非甾体类抗炎药的分类与临床应用

正常胃肠道的保护机制
酸和胃蛋白酶
HCL HCL
HCO3-
胃内PH 1-2
PG提供的保护作用
Hபைடு நூலகம்O3-
粘液层 胃上皮组织 胃小凹
HCO3-
粘液层的厚度
PH梯度
PH 7
碳酸氢盐分泌
粘膜血流
发生与NSAIDs有关的上消化道并发症的 危险因素包括
高龄 既往溃疡病史 既往GI出血史 心血管疾病病史 同时合用糖皮质激素 关节炎致残的程度 共存疾病(其他疾病) 幽门螺杆菌感染
202, 环氧化酶 内过氧化物 (PGG2 PGH2)
自由基 (O2 , H2O2等)
羟基二十碳烯酸
前列环素 前列腺素 血栓素A2 (PGI2) (PGE1,PGE2) (TXA2)
前列腺素
前列腺素和白三烯主要是从花生四烯酸形成的化合物。
前列腺素和白三烯被称为类二十烷酸，因为他们是含有 20 个碳原子
不洛芬(173)
舒林酸(43) 萘普生(247) 双氯酚酸(461) 非诺洛芬(41) >1 NSAID(170) 其它(109)
溃疡 糜烂
0
10
20
30
40
50
60
70
Geis,et al, J Rheumatol 18(suppl 28):11-14,1991
含病变病人的百分比
NSAID所致的严重胃肠道并发症
用法 ( 次 /日 ) 50/3 50/3 200/2 20/1 100/3
●
●
●
苯乙酸类 双氯芬酸 吲哚乙酸类 消炎痛 舒林酸 息康类 炎痛喜康 吡唑酮类 保泰松
Clinoril Feldene
NSAIDs之间的差别
NSAIDs之间在化学、药动学上有差别，在药效学上也有
一定程度的差别。他们之间的重要差别包括：
• 与水同时服用 • 直位服用 • 减少诱发胃炎的因素
如：酒，烟
预防NSAID所致上消化道溃疡/并发症
药物 H2拮抗剂 奥美拉唑 硫糖铝 米索前列醇 溃疡 否/是 是 否 是 并发症
否 否 否 是
小结
剂量个体化：老年人选用半衰期短的药物 中、小剂量退热止痛，大剂量有抗炎作用
选用一种药，渐加量。在足量2-3周后无效可更改另 一种，有效后渐减。
Acetysalicylate Acid Acetysalicylate Acid
Aspirin Aspirin Mortrin,Brufe n Naprosyn Alrheuma Orudis Lederfen
布洛芬 奈普生 酮布洛芬 芬布芬
Ibuprofen Naproxen Ketoprofen Fenbufen
NSAIDs作用于免疫系统
PGs（前列腺素）能抑制细胞介导的免疫反应 在抗恶性肿瘤的宿主防御系统中，PG E2可能 起到免疫反应反馈抑制剂的作用 一些肿瘤产生前列腺素（PGs）
疼痛和炎症满足的医学需求
NSAIDs无可争议的疗效 NSAIDs胃病和危险因素 预防和处理NSAIDs胃病的可选方案
非甾体类抗炎药 的分类与临床应用
非甾体类抗炎药
（Non-Steroid Anti-Inflammtory Drugs. NSAIDS)治疗急、慢性风湿性疾病的常用药。 作用快，称为一线药。仅次于抗菌素、维生素 的第三大类药。
NSAID的历史
1853年 法国化学家戈尔哈特（Charles F. Gerhardt） 以柳树皮为原料提取出性能 不稳定的原始乙酸 水杨酸 1 1899年 拜尔公司以“阿斯匹林”为商标出售性能稳定的乙酰水杨酸制剂 1 1964年 推出首款非甾体抗炎药（NSAIDs）“布洛芬”。 1 1971年 科学家范尼（John Vane）提出阿司匹林及相关 的非甾体抗炎药的作用机 理在于阻止环氧酶的 产生，从而抑制前列腺素的产生，进而终止了发炎过程。 范尼爵士由于这项发现而荣获诺贝尔奖。 1 1989-1990尼德尔曼博士和他在华盛顿大学的同事们提出存在着两种形式的环氧 酶，即COX-1和COX-2 。COX-1 被认为是“起积极”作用的酶，可促使胃壁膜和血液 的细胞维持正常 功能。而COX-2会对炎症的刺激（如与前列 腺素相关的关节炎）作 出反应，加重炎症。
严重消化道并发症
穿孔、出血、胃梗阻
NSAID所致的胃十二指肠溃疡的发病率
阿司匹林(57) 酮洛芬(59) 依托度酸(25) 氟比洛芬(35) 吡罗昔康(226) 吲哚美辛(180) 45.7% 31.4% 32.2% 37.0% 30.2% 35.2% 29.3% 29.2% 50.0% 48.6% 52.0% 61.4% 61.0%
的脂肪酸的衍生物。类二十烷酸几乎存在于所有的组织和体液中，许多刺 激可以增加他们的形成，这些化合物也具有许多生理功能。
许 多 前 列 腺 素 ， 前 列 腺 素 E2(PGE2) 、 前 列 环 素 (PGI2) 和 前 列 腺 素 D2
(PGD2)在炎症中起重要作用。 PGE2、PGI2和PGD2在炎症中起重要作用，引起血管扩张和加重水肿
、增加血管的通透性，他们也能增加伤害感受器对疼痛刺激的敏感性
PGE2和PGI1对胃肠道和肾脏功能有多种保护作用 抑制前列腺素合成是非甾体抗炎药(NSAIDs)的主要作用机制。
NSAIDS的作用
NSAIDS除抑制前列腺素合成具有止痛、抗炎作用外， 还有抑制炎症过程中的缓激肽（致痛、抗炎作用）释 放；高浓度改变淋巴细胞反应，抑制DNA合成和淋巴 细胞增殖，减少粒细胞和单核细胞的迁移和吞噬。 胃肠道和肾副作用常见
不同的NSAID制剂能减少胃肠道并发症 的危险性吗？
非乙酰水杨酸或布洛芬
胃肠道并发症减少，可能因为使用小剂量
阿司匹林肠溶片和非酸性片
与普通阿司匹林有相同的胃肠道毒性
其它给药途径（肌肉注射，直肠给药）
不减少溃疡并发症的危险性
药物前体
不减少溃疡并发症的危险性
提高NSAID治疗的胃肠道耐受性
• 与食物同时服用
机制：目前的NSAIDs
花生四烯酸 目前的NSAIDs
环氧化酶
X
前列腺素
｛
抗炎 止痛 胃肠道毒性 肾毒性
维持肾脏和血小板功能 保护胃肠道粘膜
炎症和疼痛
花生四烯酸代谢 感染或理化因素
脂氧化酶
脂氧化物 血 小 板 白 细 胞 白三烯
细胞膜 花生四烯酸
磷脂酶活化 O2 紫外线
皮质激素
趋化性脂 NSAIDS
NSAIDS时导致胃肠道副作用的危险 因素
原有溃疡及其并发症者 喝酒(腐蚀作用); 吸烟(抑制前列腺素和碳酸氢盐分 泌) 同时使用皮质激素,或用华法林抗凝者 大于60岁的老年人; 儿童; 孕妇 大剂量或长期使用者 对NSAIDS不耐受者 近期出现的上腹痛 合并有心血管、肾、高血压、肝病等病者
1200-3200 250-1500 200 600
常用非甾体类抗风湿药（NSAIDS）
分类
●
英文 Diclofenac Idomathacin Sulindac Piroxicam
Phenylbutazone
商品名 Voltaren
半衰期 （ h） 2 3-11 18 24-36 72
总剂量 (mg/d) 150 150 400 20 400
0.4
0.35 0.3 年死亡 危险度 （%）
0.36
0.3 吸烟
癌症
0.2 眼用NSAID 车祸 家庭意外 0.024 飞机失事 0.011 0.005
0.25
0.2 0.15 0.1 0.05 0
Fries et al.1991;Wilson & Couch 1987
胃肠道副作用的防治
选用合适的药物和剂量。副作用与用药剂量成直线关 系,与用药时间成几何关系 抗溃疡药物并用:H2受体阻断剂(雷尼替丁,西咪替丁); 抗酸药物(次水杨酸铋等) 二线药物合用:青霉胺,柳氮磺胺吡啶(SASP),金制剂 与NSAIDS合用可防止溃疡发生。“金”能抑制幽门螺 旋菌的生存
与NSAIDs相关的严重胃肠病变*
大多数病人为无症状
N=141 58% 42%
N=1，921
81% 19%
无症状
有症状
Armnstrong,Blower. Gut. 1987;28:527?32.
*出血，穿孔，及胃幽门梗阻
Singh et al. Arch Intern Med 1996;156:1530?536.
常用非甾体类抗炎药（NSAIDS）
分类 水杨酸类 乙酰 水杨酸 乙酰 水杨酸 ●丙酸类
●
英文
商品名
半衰期 （ h） 2-3 小剂量 20 大剂量 2 14 2 12
总剂量 (mg/d) <2500 3000-6000
用法 (次/日 ) 500/3 10002000/3 600/4 375500/2 200/4 600/2
NSAIDs尚不能满足医疗的需要
广泛地用于关节炎和疼痛的长期治疗 显著的副作用 胃肠道毒性（严重并发症每年达成2-4%） 在肾功能损害的病人降低肾功能 降低血小板功能（大出血极少，但增加了消化 道出血的死亡率）
FDA建议NSAID产品说明书
• 既使短期使用NSAID治疗也不是没有危险的 • 在5个发生严重上消化道并发症的病人中只有 1个是有症状的 • 消化道危险因素：有消化道溃疡及穿孔史和/或 消化道出血史；口服抗凝剂，长期使用NSAID治 疗，老年，吸烟，酗酒；一般健康情况差
化学分类 相对酸度
蛋白结合率
半衰期 滑液渗透能力 代谢 剂型 药物相互反应
NSAIDs分类差异
可以根据化学分类、相对酸度、蛋白结合程度、半衰期、渗透滑液的情况、代谢、 剂 型和药物相互作用区别不同的NSAIDs。 大多数NSAIDs是弱酸。药物的非离子形式易于在细胞内聚集。Pka 低的NSAIDs 更易聚集在细胞内。 NSAIDs可以分为半衰期短和半衰期长的药物二类，半衰期并不一定与服药的频 率相关多数NSAIDs都与蛋白广泛结合。 NSAIDs主要在肝脏代谢成无活性的代谢产物，再经肾脏排出无活性的代谢产物 而从体内清除。肾或肝脏功能衰竭可以延长一些NSAIDs体内的清除时间。 NSAIDs扩散入和扩散出滑液的速度都较慢，NSAIDs在滑液中浓度的波动不如血 浆浓度明显。 服用 NSAIDs 的 时 间是 获 得 最 大程 度 症 状 缓解 的 重 要 因素 。 医 生 认为 大 多数 NSAIDs的疗效是相同的。
NSAIDs的常见不良反应
GI溃疡和不能耐受
肾功能减低
阻断血小板聚集
CNS不良反应，如头痛和头脑不清醒 肝肾毒性和
抑制子宫收缩
危险因素
年龄大于60岁 动脉硬化，或同时服用利尿剂者 血肌酐2.0mg/d1，肾功下降者 肾低灌注：如低钠，低血压，肝硬化，肾病综合征， 充血性心衰，使用利尿剂等
NSIAD所致严重上消化道并发症（住院或死亡的预测） ARAMES数据库
危险因素
• 年龄（岁） • NSAID胃肠道副反应病史
• HAQ 残疾指数（0-3）或ACR等级减1
• NSAID剂量（推荐剂量分数） • 同时使用强的松
与NSAID应用有关的三类消化道副反应
不适症状 胃烧灼感、恶心、消化不良、呕吐、腹痛 内窥镜发现粘膜病变
NSAIDS对肾的副作用
因抑制前列腺素的合成，使肾血流减少，影响了体液 和电解质紊乱。从轻微的水钠潴留，高血钾到可逆性 的急性肾功能衰竭；间质性肾炎；肾乳头坏死等。
NSAIDS其他副作用
肝毒性：转氨酶升高（可逆性）； 过敏反应，皮疹，哮喘，耳鸣，听力丧失，头痛，无 菌性脑膜炎，粒细胞减少，恶性贫血。
NSAIDs的应用十分普遍
每天全世界有约3千万人使用NSAIDs 每年的处方量达5亿 40%NSAIDs使用者年龄超过40岁 NSAID用量正在增加 非处方药的增加 人口老龄化 对于其它疾病作用的认识
NSAIDs药物
甲酸类 乙酸类



乙酰水杨酸 （阿司匹林） 吲哚美辛（消炎痛）、 舒林酸、阿西美辛 丙酸类 布洛芬、萘普生 苯乙酸类 双氯芬酸（双氯灭痛） 昔康类 吡罗昔康（炎痛喜康） 非酸类 尼美舒利 环氧化酶-2特异性抑制剂：塞来昔布、 罗非昔布
• NSAID会导致严重的胃肠道并发症如： 穿孔 溃疡/梗阻 严重的出血 • 在6个月MUCOSA研究中的安慰剂组并发症 发生率为0.95% • 与FDA估计的每年2-4%相近
1.Silverstein et al. 1995 2.F-D-C Reports,November 30,1987
应用NSAID与其它原因导致的死亡比较