喹诺酮类抗菌药物介绍及临床应用

分代 1代 2代 3代
4代
药动学 安全性 抗菌活性
差
小
中等
较差 较小 中等
良好 较大 较强
良好 大
强
抗菌谱
应用
窄（G-，除 泌尿系感
铜绿）
染
扩大(G-,铜 泌尿系、 绿,部分G+) 肠道感染
广谱(G-,G+，敏感菌所 支,衣,军, 致各种感 分枝,部分 染 厌氧菌),
广谱(G-,G+, 敏感菌所 支,衣,军, 致各种感 分枝,厌氧 染 菌)
• 特 点：与其他类别的抗菌药无交叉耐药,本类间有交叉耐 药性。
• 43670株细菌 • 住院87.5% 门诊12.5% • G(+) 29% G(-) 71% • G(+) • 葡萄球菌 53.0% (金葡 32.5 CNS20.5%) • 肠球菌29.8% • 肺炎链球菌(7.9%)、其他链(6.6%) • G(-) • 肠杆菌科 53.8% 、 非发酵菌39.9% 其他6.4%
期延长的风险
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注意事项
• 不宜常规用于<18岁青少年儿童、孕妇、授乳妇 • 禁用于精神病史/癫痫病史者、喹诺酮类过敏者 • 与抗酸药、含金属离子药物合用时,须间隔2-4h • 用药期间多饮水、避免日照（氟罗、洛美），缓慢静
滴 • 肝肾功能减退者调整剂量(莫西沙星除外）
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分类
• 第一代（1962-1969）：萘啶酸和吡咯酸 • 第二代（1969-1979）：吡哌酸和西诺沙星
R7 7 X 8
R8
O
4
COOH A3 N 12
R1
当1位和8位间形成环状化合物时，会产生一个手性碳原子，有两 个对映异构体，其中以S型异构体活性最强。 如氧氟沙星和左氧氟沙星，以左氧氟沙星（S型异构体）活性 最强。
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共同特性
• 抗菌谱广，尤其对需氧G-杆菌(包括铜绿假单胞菌)强 大杀菌作用。浓度依赖性抗生素，PAE强大。
• A环的2位上不可有取代,否则活性减弱或消失。
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构效关系
R5
R6
6
Y
5
B
R7 7 X 8
R8
O
4
COOH A3 N 12
R1
• 7位侧链的引入可扩大活性和抗菌谱。对抗菌活性及抗 菌谱贡献的大小以哌嗪基最好。
• 当7位取代基体积增大时，药物作用的半衰期延长。
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构效关系
R5
R6
6
Y
5
• G(-)
• 肠杆菌科 53.8% 、 非发酵菌39.9%
其他6.4%
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CHINET耐药监测革兰阳性细菌分布
共12668株细菌(占29%），凝固酶阴性葡萄球菌和草绿色链球菌 分离自血液脑脊液等无菌体液
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喹诺酮类抗菌药物
崔学艳 千佛山医院药学部
发展历史
发展历史
1962年 萘啶酸
60年代末-70年代 吡哌酸
80年代
氟喹诺酮类 （沙星类）
90年代末
新氟喹 诺酮类
泌尿道、肠道感染 疗效差、耐药性强
广谱
口服有效、副作用 小耐药性相对较弱
更广谱
副作用更小 抗厌氧菌强
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作用机制
• 抑制细菌DNA回旋酶(对G-菌)和 拓扑异构酶Ⅳ(对G+ 菌),干扰细菌DNA复制，杀灭细菌。 DNA回旋酶对于细菌的复制、转录和修复起决定性 作用 拓扑异构酶Ⅳ在细菌细胞壁分裂过程中对染色体的 分裂起关键作用
左
抗菌药
肺炎链球菌对莫西沙星和左氧氟沙星耐药率低
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耐药率（％）
粪肠球菌(1764株)和屎肠球菌(1605株)的耐药率 （%）
100
粪肠球菌
90
屎肠球菌
80
70
60
90.9
92.5
87.1
84.2
77
69.4
56.9
50
40
40.7
36.9
40.1
• 含金属离子的口服药：可降低F和血药浓度 • 咖啡因：干扰其代谢，致消除减少，t1/2延长，增加中
枢神经系统毒性风险 • 降糖药：本类药物影响血糖水平，可致严重低血糖或
高血糖（加替沙星最常见） • NSAIDs：可增加中枢神经系统不良事件发生率 • 抗心律失常药及西沙必利、大环内酯类：可增加Q-T间
相互作用
• 尿碱化剂：降低本类在尿中的溶解度，致结晶尿和肾 毒性
• 茶碱：致茶碱浓度升高（四代除外） • 环孢素：致环孢素浓度升高，加重免疫抑制和肾毒性 • 抗凝药：增强华法林抗凝作用，并增大出血风险（四
代除外） • 丙磺舒：减少本类药物自肾小管分泌，合用时血药浓
度增高而产生毒性
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共同特性
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26957株大肠埃希菌对常用抗菌药物的耐药率
100
80
耐 药
率60
40
66.1 67.1 68.2 71.9 53 58.2 61.7
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DNA回旋酶与喹诺酮类作用靶点
G-菌 DNA回旋酶
切断后侧双链
(—)
在前侧封闭切口
(—)
正超螺旋DNA
Quinolones
负超螺旋DNA
喹诺酮类抑制 DNA 回旋酶切口活性与封口活性。
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拓扑异构酶Ⅳ的作用
拓扑异构酶(topoisomease)Ⅳ(四聚体C2E2)为解链酶，可 在 DNA 复制时将环连的子代DNA解环 G+菌
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耐药性
• 特 点：与其他类别的抗菌药无交叉耐药,本类间有交叉耐 药性。
• 43670株细菌
• 住院87.5% 门诊12.5%
• G(+) 29% G(-) 71%
• G(+)
• 葡萄球菌 53.0% (金葡 32.5 CNS20.5%)
• 肠球菌29.8%
• 肺炎链球菌(7.9%)、其他链(6.6%)
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耐药率（％）
MSSA(1755株)与MRSA(2167株)的耐药（%）
120
MSSA
MRSA
100
80
60
100 90.9 91.4
66.6
58.3
99.9
85.3
89.5
84.1
89.4 90.9 80.7
50.9
40
20
00 00 00 0
0
27.8 18.5
0.8 1.2 1.1 1.8 3.2 6.5
• 体内过程：口服吸收良好，体内分布广，组织中药物 浓度高，尿中浓度尤其高。血浆半衰期长。
• 临床应用:主要用于敏感菌所致呼吸道、泌尿生殖道、 肠道、骨、关节、皮肤、软组织及腹腔感染。
• 不பைடு நூலகம்反应少，耐受性良好。不需要皮试。
• 禁忌症：不宜常规用于<18岁青少年儿童、孕妇、授乳
妇。
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共同特性
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全球近20年撤出市场的喹诺酮类药物
• 药物
上市时间 上市国家
• 替马沙星 1992
美国
•
• 格帕沙星 1997
德国
• 曲伐沙星 1998
美国
• 阿拉沙星 1998
美国
• 加替沙星 1999
美国
撤市原因 溶血性贫血、 低血糖、肾衰 Q-T间期延长 肝脏毒性 肝脏毒性 血糖紊乱
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共同特性
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649溶血性和草绿色链球菌耐药率（%）
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成人患者177株肺炎链球菌的耐药率(%)
耐药率（%）
100 80 60 40 20 1.1 0
90.8 88.3
0
4.5 3.1
素 霉 青
素 霉 古
万
素 霉 红
素 霉 林 克
星 沙 西 莫
星 沙 氟 氧
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构效关系
R5 O
R6
6
Y
5
B
4
COOH A3
R7 7 X 8 N 1 2
R8 R1
• 1位上环丙基取代抗菌活性增强（强于脂肪烃基）
若以2.4二氟苯基取代，可增加抗厌氧菌的活性
• 1位取代基体积越大,可越好地降低药物的最小抑菌 浓度
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构效关系
R5 O
R6
6
Y
5
B
4
COOH A3
R7 7 X 8 N 1 2
拓扑异构酶IV
解环链
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作用机制
Quinolones
(—)
拓扑异构酶IV
× 解环链
喹诺酮类抑制拓扑异构酶IV的解环连活性→ 阻碍细菌DNA复制→细菌死亡。
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构效关系
R5
R6
6
Y
5
B
R7 7 X 8
R8
O
4
COOH A3 N 12
R1
基本母核——4-喹诺酮
8/79
构效关系
R5 O
R6
不良反应
1.胃肠反应：腹部不适或疼痛、恶心呕吐等 2.中枢神经系统毒性:兴奋。表现头痛、失眠、重者精神
异常、抽搐、惊厥等。常见于用量过大、有精神病/癫 痫病史、与茶碱类/NSAID合用 3.皮肤反应及光敏反应： 司氟、氟罗、洛美 最多见； 左氧氟及四代-极低。
• 表现：皮疹、血管神经性水肿、光照部位瘙痒、糜烂、皮肤脱落等，偶致过敏 性休克。
R8 R1
• 8位上引入Cl、F、OCH3，可降低最小抑菌浓度，以F原子作用最佳。
• 但8位上F原子取代可产生光毒性。
• 8位上引入OCH3还可增加药物抗厌氧菌活性(莫西沙星）
• 若8位C变成N原子,抗革兰氏阳性菌作用增强、还可增加抗厌氧菌活 性、生物利用度提高。
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构效关系
R5
R6
6
Y
5
B
• 第三代（1980-1996）（氟喹诺酮类）：诺氟沙星、培 氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、氟罗沙星、洛美沙星、 依诺沙星、替马沙星、司帕沙星、左氧氟沙星
• 第四代（1997-）（新氟喹诺酮类）：格帕沙星、曲伐 沙星、克林沙星、加替沙星、莫西沙星、帕珠沙星、 吉米沙星、加雷沙星、西他沙星
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各类特点
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MSCNS(730株)和MRCNS(1967株)耐药（%）
耐药率（％）
MMSSSACNS
120
MMRSRACNS
100
98.4 100 87.1
80
72.1
58.6 61.2
60
47.6
53.2
40
24.8 28.2 30.7 34.5 37.6 39.8
30.1
20
15.4 10
17.8 17 9.2
0 0 0 0 0 0 2.1 0.6
0
0.8 1.3 4.2
0
利奈唑胺 替考拉宁 万古霉素
利福平 氨苄西林/舒巴坦
磷霉素 头孢唑啉 头孢呋辛 庆大霉素 左氧氟沙星 克林霉素 环丙沙星 复方磺胺甲噁唑
红霉素 青霉素 苯唑西林
抗菌药物
MRSCNS耐药率＞MRSCNS，对环丙沙星耐药率＞左氧氟沙星
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CHINET耐药监测革兰阴性细菌分布
流感嗜血杆菌（2.9%）
共31002株细菌
不动杆菌属（15.5%） 铜绿假单胞菌（15.8%）
大肠埃希菌（25.8%） 克雷伯菌（16%） 肠杆菌属（5.4） 变形杆菌（2.9%） 志贺菌属（0.2%）
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DNA回旋酶的作用
• DNA复制、转录、重组与修复均要求DNA为负超螺旋状
• 在DNA复制和转录时,负超螺旋结构必须先解旋，导致 正超螺旋状DNA形成。DNA回旋酶的功能在于使正超螺 旋状DNA恢复负超螺旋结构。
• 细菌DNA回旋酶由四个亚基，即两个A和两个B聚体组成，
A亚基由基因gyrA 控制，B亚基由基因gyrB 控制
B
R7 7 X 8
R8
O
4
COOH A3 N 12
R1
6位F原子取代最佳，一般不作改变，可使药物 具有良好的抗革兰氏阳性菌活性，产生广谱 抗菌作用
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构效关系
R5
R6
6
Y
5
B
R7 7 X 8
R8
O
4
COOH A3 N 12
R1
• 5位上-NH2取代抗革兰氏阴性菌活性增强：如司 帕沙星；
• 5位上-CH3取代抗革兰氏阳性菌活性增强：如妥 美沙星、替马沙星、格帕沙星
32.1
31.9
30
20
15.6
11.3
10 0
1 0.2
2.2 0.2
3.5 0.3
4.3
5.4
利奈唑胺 替考拉宁 万古霉素 呋喃妥因
磷霉素 氨苄西林
氯霉素 环丙沙星 庆大霉素
利福平 红霉素
抗菌药物
屎肠球菌耐药率＞粪肠球菌，对FQ耐药率均较高
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耐药性
6
Y
5
B
4
COOH A3
R7 7 X 8 N 1 2
• 3位COOH和4位C=O为活R性8 必需R是1药物与DNA螺旋酶结合部位，为抗
菌活性不可缺少的部分，不可改变。
• 但羧基和酮羰基极易和金属离子形成络合物，不仅降低了药物的 抗菌活性，同时也使体内金属离子（微量元素）流失，可引起缺 钙、缺锌、缺铁等副作用。
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共同特性
4.肌肉骨骼系统：软骨损害（未成年），肌腱炎及肌腱 断裂（60岁以上，使用激素，接受心、肺、肾移植者），以跟 腱为多
5.心血管系统：Q-T间期延长（患者有QT延长、充血性心衰、
合并使用ⅠA类和Ⅲ类抗心律失常药、低血钾等均为危险因素）
6.严重肝功能坏死和肝衰竭 7.溶血性尿毒症（替马沙星） 8.其他：结晶尿、静脉炎、血糖异常
7
26.4
19.4 12.4
万古霉素 利奈唑胺 替考拉宁 苯唑西林 头孢唑啉 头孢呋辛 氨苄西林/舒巴坦
磷霉素 利福平 复方磺胺甲噁唑 左氧氟沙星 环丙沙星 庆大霉素 克林霉素 红霉素 青霉素
抗菌药物
喹诺酮类抗菌谱没有覆盖MRSA，MSSA对左氧氟沙星耐药率较低
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