于２０世纪８０年代初,自１９８６年第一个单抗药物问世以来,全球已有８０多个单抗上市．如今单克隆抗体药物已发展成为市场上的主导产品之一,广泛应用于肿瘤和自身免疫疾病等治疗．目前,市售的单抗制剂中冻干制剂有很多,如曲妥珠单抗(T r a s t u z u m a b,商品名H e r c e p t i n)㊁博纳吐单抗(B l i n a t u m o m a b,B l i n c y t o)㊁英夫利昔单抗(I n f l i x i m a b, R e m i c a d e)㊁赛妥珠单抗(C e r t o l i z u m a bP e g o l,C i m z i a)㊁苏金单抗(S e c u k i n u m a b,C o s e n t y x)等．近年来,生物类似药正受到前所未有的关注,针对巨大的生物类似药市场,各国纷纷出台相关政策,促进生物类似药行业更快更好的发展．２０１７年,作为由F D A批准的第一个曲妥珠单抗生物类似药(也称生物仿制药)的T r a s t u z u m a bＧd k s t(O g i v r i)上市．T r a s t u z u m a bＧp k r b(H e r z u m a)和T r a s t u z u m a bＧd t t b(O n t r u z a n t)分别以冻干制剂的形式相继进入市场．这些生物类似药被批准用于治疗曲妥珠单抗的所有适应症(h t t p s://w w w．h e r c e p t i n．c o m/)．除了传统的只能结合单一抗原的抗体类药物,双特异性抗体研究也取得了新进展．如博纳吐单抗,２０１４年经F D A批准上市,是首个上市的双特异性抗体．博纳吐单抗是一种B i T E抗体药物(B i s p e c i f i cTＧc e l l e n g a g e r),可同时针对肿瘤细胞表面的C D１９抗原和T细胞表面的C D１３抗原,用于治疗急性淋巴细胞白血病(A L L)．临床应用的博纳吐单抗存放在一次性西林瓶中,是无菌㊁不含防腐剂的白色至米白色冻干粉(h t t p s://w w w．b l i n c y t o．c o m/)．除了抗肿瘤类药物,以自身免疫性疾病为适应症的单抗药物中,也有很多冻干粉剂形式的单抗．如英夫利昔单抗㊁赛妥珠单抗和贝利木单抗等．T N Fα靶点是治疗自身免疫疾病的重要靶点,目前批准上市的抗T N Fα单抗药物仅有四个,其中有两个是冻干制剂．如１９９８年经F D A批准的英夫利昔单抗,是由杨森制药研发的首个上市的T N Fα拮抗剂．英夫利昔单抗是一种特异性阻断α肿瘤坏死因子的人鼠嵌合型单克隆抗体,其与T N F高效特异结合,治疗类风湿关节炎㊁强直性脊柱炎㊁银屑病性关节炎和克罗恩病等疾病(h t t p s: //w w w．r e m i c a d e．c o m/)．同样作用于T N Fα靶点的还有U C B制药公司研发的赛妥珠单抗,２００８年获F D A 批准用于克罗恩病㊁类风湿性关节炎㊁银屑病关节炎及强直性脊柱炎的治疗．赛妥珠单抗是人源化抗体F a b 片段经聚乙二醇化的T N Fα抑制剂．外观是一种无菌的白色冻干粉末(h t t p s://w w w．c i m z i a．c o m/)．除了T N Fα靶点．白介素(I L)也是治疗自身免疫疾病的重要靶点．２０１５年,诺华制药研发的苏金单抗冻干制剂被批准,成为全球首个上市的白介素(I L)Ｇ１７A单抗药物．用于治疗接受全身治疗或光疗的成人患者中至重度斑块型银屑病(h t t p s://w w w．c o s e n t y x．c o m/)．如今单抗类药物是国内生物药市场份额最大且增速最快的品类,未来发展空间巨大．冻干技术可以显著提高单抗药物的稳定性和储存时间,同时满足了治疗方便的需求．其对单抗药物等生物药行业的发展具有举足轻重的作用．２．２㊀抗体Ｇ偶联药物抗体Ｇ偶联药物(A D C)作为目前发展最快的癌症治疗药物之一,结合了抗体识别靶标的特异性和偶联４８㊀聊城大学学报(自然科学版)药物针对癌细胞的毒性双重优势,在癌症治疗等领域成果初现．已经有四款抗体偶联药物经F D A 批准上市,同时还有６０种以上A D C 药物在临床试验的各个阶段[５１]．偶联了抗体的药物,与未偶联抗体的药物相比较,在多种癌症模型中被证明更加有效,目前已成为癌症治疗领域的研究热点．与裸(单克隆)抗体药物相比,A D C 药物具有不同的物理化学特性．对应的A D C 药物在水分散体系中更倾向于聚合,而且药物总体的偶联效率(D r u g A n t i b o d y Ra t i o ,D A R )越高,在溶液中聚集的倾向更高．因此,为了确保接头药物的化学稳定性以及具有足够的保质期,A D C 药物通常制备成冻干粉剂[５２]．目前已上市的四款A D C 药物都是采用冻干制剂的形式．早在２０００年,G e m t u z u m a bo z o g a m i c i n (商品名M y l o t a r g)作为首个A D C 药物被批准上市,但由于缺乏有效性于２０１０年撤出市场,在时隔七年之久又被重新批准上市．M y l o t a r g 是一种靶向C D ３３的A D C 药物,由重组人源化I gG ４单抗与细胞毒抗肿瘤抗生素刺孢霉素键合而成,用于治疗急性粒细胞白血病(A M L )(h t t p s ://w w w ．m y l o t a r g．c o m /)．另外,B r e n t u x i m a b v e d o t i n (A d c e t r i s ),A d o Ｇt r a s t u z u m a b e m t a n s i n e (K a d c y l a )和I n o t u z u m a bo z o g a m i c i n (B e s p o n s a )分别于２０１１,２０１３,２０１７年批准上市．A d c e t r i s 是近３０年来首个F D A 新批准的用于治疗霍奇金淋巴瘤药物和首个用于治疗罕见疾病系统性间变性大细胞淋巴瘤的药物(h t t p ://w w w ．f d a ．g o v /N e w s E v e n t s /N e w s r o o m /P r e s s A n n o u n c e m e n t s /u c m ２６８７８１．h t m ．２０１１．),它是一种靶向C D ３０的新型A D C 药物,由一种蛋白酶可裂解的连接器共价的将MM A E (一种微管抑制剂)连接到嵌合I g G １抗体C A C １０上(h t t p s ://w w w ．a d c e t r i s ．c o m /)．K a d c y l a 是批准用于治疗实体肿瘤的第一个抗体偶联药物,也是个体化治疗的一大突破．它是一个靶向H E R ２的A D C 药物,含有人源化抗H E R ２的曲妥珠单抗和微管抑制剂D M Ｇ１,两者通过稳定的硫醚连接物(M C C )共价连接,适用于H E R ２阳性转移性乳腺癌治疗(h t t ps ://w w w．k a d c y l a ．c o m /)．B e s p o n s a 是一种C D ２２靶点导向的A D C 药物,主要用于治疗成人复发或难治性前体B 细胞急性淋巴细胞白血病(A L L )(h t t p s ://w w w．b e s po n s a ．c o m /)．此外,A D C 的研究也有了新的突破．如美国A m b r x 公司通过定点嵌入非天然氨基酸,实现在单克隆抗体上定点㊁定量接入抗肿瘤的小分子药物,以获得单一的A D C 纯品．这相当于在 生物导弹 上精确地装上了 核弹头 ,使得治疗更加安全㊁有效和靶向,这一创新技术将为新一代A D C 药物的研发提供广阔的思路[５３]．３㊀结语随着越来越多的抗体和A D C 药物进入临床,对这些药物制剂的研究已取得了丰硕的成果和实践经验,但同时也面临更多新的问题和挑战．例如,保持药物的活性和保质期等．冷冻干燥技术是维持抗体等蛋白质类药物稳定性的有效手段,而在冻干工艺过程中控制并优化关键参数对此技术的发展尤为重要．近些年来,采用新型技术辅助冻干工艺的优化取得了显著的成果．如冷冻过程中的控制成核技术,干燥过程中的微波辅助冷冻干燥技术及P G 和T M b y S R 判断一次干燥终点的技术等,显著提高了冻干效率和冻干药品的质量．同时这些技术也存在不足,其中一些技术还难以应用于生产规模,所以仍需广泛而深入的研究．药物冷冻干燥虽然是一个相对耗能的过程,但在抗体药物制剂中的应用具有显著优势,是抗体类药物研发的重要一环．参㊀考㊀文㊀献[１]㊀姚静,张自强．药物冻干制剂技术的设计与应用[M ]．１版．北京:中国医药科技出版社,２００７．[２]M o u s s aE M ,P a n c h a l JP ,M o o r t h y BS ,e t a l ．I m m u n o g e n i c i t y o f t h e r a p e u t i c p r o t e i na g g r e g a t e s [J ]．JP h a r mS c i ,２０１６,１０５(２):４１７４３０．[３]W a l t e r sR H ,B h a t n a g a rB ,T c h e s s a l o vS ,e ta l ．N e x t g e n e r a t i o nd r y i n g t e c h n o l o g i e s f o r p h a r m a c e u t i c a l a p p l i c a t i o n s [J ]．J o u r n a l o f P h a r m a c e u t i c a l S c i e n c e s ,２０１４,１０３(９):２６７３Ｇ２６９５．[４]S h a n l e y A．M o d e r n i z i n g l y o p h i l i z a t i o n [J ]．B i o ph a r mI n t ,２０１７,３０(１２):５０Ｇ５２．[５]H él èn eK a pl o n ,R e i c h e r t JM ．A n t i b o d i e s t ow a t c h i n２０１９[J ]．MA b s ,２０１９,１１(２):２１９Ｇ２３８．[６]T a n g X ,P i k a lMJ ．D e s i g no f f r e e z e Ｇd r y i n gp r o c e s s e s f o r p h a r m a c e u t i c a l s :p r a c t i c a l a d v i c e [J ]．P h a r m a c e u t i c a lR e s e a r c h (D o r d r e c h t ),２００４,２１(２):１９１Ｇ２００．[７]D a l v i ＧI s f a h a n M ,H a m d a m iN ,X a n t h a k i sE ,e t a l ．R e v i e wo n t h e c o n t r o l o f i c e n u c l e a t i o nb y u l t r a s o u n dw a v e s ,e l e c t r i c a n dm a g n e t i c f i e l d s [J ]．J o u r n a l o f F o o dE n g i n e e r i n g,２０１７,１９５:２２２Ｇ２３４．[８]M a c k e n z i eAP ．N o n Ｇe q u i l i b r i u mf r e e z i n g b e h a v i o u r o f a q u e o u s s y s t e m s [J ]．P h i l o s o p h i c a lT r a n s a c t i o n s o f t h eR o y a l S o c i e t y o fL o n d o n ,１９７７,２７８(９５９):１６７Ｇ１８９．[９]K a s p e r JC ,F r i e s sW．T h e f r e e z i n g s t e p i n l y o p h i l i z a t i o n :p h y s i c o Ｇc h e m i c a l f u n d a m e n t a l s ,f r e e z i n g m e t h o d s a n d c o n s e q u e n c e s o n p r o c e s s p e r f o r m a n c e a n d q u a l i t y a t t r i b u t e s o f b i o p h a r m a c e u t i c a l s [J ]．E u r JP h a r mB i o p h a r m ,２０１１,７８(２):２４８Ｇ２６３．[１０]V o l l r a t hI ,F r i e s s W ,F r e i t a g A ,e ta l ．C o m p a r i s o n o fi c ef o g m e t h o d sa n d m o n i t o r i n g ofc o n t r o l l e d n u c l e a t i o ns u c c e s sa f t e rf r e e z e ５８第５期靳力,等:冷冻干燥技术及冻干抗体药物的研究进展。
真空冷冻干燥技术研究进展
真空冷冻干燥技术研究进展真空冷冻干燥技术是一种重要的加工和储存方法，广泛应用于食品、制药、环保等领域。
本文将介绍真空冷冻干燥技术的研究进展，包括研究现状、技术创新、研究方法以及未来展望。
真空冷冻干燥技术是将含有水分的物质在低温下冻结，然后在真空条件下通过升华去除水分，从而得到干燥产品的一种技术。
这种技术的出现，解决了许多产品在加工和储存过程中的难题，为各个领域的发展带来了新的机遇。
因此，对真空冷冻干燥技术的研究具有重要意义。
在过去的研究中，真空冷冻干燥技术已经取得了很大的进展。
目前，国内外研究者针对该技术进行了广泛而深入的研究，包括对已有干燥技术的比较分析、真空冷冻干燥技术的原理和特点，以及该技术在不同领域的应用等。
在食品领域，真空冷冻干燥技术已经成为果蔬、肉类等食品加工的重要手段。
通过该技术，可以有效地保留食品的营养成分和口感，延长食品的保质期。
真空冷冻干燥技术还广泛应用于制备功能性食物，如益生菌、植物粉等。
在制药领域，真空冷冻干燥技术对药品的稳定性、有效性和安全性方面具有重要影响。
利用该技术对药品进行干燥处理，可以有效地提高药品的储存时间和稳定性，降低药品的能耗和成本。
在环保领域，真空冷冻干燥技术可用于处理工业废水、污泥等废弃物。
通过该技术，可以将废水中的有害物质分离出来，同时实现废水的减量化、稳定化和无害化处理。
随着科技的不断发展，真空冷冻干燥技术也在不断创新。
新型材料的研发、改进的工艺设计和独特的解决方案等不断涌现，推动了该技术的发展。
在新型材料的研发方面，研究者们致力于开发具有高传热系数、低导热系数和高气密性的新型材料，以提高真空冷冻干燥设备的性能。
例如，利用纳米材料提高设备的传热性能，利用高分子材料提高设备的气密性等。
在工艺设计方面，研究者们通过优化加热系统、制冷系统和真空系统等各个部件的设计，以提高真空冷冻干燥设备的效率和质量。
研究者们还致力于研究不同物质的物性参数和干燥动力学，以实现对不同物质的最佳干燥效果。
生物制药冷冻干燥
生物制药冷冻干燥生物制药冷冻干燥是一种常用的制剂工艺，用于制备和保存生物制药产品。
它是将含水的生物制剂经过冷冻和真空干燥的过程，从而将水分从制剂中除去，并得到稳定的干燥制剂。
本文将从冷冻干燥的原理、过程和应用等方面来进行详细介绍。
生物制药冷冻干燥的原理主要包括以下几个方面：首先，冷冻干燥利用低温条件下冰的升华特性。
在真空环境下，将含水的制剂在低温下冷冻，然后通过提供热量使冰从固态直接转变为气态，从而达到脱水的目的。
其次，冷冻干燥通过控制冻结和升华过程中的温度、压力和时间等参数，保证制剂的物理和化学特性不受损害。
最后，冷冻干燥在真空环境中进行，通过减压可以降低水的沸点，加快脱水速度，同时减少氧和水分对制剂的氧化和降解作用。
生物制药冷冻干燥的过程通常包括以下几个步骤：首先，选择合适的冷冻剂将制剂迅速冷冻至低温，一般常用的冷冻剂包括液氮和干冰等。
其次，将冷冻的制剂转移到真空干燥器中，将系统抽成真空状态。
然后，通过加热源提供热量，使制剂中的冰直接升华为气态，从而将水分脱除。
最后，干燥后的制剂密封保存，以确保产品的稳定性和长期保存。
整个过程需要精确控制冻结速率、升华速率、加热温度和真空度等参数，以确保制剂的质量和稳定性。
生物制药冷冻干燥的应用范围广泛，涵盖了许多生物制剂的制备和保存。
首先，冷冻干燥可以用于制备生物制药产品，如蛋白质药物、肽类药物和疫苗等。
蛋白质药物是目前生物制药领域最常用的药物之一，其制备过程中需要经过冷冻干燥来保持稳定性和活性。
其次，冷冻干燥可以用于保存生物制剂，如细胞、酶和抗体等。
细胞和酶等生物制剂需要在冷冻干燥前进行预处理，以提高其在冷冻干燥过程中的稳定性和保护性。
此外，冷冻干燥还可以用于制备和保存微生物菌种，如葡萄球菌、酵母和乳酸菌等。
冷冻干燥可以将菌种冷冻保存，并且在需要时通过恢复培养来进行使用。
总的来说，生物制药冷冻干燥是一种重要的制剂工艺，广泛应用于生物制药产品的制备和保存。
真空冷冻干燥剂 用途
真空冷冻干燥剂用途
真空冷冻干燥剂是一种用于去除物质中水分的工业化学品。
它
的主要用途之一是在实验室或工业生产中用于冷冻干燥过程。
冷冻
干燥是一种将物质从冷冻状态转变为气态状态，同时维持其原有结
构和性质的过程，这种过程对于保存药物、食品、生物制品等具有
重要意义。
真空冷冻干燥剂在这个过程中起到了吸附水分并保持真
空状态的作用，从而防止物质受潮、变质或失去活性。
此外，真空冷冻干燥剂还可用于制备高纯度的化学物质，例如
在有机合成中去除水分，提高反应的纯度和产率。
在生物制药领域，真空冷冻干燥剂也被用于制备生物制品和药物，以确保其长期保存
和稳定性。
在工业生产中，真空冷冻干燥剂还可用于去除工业产品中的水分，例如在化工、食品加工、材料制备等领域。
它能够帮助产品更
好地保存和运输，并且提高产品的质量和稳定性。
总的来说，真空冷冻干燥剂在实验室研究、生物制药、化工生
产等领域都有着重要的用途，它能够有效去除物质中的水分，保持
产品的质量和稳定性，是许多行业中不可或缺的重要化学品之一。
生物制品 冻干技术
生物制品冻干技术
生物制品冻干技术是一种将生物制品（如药品、疫苗、抗体等）通过冷冻干燥处理，使其在无水状态下长期保存的方法。
该技术主要涉及以下几个步骤：
1. 预冻：将生物制品在低温下快速冻结，形成稳定的固体状态。
这一步的目的是为了防止生物制品在冻干过程中发生变性或失去活性。
2. 真空干燥：在真空条件下，通过升华过程将生物制品中的水分去除。
这一步的目的是为了使生物制品在无水状态下长期保存。
3. 解析干燥：在较低的温度下进行，以进一步除去残余的水分。
这一步的目的是为了确保生物制品的稳定性。
4. 密封保存：将干燥后的生物制品密封在适当的容器中，以防止其受到空气、光线、湿度等环境因素的影响。
生物制品冻干技术的优点包括：
1. 长期保存：通过冻干技术，生物制品可以在室温下长期保存，而不必冷藏。
2. 稳定性：冻干后的生物制品稳定性较好，可以避免在运输和保存过程中发生变质或损坏。
3. 方便使用：使用时只需添加适当的溶剂，即可恢复到冻干前的状态，方便使用。
然而，冻干技术也存在一些缺点，例如成本较高、生产周期较长等。
因此，在实际应用中需要根据具体情况选择是否采用该技术。
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真空冷冻干燥技术在生物制药方面的应用
作者：吴春红
来源：《中国化工贸易·中旬刊》2017年第09期
摘要：随着我国科学技术的不断发展和进步，我国各行各业都在不断地注重科学技术的研究和探索，对于医疗、健康等领域一直重点关注，生物技术方面近年来有了非常大的突破和进展，全新的生物制药系统也在不断的更新，真空冷冻干燥技术对于生物制药方面有着非常重要的意义，本文分析了我国目前真空冷冻干燥技术在生物制药方面的应用情况，对于真空冷冻干燥技术的概念、发展、应用进行了全面的分析，并分析了目前存在的问题，以供参考。
关键词：真空冷冻；干燥技术；制药
真空冷冻干燥技术最初是在二十世纪初出现，几十年的发展到现在已经有了很大的进步，这种技术目前已经被广泛应用到各行各业，在生物制药方面也有着不可代替的关键作用。
我国目前在生物制药方面的应用已经较为广泛，技术也较为成熟，但是仍存在一些不足之处，比如技术不纯熟、价格较昂贵等，相关方面有待进一步提高和完善。
1 真空冷冻干燥技术简介
1.1 真空冷冻干燥技术相关概念以及技术原理
真空冷冻干燥技术最早在二十世纪初出现，刚刚出现的时候，这种技术还没有被广泛应用，因为那个时候技术不完善，有很多不足之处需要进一步改良，所谓的真空冷冻干燥技术，从字面意义理解，就是把真空技术、冷冻技术、干燥技术三种技术结合为一体的一种保存、保鲜技术。
这种技术广泛适用于各种物品的保存和保鲜，目前我国这种技术主要应用于食品以及药品的保存方面，对于药品的药性保存起到不可代替的关键作用。
生物制药技术是生物技术在医学制药方面的应用，具体指的是把生物学、微生物学、生物化学等方面的研究成果应用到具体的制药技术中去，但是发展速度较快，生物制药对于医学方面有重要作用，真空冷冻干燥技术可以保证药品在长时间的保存过程中药性结构不会发生变质。
真空冷冻干燥技术的工作原理是通过低温处理使需要干燥的物品进行冷冻，之后在真空的环境下把物品里面的水直接蒸发成水蒸气与物品分离，经过冷冻和干燥脱水处理之后，再将物品用真空包装，经过真空冷冻干燥技术处理过的药品可以保存更长的时间。
生物制药技术的发展主要是以生物技术为基础，生物制药对于医学的发展和进步有着非常重要的意义。
1.2 真空冷冻干燥技术在生物制药应用中存在的问题分析
从目前情况来看，我国真空冷冻干燥技术在生物制药应用中主要存在的问题有三个，分别是相关的技术理论方面不成熟、真空冷冻干燥技术对于使用环境的要求很高、真空冷冻干燥技术的价格比较昂贵。
就发展过程来看，真空冷冻干燥技术在我国已经有将近百年的发展历史，
但是在这方面仍然缺乏相关专业性指导的理论书籍，对于理论方面还需要科研人员进一步的探索和研究，我国对于真空冷冻干燥技术方面不管是理论还是实践，都有待进一步加强。
2 真空冷冻干燥技术在生物制药方面的应用过程和优势分析
2.1 真空冷冻干燥技术在生物制药方面的应用过程
真空冷冻干燥技术在实际的应用过程中分为三个阶段：第一阶段是预冻阶段，这一阶段需要对药品原料进行冷冻处理，这一步处理是下一阶段工作的基础，非常关键，因为每一种药品的结晶温度都不相同，因此要找到原料的共同结晶点，在进行冷冻的过程中，要严格控制温度和时间，保证原料充分冷冻，如果温度和时间的控制不正确，就会出现冷冻不彻底、冷冻时间过长、冷冻温度过低等问题，冷冻的时间快慢也很关键，这会影响到原料内部冰晶的大小以及坚硬程度，会对进一步的蒸发升华有很大影响，因此，冷冻的速度也需要严格的控制，一般不能低于一小时，不能超出三小时；第二阶段是升华阶段，这一阶段是原料干燥的阶段，过程就是将冷冻好的原料进行冰晶升华，完成干燥工作。
这一过程中，必须要满足两个条件：一是整个过程冻结的原料不能进水、不能融化；二是整个过程必须要真空。
干燥过程中对于供热温度和气压控制都有很高的要求，具体在操作过程在还要视情况而定，不同的原料对于温度和时间都有所不同；第三阶段是解析干燥阶段，这一阶段的工作是解析原料中剩余的水分，第二阶段升华完成以后，原料中还会剩余大约百分之十的水分，要将水分含量降到百分之二左右，进行更彻底的干燥。
2.2 真空冷冻干燥技术在生物制药方面的优势分析
真空冷冻干燥技术与传统的干燥技术相比，有许多优势，并且促进了医疗事业的发展，在传统的干燥工作过程中，会出现干燥不彻底、出现破损以及药品损坏率较高的问题，而新的真空冷冻干燥技术保证了药品结构的完整性，不会破坏原本的药物性质，要根据实际情况和需求选择合适的冻干机，在选择的时候要注重它的技术性能、安全性、整体材质等方面，确定它在工作的过程中各个方面都符合标准，才能保证药物的质量。
3 结语
总而言之，真空冷冻干燥技术作为一种新型的生物制药技术，其作用非常重要，随着这种技术的成熟和应用，生物制药行业也有了快速的发展和进步，真空冷冻干燥技术的前景非常的广阔，在国外的发达国家已经非常广泛的应用，我国在这方面还有很大的进步空间，要向国外学习一些理论知识，学习专业的操作方法，注重这方面的人才培养，提高操作水平，不断完善技术，更好的为医疗事业服务。
参考文献：
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