第十九章 镇痛药

第六节 阿片受体拮抗药
纳洛酮：结构与吗啡相似，有亲和力，无内 在活性。 小剂量注射即能翻转吗啡的效应，1~2分 钟解除呼吸抑制；易诱导吗啡戒断症状。 用途：1、阿片类中毒； 2、诊断成隐者； 3、试用于休克和昏迷； 4、作为工具药。 纳曲酮：与纳洛酮相似，强度为纳洛酮2倍。
病例讨论
镇痛药的作用部位
早在1962年，我国学者邹岗等采 用脑室内注射微量吗啡证明，吗啡镇 痛部位主要在丘脑第三脑室周围灰质。 1973年证实脑内有阿片受体存 在。其在中枢神经系统内分布广泛 而密度不均，发现受体密度最高的 边缘系统和蓝斑；受体密度较高的 脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导 水管周围灰质，与痛觉传导通路相 一致。
第十九章
何欢
镇痛药
南昌大学抚州医学分院药理教研室
疼痛
是机体受到损伤时发 生的一种不愉快的感觉和 情绪性体验，是一组复杂 的病理、生理改变的临床 表现。
第一节 概述
疼痛分类(痛觉冲动发生部位):
躯体痛:身体表面和深层组织--锐痛、钝痛 内脏痛 神经痛
慢痛（钝痛）：定位不明确的“烧灼痛”，发生较 慢，持续时间长(感染性炎症，腹痛，牙痛) 快痛（锐痛）：尖锐而定位清楚的刺痛，刺激时立 即发生，刺激消除后立即消失(严重创伤，烧伤， 心梗)
3 心血管作用：血管扩张，血压下降
机制：(1)抑制血管运动中枢,扩张外周血管 (2)促进组胺释放 (3)抑制呼吸, C02蓄积,血管扩张,尤其是脑血管.
4. 抑制免疫系统：吗啡吸食者易感HIV
【临床应用】
1 镇痛① 急性锐痛② 心梗引起的心绞痛 ③ 内脏绞痛＋解痉药 2 心源性哮喘 心源性哮喘 左心衰急性肺水肿,呼吸困难.需 强心、利尿、扩血管等综合治疗 除用强心苷,氨茶碱外,用吗啡
钱某某，女，45岁，家务。 患者右上腹绞通，间歇发作已数年，入院前40天，觉绞通发 作用后有持续性钝痛，疼痛剧烈时放射至右肩及腰部，并有恶 心，呕吐，腹泻等症状，经某医院诊断为：（1）胆石症， （2）慢性胆囊炎。患者于入院前曾因疼痛注射吗啡，用药后 呕吐更加剧烈，疼痛不止，呼吸显著变慢，腹泻却得到控制， 来本院后用抗生素以控制炎症，并用度冷丁50 mg，肌肉注 射，阿托品0.5mg，肌肉注射，每3—4小时一次，并进行手 术治疗，手术后患者伤口疼痛，继续注射度冷丁50 mg。每 日两次，并同时注射阿托品，十天后痊愈出院。出院后仍感伤 口疼痛，继续注射度冷丁，思想上也很迫切，需要注射此药， 如果一天不注射，则情绪不安，手脚发麻，气急，说话含糊， 甚至发脾气，不听劝说，一打针就安静舒服。现每天需注射度 冷丁4次，每天300—400 mg，晚上还须加巴比妥类始能安 静入睡，患者转入精神病院处理。
第五节 其他镇痛药
美沙酮：镇痛作用强度与吗啡相似。耐受性 与依赖性发生比吗啡慢而轻，易于戒除，用 于剧痛；吗啡、海洛因脱毒。 曲马朵：通过（+）阿片-R，（-）NA再 摄取和增加神经元外5-HT浓度而镇痛。适 用于中、重度疼痛。耐受性与依赖性低。 强痛定：镇痛作用为吗啡的1/3。内脏绞痛 效果差。依赖性低。
兴奋延脑的CTZ，引起恶心呕吐
【药理作用】 2.平滑肌 兴奋
①消化道：止泻、便秘
胃蠕动↓、排空延迟 大、小肠张力↑ 推进行蠕动↓ ↑回盲瓣、肛门括约肌张力 ↓抑制消化腺 ↓CNS
【药理作用】
② 胆道平滑肌痉挛 胆绞痛 ③ 输尿管平滑肌收缩 肾绞痛 ④ 膀胱括约肌张力 尿潴留 ⑤ 支气管平滑肌收缩诱发哮喘
第四节 阿片受体部分激动药和激动-拮抗药
喷他佐辛（又名镇痛新）：
作用特点： ⑴阿片-R部分激动剂，主要激动κ-R ， 对μ – R有拮抗作用，依赖性小，列为非麻醉药品。 ⑵镇痛效力为吗啡的1/3，呼吸抑制作用为 1/2，对平滑肌作用较弱； 用途：慢性疼痛、产科止痛。 同类药：丁丙诺啡、纳布啡。
海洛因
可待因
冰毒大麻摇头丸 Nhomakorabea吗啡鸦片
罂粟
吗啡
【体内过程】
口服易吸收，生物可用度低，临床常采用注射给 药。 吸收入血后约有1／3与血浆蛋白结合。游离型吗 啡能迅速分布于全身组织，但仅有少量通过血脑 屏障，已足以发挥药理作用。 主要在肝内代谢，小量游离型白肾排泄，尚有少 量可自乳腺排出。t1/2为2.5~3h。
吗啡
【药理作用】
1.中枢作用：
①镇痛、镇静 ②抑制呼吸
作用强，持久（4-5h），对各种疼痛都 有效 慢性钝痛间断性锐痛 伴有明显镇静作用，并有明显的欣快感
机制：降低呼吸中枢对血液中的CO2张力的敏感性
③镇咳 ④缩瞳
抑制咳嗽中枢，作用于延脑的孤束核的阿片受体
⑤催吐
作用于中脑前盖核的阿片R，兴奋动眼 神经缩瞳核
吗啡镇痛作用的部位（脑内）箭头表示第三脑室 （Ⅲ）尾端、导水管周围灰质及第四脑室（Ⅳ）头端 C：尾核；T：丘脑；P：壳核；GP：苍白球
镇痛药镇痛作用机制
图19-2：
含脑啡肽N元 阿片-R
脑腓肽
P物质-R
痛觉初级传入纤维 P物质
接受N元
镇痛药镇痛作用机制
吗啡等阿片类药物可通过： （1）激动脊髓胶质区的阿片-R模拟脑啡肽的作用 P物质 脊髓水平镇痛作用； （2）激动脑室导水管周围灰质和丘脑的阿片-R脊 髓以上水平镇痛作用； （3）激动边缘系统的阿片-R，消除因疼痛引起的紧 张、恐惧情绪，提高对疼痛的耐受性； （4）激动蓝斑核的阿片-R，引起欣快； （5）激动延脑孤束核阿片-R 镇咳,呼吸抑制,中枢 交感张力降低，胃肠活动。
第三节 吗啡及其相关阿片受体激动药
来源及构效关系： 阿片类生物碱:
是罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥 物，含有吗啡，可待因等20余种生物碱。
按化学结构分为： 菲类：吗啡，可待因－镇痛作用 异喹啉类：罂粟碱－平滑肌松弛作用 吗啡是阿片生物碱类镇痛药的代表.
含阿片 生物碱 类植物： 罂粟
•1803年首先从阿片 中提取得到阿片生 物碱吗啡纯品。
概念：
狭义镇痛药
广义镇痛药
镇痛药
作用于CNS ， 在不影响患者
麻醉性镇痛药和 意识状态下选 非麻醉性镇痛药 择性地解除或
减轻疼痛的药
物。
阿片生物碱(吗啡、可待因)
人工合成镇痛药(度冷丁)
第二节 阿片受体和内源性阿片肽 （一）阿片受体
研究史：
吗啡1803年被分离 阿片受体在体内的分布： 1962年邹冈证明镇痛部位 阿片受体的多型性及功能： 阿片受体分布广泛，在中枢 在第三脑室周围灰质。 m: 与镇痛、呼吸抑制、欣快 神经系统中自脊髓至大脑皮 1973年 Snyder等提出脑 感、药物依存有关 层均有存在，如：边缘系统、 内存在阿片受体。 蓝斑核、脊髓胶质区、丘脑 k：与镇痛、缩瞳、镇静有关 1975年 Hughes等成功分 内侧、脑室及导水管周围灰 d：与精神活动有关 离出脑啡肽。 质、中脑顶盖前核、孤束核、 1992~1993年 克隆出 μ 极后区、迷走神经背核、肠 δ κ 阿片受体。 肌。
【体内过程】 口服易吸收，肌内注射吸收更快，故临床常 采用注射给药。可通过胎盘屏障进入胎儿体 内。主要在肝代谢生成哌替酸和去甲哌替啶， 后者有中枢兴奋作用，可能是中毒时引起惊 厥的原因。代谢产物以游离型或 结合型随 尿排出；少量可自乳腺泌出。t1/2约3小时。
【药理作用】
1、中枢作用 ⑴镇痛、镇静：较吗啡弱而短，镇痛效力为吗啡的1/10，持 续2--4h。 ⑵抑制呼吸：作用强度与吗啡相似 ⑶镇咳、缩瞳作用不明显 2、兴奋平滑肌： 作用与吗啡相似而较弱，持续时间也较短 ⑴不致引起便秘，也无止泻作用。 ⑵兴奋胆道括约肌作用较弱。 ⑶大剂量可收缩支气管平滑肌。 ⑷对妊娠末期的子宫正常的节律收缩无影响，不延长产程 3、扩张血管： 引起体位性低血压和脑血管扩张而升高脑脊液压力
吗啡 [禁忌证]
吗啡禁用于下列情况： 1．诊断末明确的急性腹痛。 2．分娩止痛、哺乳期妇女止痛：由于吗啡易通过 胎盘、乳汁进入胎儿或婴儿体内，引起窒息或呼吸 抑制。吗啡还能对抗催产素对子宫的兴奋作用，使 产程延长。 3．支气管哮喘、肺原性心脏病。由于吗啡抑制呼 吸中枢、抑制咳嗽反射及促使组胺释放。 4．颅脑损伤致颅内压升高患者：吗啡可继发地引 起颅内压升高。
左心衰急性肺水肿肺换气功能 CO2潴留呼吸困难 吗啡镇静消除不安耗氧量外周血管扩张外周 阻力回心血量心脏功能抑制呼吸中枢呼吸中枢 对CO2的敏感性症状缓解 3 止泻
【吗啡的不良反应】
1 ．一般不良反应：眩晕、恶心、呕吐、便 秘、排尿困难、嗜睡等。新生儿、婴儿由 于血脑屏障发育不全，吗啡易进入中枢发 生呼吸抑制。 2 ．耐受性和依赖性：吗啡反复连续应用， 易产生耐受、成瘾。 3 ．急性中毒：吗啡用量过大可致急性中毒。 主要表现为昏迷、瞳孔极度缩小呈针尖样 ( 中毒晚期严重缺氧、瞳孔散大 ) 、呼吸高 度抑制、血压降低，可因呼吸麻痹致死。 抢救措施采取人工呼吸，给氧气及静注吗 啡拮抗剂纳洛酮。也可应用中枢兴奋药尼 可刹米 兴奋呼吸。
[讨论]
根据病人情况在入院前用吗啡，入院后用度冷丁，其 药理依据何在？这样应用是否合适？ 患者出院后为什么还继续要求应用度冷丁？你认为恰 当吗？ 为什么用吗啡后呕吐更剧烈，呼吸变慢，疼痛不止， 而腹泻却得以控制？ 为什么在用度冷丁的同时要加用阿托品？ 巴比妥类属哪类药，其作用及其作用机制如何？
【临床应用】
1、急性剧痛： 2、心源性哮喘： 3、麻醉辅助用药： 4、冬眠合剂：
【不良反应】
1、副作用： 2．耐受性和依赖性：3、急性中毒 （剂量过大引起惊厥等中枢兴奋症状，中毒时纳洛 酮不能对抗惊厥作用，需合用巴比妥类药 ）
【禁忌证】同吗啡。
芬太尼
作用：镇痛效价为吗啡的100倍，im15分钟生效， 维持1~2h；芬太尼衍生物有舒芬太尼和阿芬太尼， 前者作用更强而久，后者更弱而短。 用途：可作为复合麻醉用药； 可用于各种剧痛； 与氟哌利多配伍用于神经安定镇痛术。 不良反应：眩晕、恶心、呕吐；胆压，呼吸抑制； 肌肉僵直，可用纳洛酮对抗；依赖性比吗啡低。