临床试验数据管理与盲态数据审核--姚晨
药物Ⅰ期临床试验中分类资料统计分析自动报表的SAS实现
药物Ⅰ期临床试验中分类资料统计分析自动报表的SAS实现作者：段锋陈本超朱珍真陈贞孙斌张丽毕京峰魏振满来源：《中国医药导报》2014年第21期[摘要] 基于SAS软件，运用其拆分表格、结果选择、统计分析、表格转置、横向和纵向合并表格等程序依次导出报表。
借由Exele的表达实现了药物Ⅰ期临床试验分类资料统计分析结果的自动报表。
借助SAS软件，帮助药物Ⅰ期临床试验分类资料统计分析自动报表的目的。
此方法简便、省时、准确，非统计专业医学研究人员均可快速有效应用这一自动报表方法。
[关键词] 药物I期临床试验；分类资料；统计；SAS[中图分类号] R954 [文献标识码] C [文章编号] 1673-7210（2014）07（c）-0139-04药物临床试验中的数据管理与统计分析，是保证研究结果科学、可靠的重要环节之一。
既往统计报表过程主要采取手工方式，即将统计软件所生成的统计分析结果，应用“复制”、“粘贴”的方法导入到报表之中。
由于临床试验往往产生海量的数据，该过程费时费力，且需要耗费大量的时间进行校对，即便如此，仍极易出现错误。
近年来随着临床试验的发展，产生了海量的试验数据，这种简单的统计分析方法更无法满足数据统计的需求。
基于此，本研究组应用SAS统计分析软件，借助SAS宏语言进行了计算机编程，实现了药物Ⅰ期临床试验分类资料统计分析自动报表，全面提高了临床试验的统计效率，保证了统计分析结果的科学性及可靠性。
1 分类资料统计分析自动报表的目的及内容以某Ⅰ期药物临床试验的部分性别、民族两个人口学数据为例。
本数据选取试验中的两个剂量组进行统计分析，其中1～4号为第一组，5-8号为第二组，具体信息见表1。
目的为借助SAS软件实现对试验数据中的性别、民族资料自动生成报表（Excel报表）。
见表2。
2 自动生成报表的编程方法统计之前，首先将“表1”导入SAS软件，并生成名为SASUSER.SHUJV文件。
其基本过程为文件→导入数据→选择数据类型（如Excel）→NEXT→选择表格→OK→NEXT→在Library 中选择SASUSER→给文件命名→Finish。
药物临床试验登记填写指南(V2
药物临床试验登记填写指南（V2.0版）国家药品监督管理局药品审评中心2020年7月目录1一、简要说明 (4)2二、登记表填写指南 (6)3（一）题目和背景信息 (7)41．登记号（不可更新项、公示项） (7)52．相关登记号（可更新项、公示项） (7)63．药物名称*（不可更新项、选择公示项） (7)74．曾用名（可更新项、选择公示项） (7)85．药物类型*（不可更新项、公示项） (8)96．受理号/备案号*（不可更新项、选择公示项） (8)107．批件号（备案号）/批准日期（默示许可日期/备案日期）*（不可更11新项、不公示项） (8)128．适应症*（不可更新项、公示项） (8)139．试验专业题目*（不可更新项、公示项） (9)1410．试验通俗题目*（可更新项、公示项） (9)1511．试验方案编号*（不可更新项、公示项） (9)1612．试验方案编号重复原因（可更新项、不公示项） (9)1713．方案最新版本号*（可更新项、公示项） (9)1814．版本日期*（可更新项、公示项） (10)1915．是否联合用药*（不可更新项、公示项） (10)2016．联合用药受理号和联合用药批准证明*（不可更新项、不公示项）21 (10)22（二）申请人信息 (10)231．申请人名称（不可更新项、公示项） (10)242．联系人姓名*（可更新项、公示项） (10)253．联系人座机*（可更新项、公示项） (11)264．联系人手机号（可更新项、公示项） (11)275．联系人Email*（可更新项、公示项） (11)286．联系人邮政地址*（可更新项、公示项） (11)297．联系人邮编*（可更新项、公示项） (11)308．经费来源*（可更新项、不公示项） (11)31（三）临床试验信息 (12)321.试验目的*（不可更新项、公示项） (12)332.试验设计* (12)343.受试者信息 (15)354.试验分组 (15)365.终点指标 (17)376.数据安全监查委员会（DMC）*（可更新项、公示项） (18)387.为受试者购买试验伤害保险*（可更新项、公示项） (18)39（四）研究者信息 (19)401.主要研究者信息（可更新项、公示项） (19)412.各参加机构信息（可更新项、公示项） (20)42（五）伦理委员会信息*（不可更新项、公示项） (20)43（六）试验状态信息 (21)441.试验状态*（可更新项、公示项） (21)452.试验人数 (23)463.受试者招募及试验完成日期（不可更新项、公示项） (24)47（七）临床试验方案*（不可更新项、不公示项） (24)48（八）临床试验结果摘要（不可更新项、公示项） (25)49（九）其他附件（不可更新项、不公示项） (25)50（十）登记人及其联系方式 (25)515253一、简要说明54本指南是根据国家药品监督管理局《药品注册管理办法》（国家市场监督55管理总局令第27号）关于药物临床试验登记与信息公示的要求和药品审评中心56（以下简称“药审中心”）《药物临床试验登记与信息公示管理规范（试行）》57（以下简称“登记规范”）的要求以及对“药物临床试验登记与信息公示平台”(以58下简称“登记平台”)的总体目标要求，结合网络实现的具体设计而起草。
地方医科大学科研水平评价破除“四唯”标准的改革探索
作者简介 马子寅,学士,助理研究员,研究方向:科研管理。 Email:maziyin@ ccmu. edu. cn 通讯作者 吴萍,硕士,研究员,首都医科大学教务处副处长,研究方向:教育管理。 Email:wuping@ ccmu. edu. cn
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
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在单位的政策引导下,在薪酬待遇、荣誉称 号等因素 刺 激 下, 高 校 科 研 人 员 自 然 会 跟 风 而 行[4] 。 在立竿见影的短期效益面前,教学育人中 心地位的旁落就不难理解。 虽然我国现在对成 果转化的重视程度逐渐加强,但是由于成果转化 周期过长的特点,很难在短期内看到成效,导致 科研人员对成果转化的重视程度不高。 例如基 础研究,其原 本 的 目 的 是 形 成 原 创 性 成 果, 但 是 成果形成难度较大,且周期很长,在此期间,科研 人员很容 易 耐 不 住 寂 寞, 个 别 人 员 不 惜 剽 窃 抄 袭,篡改数据,只 为 了 多 快 好 省 地 出 “ 成 果”,这 种行为严重违反了科研诚信要求,也败坏了学术 风气。 国家自然科学基金委员会在 2020 年 5 月 公开了 10 份 2019 年 度 查 处 的 给 予 通 报 批 评 处 理的科研不 端 行 为 处 理 决 定,10 位 违 规 责 任 人 被处理,违规 事 项 包 括 剽 窃 他 人 项 目 申 报 书、 冒 用他们名 义 申 报 项 目、 在 申 请 书 中 提 供 虚 假 信
众所周知,临床实践指南是人们根据特定的 临床情况,系统制定出的帮助临床医生和患者做 出恰当处理的指导意见,其价值早已深入人心。
虽然我国的实践指南数量逐年递增,但大部分是 针对多数患病人群临床常见病的综合诊疗指南, 并没有考虑到少数患病人群的医疗需求,少数患 者临床实践指南的制定稀少。 例如我国消化系 统疾病的诊疗指南中,并没有针对儿童炎症性肠 病的疾病指南,而 儿 童 消 化 系 统 疾 病 的 发 病 率 是仅次于儿童呼吸系统疾病发病率的。 这就导 致医生只能参考国外指南进行诊疗活动,由于 不同国家或地区间文化、经济的差异,即使是基 于相同的证据也可能造成推荐意见的差异,这 意味着在一定环境下产生的指南可能并不适合 另一个环境,需要结合国情改编后应用。 现行 临床实践指南不能尽可能多地覆盖临床问题, 给医生和患者造成困扰。 形成这种现象的原因 中,论文至 上 思 想 的 不 良 导 向 就 是 其 中 之 一。 由于诊疗指南编制工作往往是领域内顶尖专家 团队共同努力的成果,需要消耗大量的人力来 查阅资料并针对临床实际情况进行分析总结, 其投入的精力、资源、工作量 远 超 发 表 一 篇 SCI 文章的投入量,且在进行各种评比中,指南编制 并不被认可为团队的研究成果。 所以造成了国 内医学专家不愿意费力编制诊疗指南的局面, 而这种局面对于我国医疗水平的提升是极为不 利的。
临床试验数据监查委员会指导原则(征求意见稿)
临床试验数据监查委员会指导原则（征求意见稿）国家药品监督管理局药品审评中心2019年9月目录一、引言 (3)二、DMC的职责和任务 (4)（一）安全性监查 (5)（二）有效性监查 (5)（三）试验质量监查 (6)（四）试验设计调整建议 (6)（五）多区域临床试验的区域疗效评估 (7)三、DMC的建立 (8)（一）DMC的组成 (8)（二）DMC的独立性 (9)（三）规避利益冲突 (10)四、DMC操作规范 (11)（一）制定DMC章程 (11)（二）DMC会议 (12)（三）提出建议 (14)（四）会议记录 (16)五、DMC运作中的统计学考虑 (16)（一）期中分析计划 (16)（二）统计师在DMC中的角色 (17)六、DMC与相关方的互动 (19)（一）DMC与申办方的必要交流 (19)（二）DMC与独立统计团队的互动 (20)（三）DMC与监管机构的互动 (20)参考文献 (22)词汇表 (23)中英文词汇对照 (25)临床试验数据监查委员会指导原则12一、引言3临床试验中，出于伦理等因素考虑，应避免试验中受试者承担不必要的4风险。
另一方面，保证试验不会因过早终止而不能回答预设的科学问题也十5分重要。
因此，临床试验有时需要成立临床试验数据监查委员会（Data 6Monitoring Committee，DMC）来承担这些任务。
数据监查委员会是一个独7立的具有相关专业知识和经验的专家组，负责定期审阅来自一项或多项正在8开展的临床试验的累积数据，旨在保证临床试验中受试者的安全性，继续试9验的合理性及科学价值。
数据监查委员会又称数据安全监查委员会或独立数10据监查委员会。
为统一起见，本指导原则一律称为数据监查委员会，简称11DMC。
12本指导原则主要阐述DMC在临床试验中的职责、任务和组成，以及13DMC运行过程中的操作规范和统计学考虑，并强调DMC的独立性以及对利14益冲突的规避原则，旨在为临床试验提供DMC建立与实施的指导性建议，15以确保DMC的规范运作和顺利实施。
临床研究方案撰写指引-科学研究
北京大学临床研究方案撰写指南研究方案撰写指南使用说明：1.《北京大学临床研究方案撰写指南》是为申请北京大学生物医学伦理委员会伦理审查的研究者撰写研究方案时提供的参考；2.此指南是针对临床研究的，对于北京大学生物医学、公共卫生、流行病、口腔、社会行为学等领域的研究，使用时请参考方案设计的主要方面。
3.不鼓励照搬本指南语言，而鼓励研究者根据自己研究的特点撰写研究方案；4.以下用斜体字标注的是为方便研究者理解本指南内容而提供的事例。
每个设计良好的临床试验都应该有一份详尽的、设计科学的试验方案，即一份准确描述如何进行研究以及如何收集分析临床数据的综合计划。
为帮助北京大学临床研究项目申办者制定临床试验设计方案及向北京大学生物医学伦理委员会申报研究项目伦理审查，北京大学生物医学伦理委员会委托北京大学临床研究所姚晨教授、阎小妍博士和李会娟博士制定该指南。
本文件将根据临床研究的两大类别，分别是观察性研究（用于探索，提出问题，建立假设）和证实性研究（用于验证假设，下结论）来进行方案撰写格式的阐述。
在医学研究中，观察性研究主要用于评估潜在有害暴露对健康的影响及环境暴露对公共卫生的影响，描述疾病或治疗模式的流行病学，研究罕见转归（如某新药不良事件的上市后监测）或确定病因，以及为随后的随机对照试验提供研究假设等。
而证实性研究是指研究者据研究目的从研究总体中随机抽取部分观察单位，按要求随机分配受试对象，合理安排处理因素，以对比和分析处理因素施加于受试对象后所产生反应或效应间差别的一系列研究方法，一般会有干预存在。
对于观察性研究和证实性研究相互关系，详见下图：具体格式见下:1 一般格式要求做到封面、目录、页眉、页脚完全。
页眉页脚中需包括研究题目、方案版本号、日期和页码等信息。
2 标题页标题：应用常用的专业术语表述研究设计。
对于观察性研究，建议在标题中加入“队列研究、病例对照研究或横断面研究等”字眼，如：矽肺宿主、环境影响因素的病例对照研究；对于证实性研究建议加入诸如“随机对照”字眼，如评价××胶囊治疗××疾病的有效性、安全性的随机对照研究。
21.临床检验质量规范(允许总误差、允许CV和允许偏倚)
固定限 3(1/2CVI) 3(1/2CVI) 生物学 3(CVwlab) 3(CVwlab) 3(CVwlab) 专家，P95 同上
国家 瑞士 克罗地亚 爱尔兰 英国 意大利 西班牙 法国 葡萄牙
固定限 临床医生、分析专家 2(CVwlab) CCV CCV P95 P95 P95, P99 P95, P99
总误差的质量规范
• 允许总误差： TEa = 1.65CVA+BA
• 适当性能： TEa<1.65(0.50CVI) +0.250(CVI2+CVG2)1/2
• 最佳性能： TEa<1.65(0.25CVI ) +0.125(CVI2+CVG2)1/2
• 最低性能： TEa<1.65(0.75CVI ) +0.375(CVI2+CVG2)1/2
负偏倚对血清胆固醇检测的影响：
负偏倚
假阴性 真阳性
采取措施的固定限
二、质量规范
1. 特定临床情况下的质量规范 （偏倚）
质量规范（偏倚）的设定：
错
如果临床医生
误
可接受5%人群
划
不正确划分，
分
那么允许偏倚
比
可达到
例
±3%~4%
二、质量规范
2A. 基于生物学变异的一般质量规范
•基本概念： 根据生物学变异（个体内生物学变异CVI和个体间生物学变异 CVG）导出允许不精密度、允许偏倚和允许总误差。
小于 2.5%
正偏倚
大于 2.5%
正偏倚:
大于2.5%的值高于上参考限； 小于2.5%的值低于下参考限；
高于上参考限的增加要多于低 于下参考限的减少。
召开盲态审核会及揭盲的SOP
召开盲态审核会及揭盲的SOP 机构：未提及标准操作规程：召开盲态审核会及揭盲的SOP文件编码：JG/QX/SOP/02-09/01起草人：未提及审核人：未提及批准人：未提及生效日期：年月日修订原因：未提及目的：本SOP旨在规范临床试验项目召开盲态审核会的操作规程，以保证盲态审核会召开的合理性和准确性。
适用范围：适用于盲态审核会召开操作。
责任人：生物统计人员、主要研究者。
内容：1.会议时间和地点1.1 会议时间和地点由主要研究者和生物统计人员在数据管理完成后决定。
2.参会人员2.1 参会人员包括主要研究者、申办方代表、生物统计人员和数据管理员。
3.准备材料3.1 数据管理员负责准备一份会议报告。
3.2 数据管理员负责准备一份数据库关键变量的清单。
3.3 如果是双盲临床试验，申办方需要收回各中心试验用医疗器械的应急信件。
3.4 主要研究者需要带上临床试验盲底。
4.会议程序4.1 参会人员需要检查研究过程是否符合盲态。
4.2 数据管理员需要汇报数据管理的一般情况，并提出数据库需要解决的条目。
4.3 主要研究者、申办方代表、生物统计人员和数据管理员需要讨论并决定数据管理员提出的问题以及数据库清单中发现的问题。
4.4 参会人员需要讨论并定稿统计分析计划。
4.5 参会人员需要决定是否锁定数据库。
4.6 当揭盲条件成立时，需要具体执行揭盲。
5.常规揭盲5.1 揭盲程序5.1.1 如果是按1：1设计的试验，需要进行两次揭盲，否则只需要进行一次揭盲。
5.1.2 一级揭盲：数据锁定后，保存盲底的工作人员需要进行第一次揭盲，并做好揭盲记录。
统计分析人员需要按照统计分析计划进行统计分析，最后由统计分析人员撰写统计分析报告。
5.1.2 二级揭盲：主要研究者需要进行第二次揭盲，在总结会上当场揭盲，并做好揭盲记录。
揭盲人需要在盲底上签字，主要研究者需要根据统计报告撰写临床试验总结报告。
5.2 揭盲地点5.2.1 一级揭盲可以在数据锁定后的盲态审核会上或组长单位所在地进行，二级揭盲需要在临床试验总结会上进行。
中药新药临床研究一般原则(含目录)
附件1中药新药临床研究一般原则(2015年11月3日-CFDA发布)一、概述 (4)二、伦理学及受试者的保护 (5)三、中药新药临床试验的特点 (6)四、中药新药临床试验计划的制定及研发风险的控制 (7)（一）药物的临床定位 (7)（二）临床试验设计方法的科学性 (8)（三）早期探索性临床试验 (8)（四）临床试验质量控制 (8)五、风险/受益评估 (9)（一）开展风险/受益评估的要求 (9)（二）风险/受益评估重点 (11)（三）风险/受益评估原则 (12)六、中药新药Ⅰ期人体耐受性试验设计 (14)（一）I期人体耐受性试验设计要点 (14)（二）不良事件/不良反应的观察与判断 (21)（三）Ⅰ期耐受性试验的总结要点 (21)（四）Ⅰ期耐受性试验中应注意的问题 (22)七、中药新药临床试验设计的一般考虑 (23)（一）试验目的 (23)（二）临床试验设计方法 (24)（三）受试者的选择与退出 (33)（四）对照的设置 (38)（五）样本量 (39)（六）给药方案 (40)（七）基线和均衡性 (42)（八）有效性指标观测与评价 (45)（九）安全性指标观测与评价 (52)（十）随访 (66)（十一）试验的中止 (68)八、中药新药临床试验质量控制 (68)（一）主观症状评价或量表应用的质量控制 (69)（二）实验室检测指标的质量控制 (70)（三）非实验室检查指标的质量控制 (71)（四）受试者选择及疗效评价的质量控制 (71)（五）临床试验原始数据采集的质量控制 (72)九、中药新药临床试验用安慰剂研制的要求 (73)十、肝脏安全性评价要求 (74)（一）药物性肝损伤的发生机制 (74)（二）药物性肝损伤的诊断 (75)（三）药物性肝损伤的严重程度分级 (75)（四）肝脏安全性评价指标 (76)（五）药物性肝损伤的评价要点 (77)（六）决定停药的判断依据及处理 (79)（七）随访 (80)（八）再暴露 (80)（九）肝损伤病例应收集的内容 (80)（十）药物性肝损伤与“肝脏生化学检查异常”的区别 (82)十一、心脏安全性评价要求 (83)（一）中药导致相关药物性心脏损伤的可能原因 (83)（二）药物性心脏损伤的诊断 (83)（三）药物性心脏损伤程度的评价标准 (84)（四）心脏安全性评价指标 (84)（五）心脏安全性评价时的注意事项 (86)（六）受试者安全的保护措施 (86)十二、肾脏安全性评价要求 (87)（一）药物性肾损伤的发病机制 (88)（二）药物性肾损伤的诊断依据 (88)（三）药物性肾损伤的诊断与分级标准 (89)（四）肾脏安全性评价指标 (91)（五）药物性肾损伤的处理原则 (93)十三、参考文献 (93)十四、附录 (97)一、概述依据《药品注册管理办法》，为体现中医药特色，遵循中医药研究规律，继承传统，鼓励创新，进一步提高中药新药临床试验的水平和质量，推动中药新药的研究与发展，特制定本指导原则。
临床试验的数据管理与统计分析(姚晨讲稿)
3、主要研究者、申办方代表、统计分析人员、 数据管理员共同就数据管理员提交的问题 进行讨论并做出处理决定。。
4、与会人员讨论并决定统计分析人群。 5、统计分析计划的修正与定稿。 6、决定是否锁定数据。 7、当揭盲条件成立时，具体执行揭盲。
数据管理的定义：将在临床试验中产生的大量 数据及时填写、准确录入、计算机辅助人工审核校 对、疑问问答校正，数据盲态下审核与锁定等全过 程。
数据产生的过程
研究者填写CRF表 监察员核查、传递给数据管理单位 根据CRF建立录入程序 双人双份独立录入 核查并产生数据疑问表（DQF) 监察员将DQF交研究者复核并回答 数据库修改并核查 不良事件及合并用药编码 盲态下的数据审核 数据锁定 数据传递（统计分析人员）
请确认 4、访一时间为XXXX年XX月XX日，访二时间为
XXXX年XX月XX日，不在时间窗内，请确认 5、不良事件：“XXXX”，为方便编码，请进一步
详细描述
疑问表式样举例
DQF的回答
根据问题，查阅原始资料和 CRF表所填内容，慎重回答
如果某一数据的修改，会影响 其它数据时，请一并回答
编码(Coding)
基线定义为随机入组时间，病例特征一般包括 为患者的人口学信息、饮食运动情况、疾病情 况等。
根据变量的数字特征，采用t检验/Wilcoxon秩 和检验对患者年龄、身高、体重、病程、生命 体征等定量数据进行比较。采用卡方检验／ Fisher确切概率检验或者Wilcoxon秩和检验对 患者的性别、饮食控制、运动治疗、降糖药物 治疗史、疾病史等分类变量进行基线比较。
在方案要求的访视时间窗内。 D.合并用药的确认：填写数据与各访视所填内容有矛盾；使用了方案中明确
基于列线图的利福平敏感肺结核患者不良转归预测模型的构建和验证
成功0(1)现有研究表明%不规律治疗是影响治疗转 取不同干预措施%加强高风险人群督导管理%从而提
归的重要因素 ) 0-2B1 通过加强患者的服药管理可以 高患者成功治疗率)
明显降低患者不良转归率04231) 我国于-)(B年起将结核病患者健康管理纳入
基本公共卫生服务项目)随着基本公共卫生服务项 目的开展%群众对高质量基本公共卫生服务的需求 增加%基层医疗卫生机构人员不足问题日渐凸显0W1) 近年来%-互联网a.技术和各种智能工具在患者管 理中得到广泛应用%专家建议%应以患者为中心%按 照多样化/个性化和可调整的原则选择合适的督导 管理方式0,1)因此%开展患者治疗不成功风险评估 和分类%根据评估结果选择合适的督导管理方式迫
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为肺结核不良转归的保护因素年龄升高 职 )*W)(%+B[*7!)*B,4")*,64$
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业为公共场所及商业服务 体力劳动 退 #89c(*6+3%+B[*7!(*))W"-*--4$/
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休和待业 和职业不详 治疗分类为复治 #89c(*W4,%+B[*7!(*-B)"-*[*7!(*(3("-*43+$%
现住址在莆田市 泉州市 #89c(*,()%+B[*7!(*3)3"-*)6($%
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新药临床试验方案设计
解放军总医院军医进修学院 医学统计教研室 姚晨
郑筱萸主编 《化学药品和治疗用生物制品研究指导原则》
（试行） 北京.中国医药科技出版社 2002.5 第一版.
“化学药品和生物制品临床试验的生物统计学 指导原则” （P85-P97）
一、前言
1. 新药临床试验必须遵守《中华人民共和国药品管理 法》、《药品注册管理办法》、《药品质量临床试 验管理规范》（GCP）、 《药品临床研究的若干规
观察指标----全局评价变量
将客观指标和研究者对病人的病情及其改变总的印象综 合起来所设定的指标称为全局评价变量(global assessment variable)，它通常是有序分类指标。全局评价变量在最后判 定(如分属不同等级)时往往含有一定的主观成份。如必须通 过全局评价变量确认疗效或安全性时，在试验方案中一定要 明确规定判断等级的方法，并提供依据和理由。全局评价变 量中的客观指标一般应该同时单独作为主要变量进行分析。
随机数重新产生。申办者应根据生物统计学专业人员产生的随机
表对试验用药品进行编码，经过编码后的药品已达到了处理的随
机分配要求，研究者应严格按照试验用药品编号的先后顺序入组，
不得随意变动。否则会破坏随机化效果。
偏倚的控制------盲法（1）
盲法(blind method)是为了控制在临床试 验的过程中以及对结果进行解释时产生有意或 无意的偏倚，这些偏倚可能来自于对治疗的了 解而对筛选和安排受试者、照顾受试者、受试 者对治疗的态度、对终点(end point)的评价、 对脱落(drop out)的处理，在分析中剔除数据 等等的影响。
随机化(randomization)是使临床试验中的受试者 有同等的机会被分配到试验组或对照组中，而不受研 究者主观意愿的影响，可以使各处理组的各种影响因 素，不论是已知或未知的，分布趋于相似。随机化包 括分组随机和试验顺序随机，与盲法合用，随机化有 助于避免在受试者的选择和分组时因处理分配可预测 性而导致的可能偏倚。
11、新药临床试验数据管理及盲态核查(姚晨)
数据管理计划包括的内容
1、研究的一般情况，如研究目的、研究的整体设计等。 2、数据管理工作的时间表。在此时间表中，每个环节
的开始与完成时间都应有所体现，同时，该时间表应 与整个研究的大时间表相互协调。 3、 相关人员与职责。 4、数据库软件的选择与数据库的创建方式，数据库的主 要框架等。 5、 如何确认数据库。 6、定义监查员应提交的数据材料，以及如何进行这些材 料的移交与管理。
2、数据管理员报告数据管理的一般情况及数据 库中存在的需要讨论解决的条目。
3、主要研究者、申办方代表、统计分析人员、 数据管理员共同就数据管理员提交的问题进 行讨论并做出处理决定。
4、主要研究者、申办方、统计分析人员就事先 得到的数据清单中发现的其它问题提出讨论 并决定。
5、讨论并定稿统计分析计划。 6、决定是否锁定数据并揭盲。 7、当揭盲条件成立时，具体执行揭盲。
十二、数据编码
试验过程中，一些重要的项目是以文本形式记录的， 如不良事件、伴随疾病、合并用药等，为了分析时归 纳与总结的方便，常需要对这些部分进行公类与编码。 目前，国内在这方面比较欠缺。尽管国际上有成熟的 编码系统，但国内目前尚缺乏可以正确使用这些系统 的专业人员。因而，这是目前国内在数据管理方面的 一项空白。
如病例报告表之外还有其它内容需要进入数据管 理环节，则同样应对其进行注释。
（三）数据库的确认
数据库的建立将以以上工作为基础，依据注释、按照 数据库软件的规则进行。同时还需为数据录入设计适 当的录入界面。
在数据库建立之后，还应对其进行确认，确认内容包 括：名称是否与注释相一致、录入界面与规则是否方 便录入、软件的输出结果是否与录入内容相同等。
4、数据管理员与数据录入员之间的信息传递
数据管理员就CRF的录入向录入员 做出统一说明，指导其录入，并解决录 入过程中遇到的技术问题；录入员就录 入过程中遇到的问题向数据管理员提出 质询；数据管理员依据CRF中的填写情 况、研究者的说明及数据管理的约定对 录入员的问题做出回答。
临床试验数据管理与盲态数据审核--姚晨
2012年药物研发与评价培训资料汇总帖
•9
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电子数据采集(EDC)与管理模式
数据 管理员 监查员
eCRF
临床研究者
一个明确的定义，而且，由于组织体制的不同， 其作用及具体承担的业务也有所区别。
数据管理的业务内容
计划㋪准备
参与制定临床试验方案、制作CRF以 及CRF记载事项说明等
试验实施
数据采集、监查核对CRF、数据 疑问解答等（监查员协助）
数据管理 试验结束
使用计算机录入数据、 编辑程序检查数据（逻辑检查）
数据盲态下核查、统计分析数 据确认、配合稽查人员的工作
• 临床数据管理展示和会议 • 培训 • 临床试验的度量 • 数据质量保证 • 数据质量的测量 • 数据存储 • 数据录入和处理流程 • 医学编码 • 安全性数据管理和报告 • 严重不良事件核实 • 关闭数据库 • 临床数据存储
2012年药物研发与评价培训资料汇总帖
•3
/forum.php?mod=viewthread&tid=37071&fromuid=1023
我国GCP的规定
• 2003年“GCP”第五十三条规定：数据管理的目的在于 把试验数据迅速、完整、无误地纳入报告，所有涉及数据 管理的各种步骤均需记录在案，以便对数据质量及试验实 施进行检查。用适当的程序保证数据库的保密性，应具有 计算机数据库的维护和支持程序。
• SFDA药审中心目前正在起草“临床试验数据管 理指导意见”
项目启动 CRF注释 录入程序 数据录入
Ch2.3 随机化与药物编盲
T T T T T
wangbingshun@
随机化示例1
20例个体完全随机化分成两组， 每组各10例。 作法：随机产生1～20随机数， 前1～10所对应的病例归入A组， 11～20所对应的病例归入B组。
Efron biased coin design Urn Model Minimization Method of Pocock and Simon
Response Adaptive Randomization
Play-the-Winner Rule Urn Model
Deparment of Biostatistics, SJTU, School of Medicine wangbingshun@
blocknumber 5 5 5 5 3 3 3 3 6 6 6 6 4 4 4 4 1 1 1 1 2 2 2 2 blocklength 3 1 4 2 1 3 2 4 3 2 4 1 2 1 3 4 1 4 2 3 3 1 4 2 number group 1 B 2 A 3 B 4 A 5 A 6 B 7 A 8 B 9 B 10 A 11 B 12 A 13 A 14 A 15 B 16 B 17 A 18 B 19 A 20 B 21 B 22 A 23 B 24 A
wangbingshun@
区组随机化方法所使用SAS程序与结果
proc plan seed=6384663; factors blocknumber=6 blocklength=4; output out=aa; run; data bb;set aa;number=_n_; if blocklength<3 then group="A";else group="B"; run; proc print data=bb noobs; var number group; run;
20161230第二版通过同品种医疗器械临床试验或临床使用获得的数据进行的分析评价报告模版
整理记录：重庆-质量-小牛 整理校对：上海-打杂-S
（一）申报产品与同品种医疗器械相同 ..................................................................................... 1 （二）证明申报产品与同品种医疗器械的差异不对产品的安全有效性产生不利影响的支持 性资料 ............................................................................................................................................. 1 1.非临床研究资料 .......................................................................................................................... 1
写在前面： 同品种医疗器械临床评价因审评要求严格，通过率一直不高，为方便
更多注册行业的小伙伴理解和成功通过，我们组织有过同品种成功经验的 小伙伴针对同品种编写进行了讨论，并总结了经验，本报告模板和编写指 导是经讨论而来的共同成果，感谢佛山-喵小-有源、天津－wh-注册、重 庆-质量-小牛、上海-注册-玲珑、常州-注册-耗材分享自己的宝贵经验， 20161230第二版通过同品种医疗器械临床试验或临床使用获得的数据进 行的分析评价报告模版及编写指导（非官方）现行为20161230第二版，期 待更多小伙伴分享自己的宝贵经验，并对该模版和编写指导提出宝贵意见， 以促使我们改进，发布新版本。
加强中青年科研人员基础科研能力 提升研究型医院核心竞争力
基础科学研究实力是评估一个国家原始创新水 平的决定性要素，在理论研究与高新技术并驾齐驱 推动全球经济飞速发展的当下，中青年人才的基础
科学研究水平已成为衡量一个国家整体科技发展潜 质和综合国力的重要标志［1-2］。医学基础科学研究 不仅是推进临床医学发展的需要，是转化医学不可
学科交叉研究方式，以更为广阔的研究视野来全方 中的科学问题为研究导向，开展目标明确的基础科
位解决科学问题。
学研究，尽量避免脱离临床而无实质价值的研究。
二、提升中青年科研人员基础科学研究能力培 同时，加强资作探讨
思路、整体构架及研究趋势等方面的指引，从研究
综合我院科研人员构成与公认评估基础科学 领域内、研究开展所需的基础研究相关知识技术以
为主，其中第二类科研人员由于隶属临床科室，相 我院中年科研人员在较高层面项目的研究竞争力薄
对于第三类科研人员具有较多与“临床接触”的学 弱，对于高水平人才尤其是下一代学科带头人的培
习机会，在对于临床诊疗过程中的一些急需攻克的 养与能力提升方面应引起足够重视。
关键性科学问题的感知具有一定的优势，且部分临
【Abstract】 Basic scientific research is the foundation of research innovation and development in various fields, and it is one of the key factors for evaluating the research hospital level. The fundamental scientific research level of the young and middle-aged researchers determines the future development trend of research hospitals. In response to the research to the potential exploration and training of young and middle-aged scientific researchers in the hospital, this article explored and thought about the hospital´s future fundamental scientific research competitiveness. Based on the solid medical fundamental research framework, clinical and interdisciplinary research were gradually integrated to construct the high-level research hospital.
新药II期临床试验方案的设计及生物统计学要求
临床试验步骤
一般临床试验的研究周期分为洗脱筛选期、 入选治疗期和最后一次给药结束后的随访期。不 同临床试验各阶段长短不一，各阶段所安排的研 究活动内容也不同，所以，在设计方案中能具体 地列出不同阶段（如根据患者就诊时间），观察 医生所需填写CRF的内容、必要的检查、药品发 放等活动安排。对随访时间的误差也需作出规定 。建议附有临床试验工作流程图来说明不同时期 诸如采集基本情况、有效性观察、安全性观察和 其它工作等研究活动的安排。
统计分析 （二）
统计分析数据的选择
意向性分析（Intention-to-treat）
对所有经随机化分组，分配了随机号的患者，称为愿意接受治 疗人群。统计分析时将其中未能观察到全部治疗过程的病例资料 ，用最后一次观察数据结转到试验最终结果，对疗效和不良事件 发生率进行意向性分析。
符合方案数据分析（Per-Protocol population）
资料保存
对所有与本次临床试验有关的研究资 料保存的地点、时间等进行具体规定。
主要研究者签名和日期
各参加单位主要研究者签名和日期。
附录
与本临床试验有关的文件和参考文献等。
感谢各位专家和来宾！
随访未缓解的不良事件
病例中途撤出（脱落）
脱落的定义
所有填写了知情同意书并筛选合格进入试验的患者，均有权 利随时退出临床试验。
脱落病例的处理
当患者脱落后，研究者应尽可能与患者联系，完成所能完成的 评估项目，并填写试验结论表，尽可能记录最后一次服药时间。 对因不良反应而脱落者，经随访最后判断与试验药物有关者，应 必须记录在CRF中并通知申办者。
其它目的---次要指标
临床试验数据监察委员会的操作规范和实践_高灵灵
图 1 DMC 工作流程图
2 数据监察委员会 临床试验数据监察委员会也称为数据安全监察
委员会（ data safety and monitoring boards，DSMB） 或 者数据和安全监察委员会（ data and safety monitoring committee，DSMC） ，由具备相关专业知识和经验的 一组专业人员组成，定期对累积数据进行分析评价。 DMC 的基本 职 责 是： ① 保 证 受 试 者 安 全 和 利 益。 ② 确保试验的完整性和可信性。③ 及时、准确地 将研究结果反馈到临床研究相关的领域［5］。
委 员 会 （ Data Monitoring Committee，以 下 简 称 为 DMC） ［8］。
由于国内临床试验领域数据监察委员会的应用 实例较少，缺乏相应的文献参考和实践经验指导，对 于如何应用 DMC 进行期中分析仍存在许多疑惑，同 时存在一些认识误区。为此，本文将从实际操作角 度阐述 DMC 的工作流程 （ 图 1 ） ，并介绍一些参与 DMC 工作的实践经验，为国内该领域的发展提供一 定的理论和实践参考。
DMC 通常用于以延长生命或减少重大健康结 局风险（ 如心血管事件或癌症复发） 为目的的大规
模多中心研究，大多数临床研究不要求或无需使用 DMC。成立 DMC 的基本原则是： 存在较高安全风 险的情形下加强对试验受试者的安全性监察，以便 对累积数据进行期中分析。建议在具备Байду номын сангаас列一种或 多种特征的研究中考虑成立 DMC，进一步保护受试 者［5］： 以提供有效性 / 安全性明确信息为目的的试 验； 存在特殊安全问题的试验，如治疗方法有明显侵 害性； 可能存在严重毒性的研究； 纳入潜在弱势人群 （ 如儿童、孕妇或高龄者等） 的研究； 评价指标为死 亡率或者其他重要结局，且某组安全性和有效性均 较差的研究； 受试者有死亡风险或其他严重结局风 险的研究； 大规模、长期、多中心临床研究。 3 数据监察委员会的建立及期中分析的实施
器械临床试验立项申请表
器械临床试验立项申请表一、项目概述1.项目名称：2.项目立项申请人：3.申请单位：5.研究周期：6.项目预算：二、项目背景与意义请简要叙述项目的背景和已有研究结果，并说明研究该器械的意义和价值。
请阐明该研究是否填补了现有局限并有望对临床实践产生积极影响。
三、项目目标与研究问题1.项目目标：2.研究问题：3.研究假设：四、研究设计与方法1.采用什么样的研究设计？2.受试者招募计划：3.实验组与对照组设置：4.受试者入组标准与排除标准说明：5.实验变量及操作步骤说明：6.数据采集与处理方法：7.质量控制与质量保证措施：五、项目进度安排1.研究计划安排：2.各阶段工作指标及完成时间：3.预计开始时间：4.预计结束时间：六、预期结果及影响1.预期结果：2.预计对临床实践产生的影响：3.预计的科研成果：七、研究团队与研究条件1.项目负责人及团队成员的研究经历和专业背景：2.各类资源保障情况及现有条件：3.是否有其他相关项目的支持或合作：八、项目预算1.科研经费详细预算：2.科研设备与试剂费用预算：3.人员经费预算：4.其他费用预算：九、安全管理与伦理合规1.安全管理方法与预防措施的说明：2.受试者人身与隐私权保障方案：3.是否已经获得相关伦理审查委员会的批准或评估？十、存在的问题及解决方案请列举该研究可能遇到的问题，并提供相应的解决方案。
十一、项目评估与中期检查详细阐述项目评估和中期检查的安排与流程，确保研究能按时进行并达到预期目标。
以上是器械临床试验立项申请表的内容，1200字以上。
罕见病药物临床试验的伦理审查要点
罕见病药物临床试验的伦理审查要点
白桦
【期刊名称】《罕见病研究》
【年(卷),期】2024(3)2
【摘要】近10年来,随着促进罕见病药物研发的政策落地,罕见病药物临床试验数
量增加,给伦理审查带来新的挑战。
罕见病药物临床试验涉及弱势人群,患者数量少、居住分散、相对集中于部分疾病领域,试验以早期为主,往往需要采用小样本、单臂
设计,并且更多采用细胞、基因治疗等新技术手段。
伦理审查除了满足常见病临床
试验的一般要求外,还应当在风险获益评估、研究设计、知情同意、组织实施等方
面根据罕见病的特殊性给予特殊的关注,切实促进罕见病新药研发和保护受试者的
权益。
本文通过分析罕见病药物临床试验的特点,提出伦理审查委员会在审查时需
要特别关注的审查要点,旨在提高罕见病相关药物临床试验的伦理审查水平。
【总页数】6页(P181-186)
【作者】白桦
【作者单位】中国医学科学院北京协和医院科研处
【正文语种】中文
【中图分类】R-052
【相关文献】
1.药物临床试验伦理审查的跟踪审查研究
2.药物临床试验伦理审查的跟踪审查程序研究
3.药物临床试验的伦理审查几个要点
4.儿童罕见病药物临床试验伦理保护的思考
5.中国罕见病药物临床试验10年现状分析:基于《第一批罕见病目录》
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数据管理计划（DMP）
• 阐述该项目的数据管理过程、时间约定、 项目组成员、数据核查计划、关键指标及 非关键指标的约定、疑问管理方式等。
• 该计划由项目申办单位、统计单位和数据 管理单位签署，做为该项目数据管理的依 据。
核查与数据疑问
• 数据核查计划 • 数据核查程序 • 疑问表(DQF)的产生 • DQF的回答 • DQF的返回及处理
• ICH = International Conference on Harmonisation • GCP = Good Clinical Practice • GCDMP= Good Clinical Data Management Practices • FDA = Food and Drug Administration • CFR= Code of Federal Regulations • CRF=Case Report Form • SOP = Standard Operating Procedure
对EDC在临床研究中应用的相关标准进行了规定。
FDA 21CFR Part11对稽查痕迹要求
• 必须有安全的、由计算机生成的、有时间标记的稽查痕迹，独立地记录操 作者进入系统的日期和时间以及对电子记录的创建、修改或删除活动；
• 在存储时会生成一个记录文件，其保留时间与电子记录一样长，必要时可 供检查和复制；
• 临床数据管理展示和会议 • 培训 • 临床试验的度量 • 数据质量保证 • 数据质量的测量 • 数据存储 • 数据录入和处理流程 • 医学编码 • 安全性数据管理和报告 • 严重不良事件核实 • 关闭数据库 • 临床数据存储
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什么是GCDMP？
• Good Clinical Data Management Practices (GCDMP)
– 提供临床数据管理可行的操作指 南，其中许多未被前述法规覆盖
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数据的质量控制
• 由数据管理员对最终数据的质量进行检查，并以书面形式确 认数据的准确性，完成数据质量控制报告。
• 关键指标：对数据库进行100% 的复查，与病例报告表及疑 问表进行核对，发现的所有错误将被更正。
• 非关键指标：将随机抽样复查10% 病例的全部数据，将数据 库与病例报告表及疑问表进行核对，可接受的错误率为：数 值变量不超过0.2%；文本变量不超过0.5%。如错误率超标 准，将进行100%核对。 注：关键指标、非关键指标的定义，由研究者、申办方、数据管理员和统计师
• 不能修改稽查痕迹； • 保留稽查痕迹的原件获得对过的副本； • 管理机构的视察人员应当能在保存相关电子记录的地方读取稽查痕迹； • 稽查痕迹的建立应当是递增的，按时间顺序排列，不能用新的痕迹去改写
原有的痕迹。
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要求进行验证。
数据完整性与质量的ALCOA准则
– 可识别性（Attributable） – 数据可被特定的受试者/
研究者和特定的观测或记录所识别 (密码、稽查痕迹和电 子签名)
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纸质数据采集与管理模式
监查
数据 管理员
项目 管理员
临床研究者
疑问表/ DCFs
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纸CRFs
数据库
数据 录入
纸质数据管理流程举例
GCP的核心内容
• 临床试验管理规范（GCP ）是设计、 实施、记录和报告以人类为受试对象参 加的试验而制定的国际性伦理和科学质 量标准。
• 遵循这一标准是为了保护受试对象的权 利、安全性和健康，为与源于赫尔辛基 宣言的原则保持一致以及临床试验数据 的可信性提供了公众保证。
Байду номын сангаас
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我国GCP的规定
• 2003年“GCP”第五十三条规定：数据管理的目的在于 把试验数据迅速、完整、无误地纳入报告，所有涉及数据 管理的各种步骤均需记录在案，以便对数据质量及试验实 施进行检查。用适当的程序保证数据库的保密性，应具有 计算机数据库的维护和支持程序。
• SFDA药审中心目前正在起草“临床试验数据管 理指导意见”
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数据疑问表Data Query Forms （ DQF )
• CRF在申办方/CRO审核后，需要进一步数 据核查与清理的记录表。
• DQF提供了数据修改过程可追溯的痕迹。
数据疑问管理
• 数据疑问是由申办方 /CRO生成，由研究机构解 决。
• 正式授权的研究者才可回答疑问 • 疑问表必须由研究者签字。 • 研究机构保留疑问表复印件。 • 疑问修改记录应保留在申办方临床试验档案中
。
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项目启动 CRF注释 录入程序 数据录入
疑问管理
临床试验中心
管理计划 核查计划 核查程序
质量检查
锁定 数据库 数据锁定
数据审核
管理报告
数据关闭
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– 尤其是数据管理质控过程、稽查痕 迹、最终数据库的量化的具体实施
GCDMP内容
• 数据隐私 • 数据管理计划 • 供应管理 • 临床研究中数据管理标准 • 数据获得 • 电子数据采集原则 • CRF填写指南 • CRF 印刷和供应商选择 • 数据库验证,编程和标准 • 实验室和其他外部数据 • 病例报告结局
临床试验数据管理
与盲态数据审核
姚晨
北京大学临床研究所 北京大学第一医院医学统计室
一、国内外数据管理法规
2012年药物研发与评价培训资料汇总帖
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数据管理法规常见缩写词
CRA进行原始 文档校验
修改数据，使 之与原始文档
一致
解决疑问数据
数据软锁定
研究者签字确 认
数据硬锁定
数据导出、分 析、报告
2012年药物研发与评价培训资料汇总帖 /forum.php?mod=viewthread&tid=37071&fromuid=1023
美国联邦法规：FDA 21 CFR Part 11
• 为了适应电子计算机和信息技术的进步，美国 1991年着手制定EDC相关法规；
• 1992年公布了征求意见稿，收到53条建议； • 1994年发表了拟议中法规，进一步征求意见，收
到49条意见； • 1997年正式发布美国联邦法规21 CFR Part 11，
证和修改
配置研究机构 研究进度
开发环境下
eCRF用户培 训
UAT—真实数 据验证和修改
将正式eCRF 发布给研究机
构
正式运行
eCRF配置给 用户
发布eCRF到 运行环境
正式数据
临床研究者用
eCRF采集数 据
eCRF嵌套的 逻辑核查程序 对数据进行校
验
对方案偏离、 极端值、逻辑 矛盾、缺失数 据发出疑问
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数据采集的分类
1 纸质
数据采集
2 电子
数据采集
临床试验数据采集的内容
• ①受试者的人口学信息。 • ②用药生命体征。 • ③病史和诊断情况。 • ④基线以及各访视点的疗效数据。 • ⑤用药前后实验室检查数据。 • ⑥试验过程中的合并用药。 • ⑦不良事件。 • ⑧依从性数据等。
z 用MS‐ Access或SAS建立简单数据库。 z 用ORACLE关系型数据库为基础的临床数据库管理
系统（CDMS)，如:Clintrial, ORACLE‐Clinical 。 z 以SQL关系型数据库为基础的CDMS，如Medidata
RAVE，其特点是零客户端。 z 所有的数据库都应该依据FDA CFR 21 第 11条款的
二、数据管理概念和过程
2012年药物研发与评价培训资料汇总帖
•5
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数据管理的定义
从广义来讲…
为提高临床试验数据的质量 保证其准确性和完整性而进行的所有业务。
实际上… 数据管理的业务范围非常广泛，对其并没有
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临床试验数据库
z 临床试验数据库是一个以临床研究的病例报告表 为基础的电子数据贮存库，其主要特点是封闭的 “关系型”数据库。