非甾体抗炎药的作用及分类
非甾体抗炎药的疗效和安全性[整理]
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非甾体抗炎药的疗效和安全性一、非甾体抗炎药的疗效NSID选择性抑制不同COX类型，将产生不同疗效。
NSID药物可依据以上机制可将其分为四类。
1、非甾体抗炎药解热、镇痛、抗炎的作用机制非甾体类抗炎药通过抑制环氧化酶(COX)，阻断花生四烯酸合成前列腺素(PG)，而产生抗炎、解热、镇痛等治疗作用。
二十世纪90年代对非甾体抗炎药(NSIDs)的研究有了新的突破，发现COX有两种同功异构体，即COX-1和COX-2。
COX-1存在于正常组织中，在生理状态下可刺激花生四烯酸产生血栓素、前列腺素E2 (PGE2)和前列环素I2(PGI2)，起到保护胃肠道、肾脏、血小板和血管内皮细胞的作用，因此也称为结构酶。
COX-2则是一种由细胞因子诱导而产生的COX，在炎性刺激下生成，它介导花生四烯酸转化产生的PGE和PGI, 是原炎性前列腺素，具有很强的致炎、致痛作用。
COX-2在正常生理状态下不表达，一旦受到致炎因子刺激后，可迅速大量表达，因此称诱导酶。
然而，随着对COX异构体理论的不断认识，人们逐渐发现初期的COX异构体理论存在偏差，COX-1也参与了炎症反应，而COX-2也具有重要的生理功能。
2、非甾体抗炎药的种类根据临床对COX1和COX2的选择性不同，将NSID分为4类，( 1 ) 特异性抑制COX1的NSID：只针对COX1而对COX-2无作用，现公认小剂量阿司匹林属此类；（2）非特异性抑制COX的NSID：传统NSID，非选择性抑制COX1和COX2，如奈普生、双氯芬酸、芬必得等。
他们既有较强的抗炎镇痛作用，也有较明显的胃肠道副作用；（3）选择性抑制COX 的NSID，如美洛昔康、尼美舒利、奈丁美酮和依托度酸，在治疗剂量时对COX 2的抑制作用明显强于COX1，用人全血法测定这类药物对COX 2的选择性比对COX1大20倍以内。
胃肠道的不良反应较少;但当大剂量时，也会抑制COX1，并产生较明显的胃肠道不良反应；（4）特异性抑制COX 2的NSID，目前主要是指塞来昔布和罗非昔布。
药物化学 第八章 非甾类抗炎药
白三烯的作用
• 白三烯及其降解产物在类风湿关节液内、痛风渗出液内具有 较高的浓度。它能促进白细胞溶酶体酶的释放，导致炎症的
扩大与加剧。LTB4是目前所知的最强的白细胞趋化剂。在过
敏反应时所发现的慢反应物质（SRS-A），主要是LTC4 和 LTD4的混合物。它们对许多过敏性炎症的发生起重要作用。 因此抑制5-脂氧化酶的活性，控制白三烯的生物合成，可治疗 过敏和炎症等疾病。
P-262
一、苯胺类 (Anilines)
发展 乙酰苯胺(Acetanilide) ，1886年发现，具有很强的解热镇痛作 用，称“退热冰”并在临床上使用。后因其毒性太大，可导致 出现高铁血红蛋白和黄疸，已停用。人们认为乙酰苯胺体内代 谢得到对氨基酚，毒性较大。 非那西丁： 1887年，长期服用可致癌，已停用。 用于发热、头痛、神经痛和痛经等。
解热镇痛药
非特异性致炎物质和抗原
PG合成增加
协同作用
组织胺、缓激肽、5-HT等释放
扩张血管、毛细血管通透性 增加 、痛觉增敏
扩张血管、毛细血管通透性 增加、渗出致痛
炎症 （红斑、水肿、发热、疼痛 ）
镇痛作用特点
• 适用于中等程度的疼痛如牙痛、头痛、肌肉 痛等慢性钝痛 • 无效：创伤引起剧痛，内脏平滑肌绞痛 • 无欣快现象，无呼吸抑制作用 • 长期使用一般不产生耐受性和依赖性
抑制环氧合酶活性，使体内前列腺素的生物合成减少。前列
腺素（prostaglandins, PGs）
• 麻醉性镇痛药：
作用于中枢（全麻）或外周神经（局麻），阻断神经的传导， 使意识、感觉、反射暂时消失。
• 阿片样镇痛药：
作用于中枢神经系统，通过对痛觉中枢的选择性抑制作用，使 疼痛减轻或消除，不干扰神经冲动的传导，不影响意识、触觉 及视觉等。
非甾体抗炎药
非甾体抗炎药非甾体抗炎药（NSAIDs）是一类常见的药物，广泛用于治疗炎症性疾病和缓解疼痛。
它们被广泛地用于缓解关节炎、退化性关节病、骨折、肌肉疼痛、牙痛和月经痛等症状。
本文将介绍非甾体抗炎药的作用机制、主要类型、药物相互作用和副作用。
非甾体抗炎药通过抑制环氧合酶的活性来减少炎症反应。
环氧合酶是一种酶，参与合成炎症介质的前列腺素。
非甾体抗炎药有两种类型：COX-1和COX-2抑制剂。
COX-1抑制剂是最早被发现的一类非甾体抗炎药，它们能够抑制COX-1酶，从而抑制前列腺素的产生，从而减轻炎症反应。
COX-2抑制剂是相对较新的一类非甾体抗炎药，它们能够选择性地抑制COX-2酶，从而减少关节炎等疾病引起的炎症反应，同时减少对消化道的副作用。
常见的非甾体抗炎药包括布洛芬（ibuprofen）、阿司匹林（aspirin）、萘普生（naproxen）、美洛昔康（meloxicam）等。
这些药物常见于各种非处方药和处方药中。
非甾体抗炎药有不同的剂型，包括片剂、胶囊和喷雾剂等，以满足不同患者的需要。
虽然非甾体抗炎药是常见的药物，但在使用时仍需谨慎。
首先，不同的非甾体抗炎药对不同的人可能有不同的作用效果，因此，根据患者的具体情况，需要选择合适的药物。
其次，非甾体抗炎药还会与其他药物发生相互作用。
例如，与抗凝药物（如华法林）联用时，可能增加出血的风险。
此外，还可能与某些抗高血压药物、抗抑郁药物等发生相互作用。
与所有药物一样，非甾体抗炎药也可能具有一些副作用。
其中最常见的副作用是胃肠道反应，包括胃溃疡、胃炎和消化不良等。
从胃肠道的角度来看，COX-1抑制剂的风险较高。
此外，非甾体抗炎药还可能引起肾脏问题，如肾功能不全和蛋白尿等。
其他少见和严重的副作用包括心血管事件（如心绞痛和中风）、肝脏损伤和过敏反应等。
对于使用非甾体抗炎药的患者，需要注意以下几个方面。
首先，应遵循医生的建议，按照正确的剂量和频率使用药物。
其次，不要长时间或过量使用非甾体抗炎药，以免增加出现副作用的风险。
第九章非甾体抗炎药
第九章非甾体抗炎药第一节概论一、炎症及NSAID S非甾体抗炎药（NSAID S）是一类临床广泛应用的药物，也是全球用量最大的一类药物，能有效地治疗一些自身免疫性疾病，如风湿性和类风湿性关节炎、骨关节炎、红斑狼疮及强直性脊椎炎等。
对感染性炎症也有一定的疗效。
与甾体抗炎药相比，NSAID S具有安全性好、毒副反应较小等优点。
大多数NSAID S不仅具有抗炎作用，而且兼有解热镇痛之功效，而通常所称的解热镇痛药也有一定的抗炎作用，因此将其包含在NSAID范围之内。
治疗急性痛风药与NSAIDS密切相关，故本章对抗痛风药也一并加以介绍。
对于一个药物而言，抗炎、解热、镇痛这三方面的作用并非完全平行。
如乙酰水杨酸、荼普生、希洛芬等均具有抗炎、解热、镇痛这三个方面的作用，但每种药物对这三个方面的作用强度是不同的；保泰松、羟布宗仅有抗炎、解热作用镇痛作用微弱；吡罗西康具有抗炎镇痛作用,而无解热作用;乙酰苯胺类如乙酰氨基酚仅有解热、镇痛作用，无抗炎作用。
炎症是对任何刺激的正常和重要反应。
是一种很重要的自身防御机制，有害刺激物可威胁患者并可能对患者造成局部刺激。
如发热、红肿和疼痛，炎症的顺序可简要归纳如下：（1）初期损伤可引起释放炎症介质（2）扩张血管（3）增加血管通透性和渗出液（4）白细胞渗出、白细胞趋化性和吞噬作用（5）结缔组织细胞的增生炎症和关节炎患者的病因近年来引起人们的广泛关注，到目前为止，现有的药物只能对症治疗，可以减轻症状，尚不能治愈。
解热镇痛药物作用于外周神经，可使发热病人体温下降至正常，而不影响正常人的体温。
该类药物对头疼、牙疼、神经疼和关节疼等镇痛效果较好，而对外伤性及内脏平滑肌痉挛引起的绞痛无效。
盐酸哌替定（杜冷丁）全麻中枢镇静催眠药、抗癫痫药。
外周非甾体抗炎药神经精神神经疾病治疗药神经局麻药镇痛药大多数的NSAID S是弱酸，其PKa值在3~4.5之间，少数较高如吡罗昔康为6.3，其弱酸性明显影响吸收、分布和贮存。
抗炎药(临床药理)
2.影响血栓形成： 影响血栓形成
小剂量（ 小剂量（75mg）抗血小板聚集和抗 ） 血栓形成，预防心肌梗塞及脑血栓形成。 血栓形成 ， 预防心肌梗塞及脑血栓形成 。
不良反应
1.胃肠道反应：常见 胃肠道反应： 胃肠道反应 机制： ） 机制：1）对胃粘膜的直接刺激作用 2）兴奋延脑CTZ ）兴奋延脑 3）抑制PGs对粘膜的保护作用 ）抑制 对粘膜的保护作用 2.凝血障碍：术前一周及临产妇不宜应用。 凝血障碍：术前一周及临产妇不宜应用。 凝血障碍 3.过敏反应：阿司匹林哮喘（某些哮喘患者 过敏反应：阿司匹林哮喘（ 过敏反应 服用阿司匹林或其他解热镇痛药后诱发 的哮喘） 的哮喘） 4.水杨酸反应：剂量过大时(≥5g)可引起。 水杨酸反应：剂量过大时 可引起。 水杨酸反应 可引起 5.Reye`s综合征：较严重。 综合征：较严重。 综合征
膜磷脂 PLA2 花生四烯酸 环加氧酶 环内过氧化物
PGI2合成酶 （血管内皮） 血管内皮） TXA2合成酶 （血小板） 血小板） 趋化） （WBC趋化） 趋化 5-脂氧酶 脂氧酶
5-HPETE LTA4 LTB4
LTC4
PGI2 扩张血管、 扩张血管、 抑制血小 板聚集 PGF2 收缩血管 收缩支气 管 PGE2 诱发炎症 发热致痛 扩张血管 TXA2 收缩血管 血小板聚集
3.疾病调修药：包括免疫抑制药（如：环孢素、 疾病调修药：包括免疫抑制药 免疫抑制药（ 环孢素、 疾病调修药
环磷酰胺、甲氨喋呤、青霉胺、金诺芬等） 环磷酰胺、甲氨喋呤、青霉胺、金诺芬等）、免疫 增强药（如：卡介苗、左旋咪唑、胸腺激素、干扰 增强药（ 卡介苗、左旋咪唑、胸腺激素、 素等） 免疫调节剂（ 异丙酯肌苷等） 素等）、免疫调节剂（如：异丙酯肌苷等）
1.吸收：口服易吸收，吸收部位在胃及小肠上段 吸收：口服易吸收， 吸收 在体内被酯酶水解为水杨酸 在体内被酯酶水解为水杨酸 血浆蛋白结合率高（80%～90%） 血浆蛋白结合率高（ ～ ） 2.分布：体内分布广。 分布： 分布 体内分布广。 3.代谢：肝脏代谢，能力有限： 代谢：肝脏代谢，能力有限： 代谢 口服剂量<1g，一级动力学消除 口服剂量 ， 口服剂量>1g，零级动力学消除 ， 口服剂量 4.排泄：肾脏排泄，排泄受尿液 值影响较大。 排泄： 值影响较大。 排泄 肾脏排泄，排泄受尿液pH值影响较大
非甾体抗炎药
布洛芬 奈普生 酮布洛芬 芬布芬
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• 非甾体抗炎药主要用来治疗胶原组织疾病如风湿 性、类风湿性关节炎，风湿热，骨关节炎，红斑 性狼疮和强直性脊椎炎等疾病。
炎症的生理病理：
• • • • • 炎症介质释放 血管扩张 毛细血管通透性和渗出液增加 白细胞渗出，并趋化和吞噬 结缔组织细胞增生
抗炎药的作用
• 治疗胶原组织疾病 • —如风湿、类风湿性关节炎、风湿热、骨 关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病。
非甾体抗炎药
nonsteroidal antinflammatory drugs
目录
• • • • • • • 小组分工情况 炎症及抗炎药作用 前言 非甾体抗炎药分类 3，5-吡唑烷二酮类 芳基烷酸类 N-芳基邻氨基苯甲酸类
•
•
苯并噻嗪类
COX-2抑制剂
小组分工情况
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• 注意：非甾体抗炎药以抗炎作用为主，兼有解热、 镇痛作用，如吡罗昔康兼具有抗炎和镇痛作用， 而布洛芬、萘普生等具有抗炎、镇痛和解热三种 作用。由于这类药物在化学结构上与甾体类的肾 上腺皮质激素不同，故称为非甾体抗炎药。
前言
• 非甾体抗炎药是全球用量最大的一类药物。它代 表了处方药和非处方药的主要市场。 • 解热镇痛药是具有解热和镇痛两种作用的药物， 其大部分药物还兼有消炎抗风湿作用，凡消炎镇 痛、抗风湿作用显著的药物列为非甾体消炎药 （NSAIDs）。
– 1971年前，人们广泛接受的观点是Shen提出 的非甾体抗炎药（NSAIAs）通过与假定的抗 炎受体的相互作用。
• 由此，促迚了非甾体抗炎药的发展，使之迅速发 展成为一类临床上常有的多品种的抗炎药物。 • 1971年，Vane发表了吲哚美辛、阿司匹林、水 杨酸盐可以抑制无细胞制备的几内亚猪肺从花生 四烯酸至前列腺素的生物合成，活性依次降低。 并指出它们的临床应用基于同一机理。同时Vane 也提出阿司匹林是通过抑制环氧合酶阻断前列腺 素的合成而产生抗炎作用。
药物化学非甾体抗炎药邻氨基苯甲酸类
阿斯匹林通过生物电子等排代换而来。
18
生物电子等排（体）
19
甲芬那酸的代谢
有羧基就有阿斯匹林类似的特点，有甲基（3`-甲基） 就可以被氧化，先成羟基再成羧基。也可能先结合葡萄 糖醛酸，再被氧化，也可能是先被氧化再结合。
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吲哚乙酸类
这类药物的研究主要来源于5-羟色胺，最早时 期，人们认为5-羟色胺是炎症的主要介质之一， 5-羟色胺在体内代谢是由吲哚乙酸代谢来的，因 此对吲哚乙酸类衍生物进行研究，从300多个吲 哚类衍生物中发现了吲哚美辛，这是一个高效的 消炎针镇痛药，用于治疗风湿性和类风湿性关节 炎。
2
非甾体抗炎药分类
非甾体抗炎药主要分为这几类： 一、吡唑烷二酮类 羟布宗 二、邻氨基苯甲酸类 甲芬那酸 三、芳基烷酸类 布洛芬
1。芳基乙酸类 （1）吲哚乙酸类 吲哚美辛（2）其他类
2。芳基丙酸类 四、1，2-苯并噻嗪类 吡罗昔康
3ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
一、吡唑酮类 242
安替比林
氨基比林
吡唑酮：有甲基、苯基、酮羰基，有两个个N原 子的五元环，是研究喹啉中得到的一个产物，用 于高烧退烧和镇痛作用，但会产生过敏反应，对 造血系统有一定的影响。为增强它的镇痛活性， 在4位引入一个二甲氨基，镇痛作用增强，得到了 氨基吡啉，但其水溶性不好，影响使用。 4
安乃近 242
为了解决氨基吡啉的水溶性，引入一个甲基磺 酸钠盐，得安乃近，其水溶性好，可以做成注射 剂，解热镇痛效果好，但会造成粒细胞的缺乏症。
5
安替比林、氨基比林、安乃近的比较 242
安替比林
氨基比林
安乃近
6
3，5-吡唑烷二酮
1946年，发现了3，5-吡唑烷二酮类药物--保泰 松。 1961年发现，保泰松在体内代谢后，氧化产生 羟基的化合物，又称为羟基保泰松。
非甾体抗炎药的分类与及应用
• COX酶：NSAIDs的主要作用靶点，PGs合成的限速酶，分为COX-1和COX-2两者亚型
• COX-1：结构型酶，在多处组织均有生理性表达，包括：胃肠道、血小板、肾脏等；其功能主要是：保 护消化道粘膜，调节肾脏血流、水及电解质平衡，防止血小板聚集及维持正常止血功能，对维持机体自
• 临床地位： 由于镇痛剂量的阿司匹林容易导致严重的消化道溃疡及出血，目前国内该药主要用于抗 血 小 板 ， 预 防 心 肌 梗 死 及 脑 梗 死 发 生 ， 每 日 剂 量 不 超 过 3 0 0 m g ； 解 热 镇 痛 时 应 避 免 用 于 儿 童 （1）
药理作用及临床应用
• 镇痛 机制：抑制炎症局部的PGs合成，作用部位主要在外周神经系统。 慢性钝痛由局部产生的某些致痛化学物（也是致炎介质）如缓激肽、PGs和组胺等作用于神经末
梢所致，PGs本身有一定的致痛作用，并显著地提高痛觉神经末梢缓激肽等致痛物质的敏感性。NSAIDs 抑制炎性局部的PGs合成，因而对致痛化学物质所致的慢性钝痛有较好的止痛效果。
致炎作用。皮内、静脉或动脉内微量注射PGE或PGI，均可引起强烈的炎症反应。在炎症组织中，包括类 风湿性关节炎的关节腔中，均发现有大量PGs。
特点：可明显缓解风湿及类风湿性关节炎、强制性脊柱炎的症状，但不能根除病因，也不能阻止病程 的发展或并发症的出现。特例：对乙酰氨基酚无抗炎作用
• 其他 试用于全身性肥大细胞增多症、家族性腺瘤性息肉病、先天性醛固酮增多症和肿瘤的化学预防
布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、奥沙普秦
选择性COX-2抑制药
塞来昔布、罗非昔布、伐地昔布、帕瑞昔布、艾托昔布、鲁米昔布
其他
尼美舒利、阿扎丙宗
非甾体抗炎药(NSAIDs)
NSAIDs可能与其他药物发生相互作用，使用时应告知医生其他用 药情况。
NSAIDs与其他药物的相互作用
1 2
与抗凝药相互作用
NSAIDs可能增强抗凝药的作用，导致出血风险 增加。
与利尿药相互作用
NSAIDs可能减弱利尿药的效果，影响血压控制。
3
与降压药相互作用
NSAIDs可能增强降压药的作用，导致血压过低。
NSAIDs等，适用于多种疼痛和炎症性疾病的治疗。
02
1. 非选择性COX抑制剂
这类药物同时抑制COX-1和COX-2，具有抗炎、镇痛和解热作用。常
见的非选择性COX抑制剂包括阿司匹林、吲哚美辛等。
03
2. 选择性COX-2抑制剂
这类药物主要抑制COX-2，减少前列腺素的合成，减轻炎症和疼痛。选
择性COX-2抑制剂包括塞来昔布、依托考昔等。
NSAIDs通过抑制前列腺素等炎症介 质的合成，达到镇痛效果。与传统的 麻醉性镇痛药相比，NSAIDs具有更 好的安全性和耐受性。
抗炎治疗
非甾体抗炎药具有抗炎作用，可以用于治疗各种炎症性疾病，如哮喘、慢性阻塞性肺病、溃 疡性结肠炎等。
NSAIDs通过抑制炎症反应过程中的酶和细胞因子，减轻炎症症状，改善病情。在抗炎治疗 中，NSAIDs通常与其他药物联合使用，以提高治疗效果。
非甾体抗炎药(NSAIDs)
• 引言 • NSAIDs的药理作用 • NSAIDs的临床应用 • NSAIDs的不良反应和风险 • NSAIDs的选用和注意事项 • NSAIDs的研究进展和未来展望
01
引言
什么是非甾体抗炎药(NSAIDs)？
总结词
非甾体抗炎药(NSAIDs)是一类具有抗炎、镇痛和退热作用的非类固醇药物，常用 于缓解轻至中度疼痛、治疗关节炎等炎症性疾病。
非甾体类抗炎药的分类与临床应用(可编辑)
非甾体类抗炎药的分类与临床应用非甾体类抗炎药的分类与临床应用非甾体类抗炎药（Non-Steroid Anti-Inflammtory Drugs. NSAIDS 治疗急、慢性风湿性疾病的常用药。
作用快，称为一线药。
仅次于抗菌素、维生素的第三大类药。
NSAIDS的作用 NSAIDS除抑制前列腺素合成具有止痛、抗炎作用外，还有抑制炎症过程中的缓激肽（致痛、抗炎作用）释放；高浓度改变淋巴细胞反应，抑制DNA合成和淋巴细胞增殖，减少粒细胞和单核细胞的迁移和吞噬。
胃肠道和肾副作用常见危险因素年龄大于60岁动脉硬化，或同时服用利尿剂者血肌酐?2.0mg/d1，肾功下降者肾低灌注：如低钠，低血压，肝硬化，肾病综合征，充血性心衰，使用利尿剂等 NSAIDS时导致胃肠道副作用的危险因素原有溃疡及其并发症者喝酒腐蚀作用 ; 吸烟抑制前列腺素和碳酸氢盐分泌同时使用皮质激素,或用华法林抗凝者大于60岁的老年人; 儿童; 孕妇大剂量或长期使用者对NSAIDS不耐受者近期出现的上腹痛合并有心血管、肾、高血压、肝病等病者胃肠道副作用的防治选用合适的药物和剂量。
副作用与用药剂量成直线关系,与用药时间成几何关系抗溃疡药物并用:H2受体阻断剂雷尼替丁,西咪替丁 ; 抗酸药物次水杨酸铋等二线药物合用:青霉胺,柳氮磺胺吡啶 SASP ,金制剂与NSAIDS合用可防止溃疡发生。
“金”能抑制幽门螺旋菌的生存 NSAIDS对肾的副作用因抑制前列腺素的合成，使肾血流减少，影响了体液和电解质紊乱。
从轻微的水钠潴留，高血钾到可逆性的急性肾功能衰竭；间质性肾炎；肾乳头坏死等。
NSAIDS其他副作用肝毒性：转氨酶升高（可逆性）；过敏反应，皮疹，哮喘，耳鸣，听力丧失，头痛，无菌性脑膜炎，粒细胞减少，恶性贫血。
小结剂量个体化：老年人选用半衰期短的药物中、小剂量退热止痛，大剂量有抗炎作用选用一种药，渐加量。
在足量2-3周后无效可更改另一种，有效后渐减。
不推荐两种NSAID同时使用，因疗效不增加，而副作用增加小结有2-3个胃肠道危险因素存在时，应加用预防溃疡病的药物有2个以上肾危险因素时，避免使用注意与其他药物的相互作用。
4 非甾体抗炎药物
O H3C O COOH SOCl 2 H3C
O HO O COCl H3C NH O H3C
O O O O NH O H3C
3、 二氟尼柳 diflunisal
F
OH
F
CO2H
本品为水杨酸衍生物，属非甾体抗炎药，具有镇痛、抗炎及解热作用，其机理 可能是抑制前列腺素合成。 二氟尼柳(diflunisal)系非甾体抗炎镇痛药,临床上用于治疗风湿性关节炎、类风 湿关节炎、骨关节炎、扭伤、劳损和镇痛.二氟尼柳是美国Merck Sharp & Dohme公 司以氟尼柳(flunisal)为先导化合物,从500多个水杨酸衍生物中筛选出来的,于1975年 上市.目前是默克公司年销售额超1亿美元的品种之一,并且已在英、美、日、意、法 等70多个国家上市,历版美国药典和英国药典均有收载,我国已有二氟尼柳片剂和二氟 尼柳胶囊批准生产
-
C6H5, i C5H11ONO, Cu F NH2 F F F
Ac2O, AlCl 3
O F CH3 F
H 2O 2 F O O F H3C
NaOH
F F
OH
CO2
F
OH
F
CO2H
二、 乙酰苯胺类 苯胺具有解热镇痛作用，但其毒性太大。将其乙酰化得到乙酰苯胺，毒性 仍很大，均不能供药用。因发现他们在体内均被代谢为毒性较小的对氨基酚， 将酚羟基醚化得到非那西丁(Phenacetin)曾广泛用作解热镇痛药，后因发现其致 癌作用而被淘汰。将对氨基酚乙酰化，得到对乙酰氨基酚，毒副作用较低，临 床用作解热镇痛药，但无抗炎活性。
1、阿司匹林 Aspirin
COOH O O CH3
化学名：2-乙酰氧基苯甲酸，又名乙酰水杨酸 合成：以水杨酸为原料，在硫酸催化下用醋酐乙酰化制得
非甾体抗炎药
本品的镇痛、消炎和解热作用与乙酰水杨酸、吲哚美辛和萘普生相似，口服吸收迅速而完全，优点为半衰期长，t1/2为35-45小时。尚有促尿酸排泄作用。主要经肝脏代谢，代谢产物为吡啶环上的羟基化合物，无抗炎活性，以葡萄糖醛酸结合物形式自尿排泄。
本品呈弱酸性，可溶于氢氧化碱或碳酸钠溶液中，可与赖氨酸成盐。本品性质稳定。有一对对映异构体，，临床用其消旋体。
本品口服后迅速吸收，1-2小时后血药浓度达峰值。血浆t1/2为2小时。排泄迅速，吸收量的90%以上主要以羟基化合物和羧基化合物形式从尿中排泄。
本品适用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎。对急性痛风有一定的疗效。还可用于缓解术后轻、中度疼痛、软组织损伤、腰背痛、痛经等。
（四）芳基烷酸类
苯丙酸类：是在乙酸类的基础上发展起来的。将乙酸变为丙酸，不但消炎镇痛作用增强，且毒性下降。60年代末期，布洛芬(异丁苯丙酸, brufen,ibuprofen)上市，使非甾类抗炎药的发展又有了一个突破性的进展。长期的临床使用证明：它的毒副作用很少，比乙酰水杨酸和对乙酰氨基酚还小，它的抗炎作用虽略逊于后起之秀，但它具有很好的解热、镇痛作用。加上专利期已过，生产工艺又有新的改变，价格低廉，慢慢地已成为最有潜在竞争力的解热镇痛药。萘普生(naproxen)作用很强，副作用很少，1993年它的专利到期。现和布洛芬一样为非处方解热抗炎镇痛药，临床用其S(+)异构体。酮洛芬(酮基布洛芬，ketoprofen)作用优于布洛芬,且毒性更小。氟比洛芬（苯氟布洛芬，flurbiprofen）1976年研制成功，已载入B.P，经临床观察，未见明显的毒副作用，其作用与酮基布洛芬相似，市场上已有片剂、控释片、与可待因的复方和儿童用栓剂。非诺洛芬钙（苯氧布洛芬钙，fenoprofen calcium）对类风湿，风湿性关节炎有效率近90%，对发热、术后疼痛、牙痛等总有效率97.8%。
非甾体类抗炎药
化学结构没有可以及120位精氨酸 结合的羧基
由不同作用机制进而引发的药理学作用 选择性2抑制剂选择性及2结合
2
结构中的苯基及疏水的 (通道)结合
C端活性片段
化学结构具有(亲水端)可以和2 亲水的 (侧袋)结合
亲水的(侧袋)
120 端
亲水的磺胺基及 侧袋内的513位精氨酸、90 位组氨酸形成氢键
, . 1996 19-26;384(6610):644-8.
2酶晶体结构 美丽的蝴蝶型蛋白
由不同作用机制进而引发的药理学作用 1及2两种环氧化酶的结构特点
1
C端活性片段
疏水(通道) 523位有结构较 大的异亮氨酸() 将亲水的(侧链) 封闭
端 在120位置的精 氨酸()
腔小
2
C端活性片段 疏水(通道)
523位有结构 较小的缬氨酸 ()将亲水的(侧 链)可以形成
C端活性片段
的羧氨酸及 120位精氨酸 结合
, . 1996 19-26;384(6610):644-8.
由不同作用机制进而引发的药理学作用
化学结构中较大的磺酰侧链阻 碍塞来昔布进入1的通道
选择性2抑制剂及1结合很弱 1
C端活性片段
, . 1996 19-26;384(6610):644-8.
非甾体类抗炎药
提纲
概述 分类 作用机制 临床药理作用 不良反应
的优劣 的使用原则
概述
非甾体类抗炎药：基于抗炎作用，区别于糖皮质激素及其衍生物 具有解热、镇痛作用，绝大多数还兼有抗炎和抗风湿作用
的历史回顾
古希腊/罗马：用柳树皮浸出液治疗炎症、疼痛等病症 1763年： 向英国皇家学会报告了用柳皮粉医治发烧 1838年： 从柳树皮种提取到水杨酸， 1860年： 德国拜耳公司化学合成了水杨酸 1875年： 首次将水杨酸钠用于治疗，这便是最早的一种 1899年： 德国拜耳公司 合成了乙酰水杨酸（阿司匹林） 1949年： F D A批准了第一个开始使用名称的保泰松 1960年： 纷纷面世，吲哚美辛、双氯芬酸、萘普生、萘丁美酮 1971年： 等发现抑制，使产生减少。 丙酸类、苯乙酸类、昔康类相继推出。 1991年： 等用分子克隆技术证实了有两种同工酶 1998年： 根据理论研制的首个昔布类特异性2抑制剂诞生
解热镇痛和非甾类抗炎药非甾体抗炎药依其主要的临床用途可分为
解热镇痛和非甾类抗炎药非甾体抗炎药依其主要的临床用途可分为解热镇痛药和非甾体抗炎药。
这两类药物都具有类似的解热、镇痛和抗炎作用。
本类药物的镇痛作用机制不同于作用于中枢阿片受体的镇痛药，其消炎作用的机制不同于具甾体结构的肾上腺皮质激素类抗炎药物。
近年来解热镇痛药和非甾体抗炎药物的作用机制被逐渐阐明，都是作用于体内环氧合酶，抑制前列腺素的合成。
这两类药物并无本质的区别,故总称非甾体抗炎药。
第一节 解热镇痛药解热镇痛药，是一类能降低过高的体温(对正常人的体温没有影响），并能缓解疼痛的药物。
其镇痛范围仅限于头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛等，即作用部位主要是在外周,对创伤性疼痛和内脏平滑肌痉挛所致的绞痛则无效,因此不能代替吗啡类镇痛药使用。
这一类药物的大多数对风湿病和痛风疼痛能减轻其症状。
除苯胺类药物外，均有一定抗炎作用。
常用的解热镇痛药按化学结构分为水杨酸类、苯胺类及吡唑酮类。
1、水杨酸类植物来源的水杨酸是人类最早使用的解热镇痛药之一。
由于水杨酸的酸性较强，p Ｋa 值为３．０,对胃肠道刺激大,现只供外用治疗皮肤病。
水杨酸乙酰化后成为阿司匹林(Aspir ｉn ）,副作用较低,在临床上广泛应用,已有百年的历史。
OOHOHOH OOCH 3O水杨酸 阿司匹林但阿司匹林在口服大剂量或长期使用时仍对胃粘膜有刺激，甚至引起胃出血。
被认为是游离羧基对胃壁刺激所致，因此将阿司匹林作成盐，酰胺或酯的衍生物，它们对胃肠道刺激性较小。
在临床上应用的有乙酰水杨酸铝（A ｌｕmin ｉu ｍ ａcetyl salicy ｌa ｔe)，乙氧苯酰胺(Eth ｏxy b ｅnzamide),赖氨匹林(Lysine Acetyl ｓalic ｙl ａte ），和贝诺酯（Beno ｒilate ）等。
OCH 3OOONH 2OCH 3O乙酰水杨酸铝 乙氧苯酰胺NH2OH NH 2OOH O CH 3OOOOCH 3O N HCH 3OO赖氨匹林 贝诺酯这些阿司匹林的衍生物有些是阿斯匹林的盐，如乙酰水杨酸铝和赖氨匹林;有些是阿斯匹林的前药（prodru ｇ)形式，即在体外无活性或活性较小,在体内经酸或酶水解成阿司匹林起作用，如贝诺酯,阿司匹林则为它们的原药。
药物化学解热镇痛药和非甾体抗炎药
3、抗炎和抗风湿作用： 炎症介质对炎症的形成和开展都有 影响，在此病理过程中，前列腺素是一类重要介质，它们能使血 管扩张，引起局部充血、水肿和疼痛，非甾体抗炎药通过抑制前 列腺素的合成，使炎症减轻，而产生抗炎作用，能明显地控制风 湿性和类风湿性关节炎的病症，但不能根治，仅有对症治疗的作 用。
23
〔三〕用途 为解热、消炎镇痛药。治疗剂量范围大，
使用平安、方便，特别适用于儿童及老年 患者服用。 〔四〕贮存 应遮光，密封保存。
24
3. 吡唑酮类 〔注意：与非甾体抗炎类的3，5 吡唑烷-二酮类区别〕 3-吡唑酮：安替比林，1884年在奎宁类似物的研究中偶然发 现。后受吗啡的甲氨基启发，得氨基比林，为增大水溶性得 安乃近。该类药物可以致粒细胞缺乏症和白细胞减少症，已 少用。
3
第一节 解热镇痛药
(Antipyretic Analgesics) 解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢,使 体温正常，而正常者无影响。前列腺素 〔prostaglandine，PG 〕是导致发热的物质， 因此本药是抑制PG在下丘脑的生物合成。是 通过抑制花生四烯酸环氧酶而起作用的。
发热也有其他因素，主要是细胞内内源性白 细胞致热源受各种因素刺激后的释放。
26
第二节 非甾体抗炎药
( Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents)
炎症是机体的防御，表现为红肿与
疼痛。甾体抗炎药抑制花生四烯酸的 代谢是其抗炎、解热和镇痛的主要 机制。除苯胺类以外，其他均有抗 炎、抗风湿作用，可用于治疗风湿、 类风湿性关节炎等胶原组织疾病。
非甾体抗炎药综述
一．简介非甾体抗炎药( no n- steroidal ant i- inf lammatory dr ug s, NSAIDs) 是指具有解热、镇痛和消炎作用而非类固醇结构的药物。
临床应用极为广泛, 是仅次于抗感染药的第二大类药物1。
非甾体抗炎药是急、慢性风湿性疾病的非类固醇一线治疗药物, 具有抗炎、止痛和解热等作用, 主要用于炎症免疫性疾病的对症治疗, 能有效缓解肌肉、关节及炎症免疫性疾病的局部疼痛、肿胀等, 广泛用于腰背痛、牙痛、痛经、急性痛风、外伤或手术后疼痛、癌痛等的治疗, 且无成瘾性和依赖性的特点。
据不完全统计, 全世界大约有1亿多人在服用NSA ID s, 其中有一半以上是老年患者。
每天约有3 0 0 0 万关节炎患者服用NSAIDs，在我国最保守估计每年至少有500 万OA患者和4 2 0 万R A 患者在服用N S A I D s 。
在中国由于各种原因引起的急慢性疼痛的患者约占门诊总人数的1/ 5~ 1/ 4, 因此, 可以说N SA ID s 是临床医师特别是骨科大夫应用较多的药物之一2。
随着此类药物的研究进展, 其临床使用围在不断扩展。
二．发展简史以阿司匹林为代表的N S A I D s ，具有神奇的、源远流长的历史。
追溯到公元前约460 年至377 年希波克拉底曾经使用柳树皮来治疗骨骼肌肉疼痛；1 7 6 3 年的英国传教士爱德蒙特·斯通（E d m a n dS t o n e ）第一次比较科学的描述将柳树叶煎液作为一种抗炎药；1828 年德国慕尼黑药学教授约翰·布赫勒（Johann Buchner）提取出柳树皮中的有效成分水苷，次年汉立·里劳西（Henri Leroux）获得其结晶；水酸则是意大利化学家雷非·皮立亚（Raffaele Piria）首次从水苷中获得，1859年德国化学家赫尔曼·柯比（Hermann Kolbe）完成了鉴定及合成其化学结构的工作，1 8 7 4 年水酸开始生产；鉴于水酸的胃肠道刺激性和不适的口感，1 8 9 7 年德国拜耳公司的化学家霍夫曼（H o f f m a n n ）成功合成了乙酰水酸；随后拜耳公司的首席药理学家海里希·狄里舍（H e i n r i c hDresser）通过自身实验和随后的动物实验证明乙酰水酸具有良好的抗炎和镇痛作用，并于1899 年注册了商品名为阿司匹林（Aspirin）。
非甾体抗炎药的合理应用
非甾体抗炎药的合理应用本文从非甾体抗炎药的不良反应、合理用药等方面进行综述，旨在应用NSAIDs的过程中要严格掌握适用症，谨慎合理用药，争取用最小的药量获得最满意的治疗效果，以减少药物不良反应的发生。
标签：非甾体抗炎药;合理非甾体抗炎药（NSAIDs）具有解热、止痛、抗炎、抗风湿作用。
这些药物虽有抗炎、抗风湿作用，但在化学结构上与肾上腺皮质激素不同，故称为非甾休抗炎药。
NSAIDs在我国应用较广泛，是仅次于抗感染药的第二大类药物[1]。
而临床上不合理使用的现象较为普遍。
因此，NSAIDs的合理应用，虽然不是新课题、却非常值得重视和讨论。
1NSAIDs的分类11按化学结构NSAIDs可分为以下种类：甲酸类，如阿司匹林;乙酸类，如双氯芬酸、吲哚美辛;丙酸类，如布洛芬、萘普生;昔康类，如吡罗昔康、美洛昔康;昔布类，如塞来昔布、罗非昔布;吡唑酮类，如保泰松、氨基比林;其他，如尼美舒利[2]。
12根据NSAIDs对环氧化酶（COX）作用的选择性可分为非选择性COX抑制剂和选择性的COX-2抑制剂，如塞来昔布、罗非昔布、尼美舒利。
2作用机制抑制花生四烯酸代谢过程中COX使前列腺素（PG）合成减少，是NSAIDS 解热、止痛、抗炎的共同作用机制。
PG是参与休内炎症、疼痛及发热的重要生理物质，NSAIDs通过减少PG的生成而达到解热、镇痛、抗炎的效果。
3不良反应31胃肠道不良反应胃肠道不良反应是NSAIDs最为常见的不良反应，主要原因是阻断了COX-1，使PGs生成减少，而PGs能抑制胃酸分泌和保护胃粘膜。
表现为消化不良、消化性溃疡、消化道出血甚至穿孔等。
32皮肤反应皮肤反应是NSAIDs的第二大常见的不良反应，以舒林酸、萘普生、吡罗昔康多见[3]。
表现为皮疹、荨麻疹、光敏性皮炎等，但有时也可发生一些非常罕见的可致命的不良反应。
33肝脏损害NSAIDs造成肝脏不良反应的原因是药物的直接毒性、特异体质反应、超敏反应等。
非甾体抗炎药的特点
非甾体抗炎药的特点非甾体抗炎药（NSAIDs）又称解热镇痛抗炎药，是通过抑制环氧化酶减少前列腺素的产生，从而发挥解热镇痛抗炎的作用。
不同NSAIDs对COX-1和COX-2的作用时间和作用强度不同。
所以根据对环氧化酶的选择性分为非选择性的COX酶抑制剂和选择性的COX酶抑制剂。
不同的非甾体抗炎药有不同的特点，在临床实际应用中面对那么多药品，我们究竟应该如何为患者选择适合他的药品呢？一、NSAIDs的分类非选择性的COX酶抑制剂包括：阿司匹林、布洛芬、贝诺酯、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、双氯芬酸、舒林酸、萘普生。
选择性的COX-2酶抑制剂包括：塞来昔布、依托考昔、尼美舒利、萘丁美酮。
吡罗昔康和美洛昔康等昔康类药物对COX-2的抑制作用比对COX-1的作用强，具有一定的选择性[1]。
二、NSAIDs的典型不良反应NSAIDs除了具有自身的治疗作用，还有导致消化道溃疡及出血的风险。
主要是一方面会抑制环氧酶，从而抑制前列腺素的合成，破坏胃肠粘膜的保护作用，使黏膜易受损害；其次，其对胃粘膜有直接作用，会直接损伤胃粘膜，同时减少内皮细胞增生和溃疡床血管形成；再者，其会抑制血栓素A2的形成，抑制血小板的聚集导致出血风险增加；最后其还能抑制肝脏凝血酶原的形成。
因此NSAIDs 可能会出现胃及十二指肠溃疡或出血、胃穿孔等严重的胃肠道不良反应及其他部位的出血。
COX-2酶会抑制血管内皮的前列腺素生成，存在一定的心血管不良反应的风险，罗非昔布心肌梗死风险最高，布洛芬脑卒中风险最高，双氯芬酸心血管性死亡风险最高。
在人体胃壁及血小板中主要是COX-1的存在，在肾脏中同时具有COX-1和COX-2，因此NSAIDs可能引起血压升高、下肢浮肿等不良反应。
昔布类可能有药物热、药疹、猩红热样疹、剥脱性皮炎等类磺胺类不良反应。
此外，该类药物可能还会出现肝坏死、肝衰竭、再生性障碍性贫血、支气管哮喘、血小板减少等不良反应。
三、NSAIDs的药物相互作用阿司匹林若与其他NSAIDs合用时可能会降低其他NSAIDs药物的生物利用度，并且还可能会增加消化道溃疡出血或其他部位出血的风险。
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（2）作 用
• 非甾体抗炎药→相对甾体抗炎药(如可的松、地塞 米松等)而言，但无甾体类药物的不良反应。
• 具有抗炎、抗风湿的作用。安全范围大，不良反 应少。
• 临床上广泛用于治疗风湿和类风湿性关节炎、风 湿热、骨关节炎、红斑狼疮等疾病。
2.分 类 O
（1）吡唑酮类：
N
ON
O
N ON
OH
羟布宗
（2）吲哚乙酸类：吲哚美辛
非甾体抗炎药的作用及分类
非甾体抗炎药的作用及分类
1.作 用 （1）机 制
• 炎症是机体对感染的一种防御性机制，主要表 现为局部组织的红肿、疼痛等。
-- 主要与炎症介质前列腺素（PG）的合成有关。 • 非甾体抗炎药是一类主要用于抑制PG的生物合
成，消除其对致炎物质的增敏作用，从而起到 消炎镇痛作用的药物。
吡罗昔康
NH S
NБайду номын сангаас
O
CH3
OH
N
O Cl
OCH 3
（3）邻氨基苯甲酸类：
O
OH
CH3
H
N
CH3
甲芬那酸
（4）芳基丙酸类： Ar
O OH
H3C CH3
O
OH CH3
H3CO
布洛芬
CH3 OH
O
萘普生
（5）苯乙酸类：
Cl H N
OH O
O ONa
Cl
双氯芬酸钠
（6）1,2-苯并噻嗪类：
OH O
N S
O
O
N H
CH3