阿帕替尼治疗晚期胃癌伴顽固性癌性腹水4例

此外，由于腹水 会 影 响 药 物 代 谢 动 力 学，仍 需 探 索 阿 帕 替尼用于治疗癌性腹水的最佳剂量。目前阿帕替尼治疗晚 期胃癌的推荐剂量是 850 mg，每日 1 次口服； 对于体质状态 较差、年老体弱或瘦小的女性患者等，为了确保患者治疗的 安全性和依从性，可以适当降低起始剂量，先从 500 mg 每日 1 次开始服药，服用 1 ～ 2 周后再酌情增加剂量［14］。本文中， 3 例癌性腹水患者采用了推荐剂量，另 1 例患者因体质状态 较差，以 500 mg 为起始剂量，4 例患者均可以耐受。
帕替尼用于晚期胃癌引起的腹水治疗，有可能从治疗肿瘤和 腹水形成两个方面发挥作用。
在晚期胃癌引起癌性腹水的治疗性靶向药物中，恩度和 贝伐珠单抗是常用的血管形成抑制剂。恩度为重组人血管 内皮抑制素，具 有 抑 制 肿 瘤 新 生 血 管 形 成 的 活 性［10］。 研 究 表明，恩度联合化疗药物腹腔灌注可以有效控制癌性腹水， 且不良反应可耐受［10］。本研究中 2 例患者采用过恩度联合 顺铂腹腔灌注治疗，但腹水控制不满意。对于这类患者，口 服阿帕替尼仍能发挥一定的疗效，可能两者在控制腹水形成 机制上有所不同。贝伐珠单抗是一种人源化的抗人 VEGF-A 单克隆抗体［11］。一项Ⅲ期临床研究表明贝伐珠单抗联合顺 铂腹腔灌注可有 效 控 制 卵 巢 癌 患 者 的 癌 性 腹 水［11］，但 该 药 引起肠道和血管事件的风险妨碍了在癌性腹水中的应用，且 价格昂贵。此外，卡妥索单抗（ Catumaxomab） 在欧盟获获批 用于 治 疗 上 皮 细 胞 粘 附 分 子 （ Epithelial cell adhesion molecule，EPCAM） 阳性肿瘤引起的恶性腹水［13］，它是一种抗 CD3 和 EPCAM 小鼠双特异性抗体。在一项Ⅱ / Ⅲ期随机对 照开放性研究中，卡妥索单抗腹水控制时间显著长于阴性对 照组（ 77 天 vs． 13 天； P ＜ 0. 0001） ，并且有生存获益，但其不 良反应发生率高达 90%，该药在国内尚未进入临床［14］。本 研究报道 4 例晚期胃癌伴顽固性腹水患者，应用阿帕替尼治 疗有效，且腹水控制能维持较长时间，与其他血管形成抑制 剂和卡妥索单抗治疗恶性腹水疗效相似，初步显示出其临床 应用的前景。
病例 4，患者女性，53 岁。因“发现左侧附件区占位”于 2014 年 11 月 18 日行“剖腹探查术”，术中探查发现膈顶表面 种植弥漫结节，胃大弯可及 10 cm×5 cm 大小肿块，胃网膜多 发转移结节，大网膜表面见多发粟粒结节菜花病灶，右卵巢 菜花状肿瘤，不规则增大至 10 cm×8 cm，左卵巢菜花状肿瘤
病例 2，患者男性，66 岁。2011 年 5 月行“贲门癌根治 术”，术后病理组织学诊断为： 溃疡型低分化腺癌，浸润胃壁 全层至浆 膜 外 纤 维 脂 肪 组 织，脉 管 内 癌 栓 （ +） ，神 经 侵 犯 （ +） ，淋巴结（ +） 1 /13。术后因化疗副反应大，患者未完成辅 助化疗。2014 年 10 月复查胃镜示： 吻合口复发，病理组织学
阿帕替尼常见不良反应（ 发生率≥5%） 包括血液学毒性 （ 白细胞减少、粒细胞减少和血小板减少等） 和非血液学毒性 （ 高血压、蛋白尿、手足皮肤反应、乏力及腹泻等） ［13］。本研 究 4 例患者中，主要不良反应为手足皮肤反应和腹泻，且程 度较轻，经对症 处 理 后 好 转。由 此 可 见，阿 帕 替 尼 用 于 治 疗 顽固性癌性腹水安全性较好，对于体质状态较差的患者也可 耐受治疗，患者的不良反应低。
阿帕替尼是一种小分子 VEGFＲ 酪氨酸激酶抑制剂，它 特异性地竞争细胞内 VEGFＲ-2 的 ATP 结合位点，阻断下游 信号转导，抑制肿瘤组织新血管生成［7］。Ⅰ期临床研究结果 显示，阿帕替尼对多种肿瘤具有抗肿瘤活性，包括胃癌，结肠 直肠癌和乳腺癌等［7］。在晚期胃癌中进行的Ⅱ、Ⅲ期临床试 验表明，对于二线及以上化疗失败后的晚胃癌或胃食管结合 部腺癌，阿帕替尼较安慰剂显著延长了患者无进展生存和总 生存期，且安全性良好［8-9］，该药已被批准治疗晚期胃癌。阿
【关键词】 晚期胃癌； 癌性腹水； 阿帕替尼 中图分类号： Ｒ735. 2 文献标识码： D 文章编号： 1009－0460（ 2016） 05－0476－03
癌性腹水是晚期胃癌常见并发症之一，严重影响患者生 存质量。在引起癌性腹水的病因中，胃癌仅次于卵巢癌居第 2 位［1］。目前，仍然缺乏有效的癌性腹水治疗方法。本文报 道了 4 例晚期胃癌伴顽固性腹水病例，在使用阿帕替尼治疗 后，腹水得到了不同程度的控制，患者生存期和生活质量得 到一定程度的提高，显示出阿帕替尼具有潜在的治疗癌性腹 水的活性。
癌性腹水治疗非常棘手。目前临床上主要采用利尿、限 盐、腹腔穿刺放液及腹腔给药以及针对原发病的治疗等方法 治疗难治性癌性腹水［3］。但这些方法无法控制原发肿瘤的 进展，且显著增加并发症［4］。研究表明，肿瘤细胞分泌血管 内皮生长因子（ VEGF） 是恶性腹腔积液产生的重要机制之 一，一方面增加了毛细血管网的通透性，另一方面引起肿瘤 新生血管的生成，增加了毛细血管网渗透面积［5］，是造成癌 性腹水的重要因素，因此，靶向 VEGF 及其受体 VEGFＲ 的血 管形成抑制剂有可能在癌性腹水治疗中显效［6］。
1 病案摘要
病例 1，患者女 性，22 岁。因“呕 吐 腹 胀 伴 纳 差 乏 力 1 月”于 2015 年 2 月就诊，ECOG 评分 2 分。胃镜检查示： 胃体 巨大溃疡； 病理组织学诊断为胃体低分化癌； 腹部 CT 示： 胃 壁弥漫性增厚，大量腹水。彩超提示腹水深度为 114 mm。 腹水诊断性穿刺为血性腹水，找到腺癌细胞。临床诊断为胃 癌合并癌性腹水。患者口服替吉奥 40 mg，2 次 / 日，2 个周 期，期间腹腔闭式引流每日引流腹水约 600 ml 以缓解症状， 并行恩度联合顺铂腹腔灌注 2 次，腹水症状无明显好转，彩 超提示深度为 110 mm。2015 年 3 月中旬开始口服阿帕替尼 治疗（ 850 mg，1 次 / 日） 。给药 7 天后患者即感腹胀减轻，彩 超提示腹水深度为 75 mm，ECOG 评分 1 分。继续口服阿帕 替尼，腹水控制时间维持 6. 4 个月，期间未再引流腹水，彩超 提示腹水基本消失，腹水控制达到完全缓解（ CＲ） 。阿帕替 尼治疗过程中，每 6 周复查腹部 CT，提示胃部病灶略缩小， 腹水量较少。用药期间主要不良反应为 2 级手足皮肤反应， 地奈德乳 膏 处 理 后 好 转。患 者 疾 病 进 展 后，予 最 佳 支 持 治 疗，总生存期达 8 个月。
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临床肿瘤学杂志 2016 年 5 月第 21 卷第 5 期 Chinese Clinical Oncology，May 2016，Vol．21，No．5
阿帕替尼治疗晚期胃癌伴顽固性癌性腹水 4 例
233004 安徽蚌埠 蚌埠医学院第一附属医院肿瘤内科 周阳阳，秦叔逵1，汪 蕊，杨 燕，李玉梅，周争光，赵福友，钟春生2，陶雄飞3，吴 穷
约 5 cm× 8 cm，结合术中所见诊断为“胃癌伴腹腔及双侧卵 巢转移”，行姑息性“双附件切 除 + 胃 网 膜 种 植 瘤 切 除 术 ”，术 中冰冻病理示： 双侧卵巢库肯勃氏瘤。术后行多西他赛静脉 化疗 6 个周期，配合顺铂腹腔灌注治疗，又行卡培他滨口服 化疗 2 个周期。2015 年 7 月患者 出 现 腹 胀，ECOG 评 分 2 分，彩超检查提示大量腹水，腹水深度为 118 mm，遂行腹腔 闭式引流每日引流腹水约 900 ml 以缓解症状，并以恩度联合 顺铂腹腔灌注化疗 2 次，患者症状改善不明显，复查彩超腹 水深度为 97 mm，仍需每天引流腹水约 900 ml。2015 年 7 月 中旬予以口服阿帕替尼治疗（ 850 mg，1 次 / 日） ，10 天后患 者腹胀减轻，彩超提示腹水深度为 80 mm，ECOG 评分 2 分。 患者继续口服阿帕替尼治疗，腹水控制时间维持 3 个月，期 间未引流腹 水，彩 超 提 示 腹 水 深 度 为 52 mm，腹 水 控 制 为 PＲ。口服阿帕替尼期间，每 6 周复查腹部 CT，提示病灶稳 定，腹水量中等。用药期间不良反应主要为 1 级手足皮肤反 应，未予特殊处理。患者总生存期达 10 个月。
2讨论
癌性腹水是指由恶性肿瘤累及腹膜或腹膜原发性肿瘤 所致的腹腔积液。临床上，恶性肿瘤患者一旦出现恶性腹腔 积液，即意味着病变已局部转移或全身扩散，患者已达晚期， 此类患者中位生存时间由几周至几个月不等，1 年生存率 ＜ 10%［2］。本文 4 例晚期胃癌患者在肿瘤晚期均出现了重度 癌性腹水，其中 2 例最初都采用了腹腔穿刺抽液缓解腹胀， 减少腹水，但疗效甚微。此外，这 2 例曾接受恩度联合顺铂 腹腔灌注化疗，仍没有产生理想的疗效。对这 4 例晚期胃癌 伴顽固性腹水尝试使用阿帕替尼治疗，癌性腹水均得到一定 程度的控制，维持时间 2 ～ 7 个月不等，其中 1 例仍在随访中， 已经服药 5 个月。此外，4 例患者原发肿瘤也得到了一定程 度的控制，提示阿帕替尼治疗晚期胃癌有效。
诊断为： 腺癌。2014 年 10 月行 FOLFOX4 化疗 12 个周期。 2015 年 4 月复查 CT 提示疾病进展，调整为伊立替康 +雷替 曲塞化疗 2 个周期。2015 年 6 月开始出现腹胀，彩超检查示 大量腹水，腹水深度为 132 mm，ECOG 评分 2 分，遂口服阿帕 替尼治疗（ 850 mg，1 次 / 日） ，10 天后患者腹胀减轻，彩超提 示腹水深度为 80 mm，ECOG 评分 1 分。患者继续口服阿帕 替尼，腹水控制时间维持 5 个月，期间未引流腹水，彩超提示 腹水基本消失，腹水控制达到 CＲ。口服阿帕替尼期间，每 6 周复查腹部 CT，提示胃部病灶稳定，腹水量较少。用药期间 患者出现 2 级腹泻和 2 级手足皮肤反应，对症处理后好转。 该患者目前病情稳定，仍在服药治疗中。
1 210002 解放军八一医院全军肿瘤中心肿瘤内科 2 233000 蚌埠市第三人民医院肿瘤科 3 235000 淮北市人民医院肿瘤科