第十九章 镇痛药

[讨论]
根据病人情况在入院前用吗啡，入院后用度冷丁，其 药理依据何在？这样应用是否合适？ 患者出院后为什么还继续要求应用度冷丁？你认为恰 当吗？ 为什么用吗啡后呕吐更剧烈，呼吸变慢，疼痛不止， 而腹泻却得以控制？ 为什么在用度冷丁的同时要加用阿托品？ 巴比妥类属哪类药，其作用及其作用机制如何？
第三节 吗啡及其相关阿片受体激动药
来源及构效关系： 阿片类生物碱:
是罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥 物，含有吗啡，可待因等20余种生物碱。
按化学结构分为： 菲类：吗啡，可待因－镇痛作用 异喹啉类：罂粟碱－平滑肌松弛作用 吗啡是阿片生物碱类镇痛药的代表.
含阿片 生物碱 类植物： 罂粟
•1803年首先从阿片 中提取得到阿片生 物碱吗啡纯品。
可待因
又名甲基吗啡 口服易吸收，在肝内有少量（1/10）脱去 甲基转变为吗啡。 镇痛作用仅为吗啡的1/10～1／12；镇咳 作用约为吗啡的 1 ／ 4 ，应用镇咳剂量时， 抑制呼吸作用很弱，成瘾性也很弱，临床用 作中枢性镇咳药。一次用药，作用可维持 3~4小时。
哌替啶 （又名度冷丁）
吗啡镇痛作用的部位（脑内）箭头表示第三脑室 （Ⅲ）尾端、导水管周围灰质及第四脑室（Ⅳ）头端 C：尾核；T：丘脑；P：壳核；GP：苍白球
镇痛药镇痛作用机制
图19-2：
含脑啡肽N元 阿片-R
脑腓肽
P物质-R
痛觉初级传入纤维 P物质
接受N元
镇痛药镇痛作用机制
吗啡等阿片类药物可通过： （1）激动脊髓胶质区的阿片-R模拟脑啡肽的作用 P物质 脊髓水平镇痛作用； （2）激动脑室导水管周围灰质和丘脑的阿片-R脊 髓以上水平镇痛作用； （3）激动边缘系统的阿片-R，消除因疼痛引起的紧 张、恐惧情绪，提高对疼痛的耐受性； （4）激动蓝斑核的阿片-R，引起欣快； （5）激动延脑孤束核阿片-R 镇咳,呼吸抑制,中枢 交感张力降低，胃肠活动。
第六节 阿片受体拮抗药
纳洛酮：结构与吗啡相似，有亲和力，无内 在活性。 小剂量注射即能翻转吗啡的效应，1~2分 钟解除呼吸抑制；易诱导吗啡戒断症状。 用途：1、阿片类中毒； 2、诊断成隐者； 3、试用于休克和昏迷； 4、作为工具药。 纳曲酮：与纳洛酮相似，强度为纳洛酮2倍。
病例讨论
钱某某，女，45岁，家务。 患者右上腹绞通，间歇发作已数年，入院前40天，觉绞通发 作用后有持续性钝痛，疼痛剧烈时放射至右肩及腰部，并有恶 心，呕吐，腹泻等症状，经某医院诊断为：（1）胆石症， （2）慢性胆囊炎。患者于入院前曾因疼痛注射吗啡，用药后 呕吐更加剧烈，疼痛不止，呼吸显著变慢，腹泻却得到控制， 来本院后用抗生素以控制炎症，并用度冷丁50 mg，肌肉注 射，阿托品0.5mg，肌肉注射，每3—4小时一次，并进行手 术治疗，手术后患者伤口疼痛，继续注射度冷丁50 mg。每 日两次，并同时注射阿托品，十天后痊愈出院。出院后仍感伤 口疼痛，继续注射度冷丁，思想上也很迫切，需要注射此药， 如果一天不注射，则情绪不安，手脚发麻，气急，说话含糊， 甚至发脾气，不听劝说，一打针就安静舒服。现每天需注射度 冷丁4次，每天300—400 mg，晚上还须加巴比妥类始能安 静入睡，患者转入精神病院处理。
镇痛药的作用部位
早在1962年，我国学者邹岗等采 用脑室内注射微量吗啡证明，吗啡镇 痛部位主要在丘脑第三脑室周围灰质。 1973年证实脑内有阿片受体存 在。其在中枢神经系统内分布广泛 而密度不均，发现受体密度最高的 边缘系统和蓝斑；受体密度较高的 脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导 水管周围灰质，与痛觉传导通路相 一致。
第五节 其他镇痛药
美沙酮：镇痛作用强度与吗啡相似。耐受性 与依赖性发生比吗啡慢而轻，易于戒除，用 于剧痛；吗啡、海洛因脱毒。 曲马朵：通过（+）阿片-R，（-）NA再 摄取和增加神经元外5-HT浓度而镇痛。适 用于中、重度疼痛。耐受性与依赖性低。 强痛定：镇痛作用为吗啡的1/3。内脏绞痛 效果差。依赖性低。
兴奋延脑的CTZ，引起恶心呕吐
【药理作用】 2.平滑肌 兴奋
①消化道：止泻、便秘
胃蠕动↓、排空延迟 大、小肠张力↑ 推进行蠕动↓ ↑回盲瓣、肛门括约肌张力 ↓抑制消化腺 ↓CNS
【药理作用】
② 胆道平滑肌痉挛 胆绞痛 ③ 输尿管平滑肌收缩 肾绞痛 ④ 膀胱括约肌张力 尿潴留 ⑤ 支气管平滑肌收缩诱发哮喘
吗啡 [禁忌证]
吗啡禁用于下列情况： 1．诊断末明确的急性腹痛。 2．分娩止痛、哺乳期妇女止痛：由于吗啡易通过 胎盘、乳汁进入胎儿或婴儿体内，引起窒息或呼吸 抑制。吗啡还能对抗催产素对子宫的兴奋作用，使 产程延长。 3．支气管哮喘、肺原性心脏病。由于吗啡抑制呼 吸中枢、抑制咳嗽反射及促使组胺释放。 4．颅脑损伤致颅内压升高患者：吗啡可继发地引 起颅内压升高。
【体内过程】 口服易吸收，肌内注射吸收更快，故临床常 采用注射给药。可通过胎盘屏障进入胎儿体 内。主要在肝代谢生成哌替酸和去甲哌替啶， 后者有中枢兴奋作用，可能是中毒时引起惊 厥的原因。代谢产物以游离型或 结合型随 尿排出；少量可自乳腺泌出。t1/2约3小时。
源自文库
【药理作用】
1、中枢作用 ⑴镇痛、镇静：较吗啡弱而短，镇痛效力为吗啡的1/10，持 续2--4h。 ⑵抑制呼吸：作用强度与吗啡相似 ⑶镇咳、缩瞳作用不明显 2、兴奋平滑肌： 作用与吗啡相似而较弱，持续时间也较短 ⑴不致引起便秘，也无止泻作用。 ⑵兴奋胆道括约肌作用较弱。 ⑶大剂量可收缩支气管平滑肌。 ⑷对妊娠末期的子宫正常的节律收缩无影响，不延长产程 3、扩张血管： 引起体位性低血压和脑血管扩张而升高脑脊液压力
第十九章
何欢
镇痛药
南昌大学抚州医学分院药理教研室
疼痛
是机体受到损伤时发 生的一种不愉快的感觉和 情绪性体验，是一组复杂 的病理、生理改变的临床 表现。
第一节 概述
疼痛分类(痛觉冲动发生部位):
躯体痛:身体表面和深层组织--锐痛、钝痛 内脏痛 神经痛
慢痛（钝痛）：定位不明确的“烧灼痛”，发生较 慢，持续时间长(感染性炎症，腹痛，牙痛) 快痛（锐痛）：尖锐而定位清楚的刺痛，刺激时立 即发生，刺激消除后立即消失(严重创伤，烧伤， 心梗)
3 心血管作用：血管扩张，血压下降
机制：(1)抑制血管运动中枢,扩张外周血管 (2)促进组胺释放 (3)抑制呼吸, C02蓄积,血管扩张,尤其是脑血管.
4. 抑制免疫系统：吗啡吸食者易感HIV
【临床应用】
1 镇痛① 急性锐痛② 心梗引起的心绞痛 ③ 内脏绞痛＋解痉药 2 心源性哮喘 心源性哮喘 左心衰急性肺水肿,呼吸困难.需 强心、利尿、扩血管等综合治疗 除用强心苷,氨茶碱外,用吗啡
第四节 阿片受体部分激动药和激动-拮抗药
喷他佐辛（又名镇痛新）：
作用特点： ⑴阿片-R部分激动剂，主要激动κ-R ， 对μ – R有拮抗作用，依赖性小，列为非麻醉药品。 ⑵镇痛效力为吗啡的1/3，呼吸抑制作用为 1/2，对平滑肌作用较弱； 用途：慢性疼痛、产科止痛。 同类药：丁丙诺啡、纳布啡。
概念：
狭义镇痛药
广义镇痛药
镇痛药
作用于CNS ， 在不影响患者
麻醉性镇痛药和 意识状态下选 非麻醉性镇痛药 择性地解除或
减轻疼痛的药
物。
阿片生物碱(吗啡、可待因)
人工合成镇痛药(度冷丁)
第二节 阿片受体和内源性阿片肽 （一）阿片受体
研究史：
吗啡1803年被分离 阿片受体在体内的分布： 1962年邹冈证明镇痛部位 阿片受体的多型性及功能： 阿片受体分布广泛，在中枢 在第三脑室周围灰质。 m: 与镇痛、呼吸抑制、欣快 神经系统中自脊髓至大脑皮 1973年 Snyder等提出脑 感、药物依存有关 层均有存在，如：边缘系统、 内存在阿片受体。 蓝斑核、脊髓胶质区、丘脑 k：与镇痛、缩瞳、镇静有关 1975年 Hughes等成功分 内侧、脑室及导水管周围灰 d：与精神活动有关 离出脑啡肽。 质、中脑顶盖前核、孤束核、 1992~1993年 克隆出 μ 极后区、迷走神经背核、肠 δ κ 阿片受体。 肌。
海洛因
可待因
冰毒
大麻
摇头丸
吗啡
鸦片
罂粟
吗啡
【体内过程】
口服易吸收，生物可用度低，临床常采用注射给 药。 吸收入血后约有1／3与血浆蛋白结合。游离型吗 啡能迅速分布于全身组织，但仅有少量通过血脑 屏障，已足以发挥药理作用。 主要在肝内代谢，小量游离型白肾排泄，尚有少 量可自乳腺排出。t1/2为2.5~3h。
吗啡
【药理作用】
1.中枢作用：
①镇痛、镇静 ②抑制呼吸
作用强，持久（4-5h），对各种疼痛都 有效 慢性钝痛间断性锐痛 伴有明显镇静作用，并有明显的欣快感
机制：降低呼吸中枢对血液中的CO2张力的敏感性
③镇咳 ④缩瞳
抑制咳嗽中枢，作用于延脑的孤束核的阿片受体
⑤催吐
作用于中脑前盖核的阿片R，兴奋动眼 神经缩瞳核
左心衰急性肺水肿肺换气功能 CO2潴留呼吸困难 吗啡镇静消除不安耗氧量外周血管扩张外周 阻力回心血量心脏功能抑制呼吸中枢呼吸中枢 对CO2的敏感性症状缓解 3 止泻
【吗啡的不良反应】
1 ．一般不良反应：眩晕、恶心、呕吐、便 秘、排尿困难、嗜睡等。新生儿、婴儿由 于血脑屏障发育不全，吗啡易进入中枢发 生呼吸抑制。 2 ．耐受性和依赖性：吗啡反复连续应用， 易产生耐受、成瘾。 3 ．急性中毒：吗啡用量过大可致急性中毒。 主要表现为昏迷、瞳孔极度缩小呈针尖样 ( 中毒晚期严重缺氧、瞳孔散大 ) 、呼吸高 度抑制、血压降低，可因呼吸麻痹致死。 抢救措施采取人工呼吸，给氧气及静注吗 啡拮抗剂纳洛酮。也可应用中枢兴奋药尼 可刹米 兴奋呼吸。
【临床应用】
1、急性剧痛： 2、心源性哮喘： 3、麻醉辅助用药： 4、冬眠合剂：
【不良反应】
1、副作用： 2．耐受性和依赖性：3、急性中毒 （剂量过大引起惊厥等中枢兴奋症状，中毒时纳洛 酮不能对抗惊厥作用，需合用巴比妥类药 ）
【禁忌证】同吗啡。
芬太尼
作用：镇痛效价为吗啡的100倍，im15分钟生效， 维持1~2h；芬太尼衍生物有舒芬太尼和阿芬太尼， 前者作用更强而久，后者更弱而短。 用途：可作为复合麻醉用药； 可用于各种剧痛； 与氟哌利多配伍用于神经安定镇痛术。 不良反应：眩晕、恶心、呕吐；胆压，呼吸抑制； 肌肉僵直，可用纳洛酮对抗；依赖性比吗啡低。