临床试验数据管理与盲态数据审核--姚晨

• 临床数据管理展示和会议 • 培训 • 临床试验的度量 • 数据质量保证 • 数据质量的测量 • 数据存储 • 数据录入和处理流程 • 医学编码 • 安全性数据管理和报告 • 严重不良事件核实 • 关闭数据库 • 临床数据存储
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数据管理计划（DMP）
• 阐述该项目的数据管理过程、时间约定、 项目组成员、数据核查计划、关键指标及 非关键指标的约定、疑问管理方式等。
• 该计划由项目申办单位、统计单位和数据 管理单位签署，做为该项目数据管理的依 据。
核查与数据疑问
• 数据核查计划 • 数据核查程序 • 疑问表(DQF)的产生 • DQF的回答 • DQF的返回及处理
美国联邦法规：FDA 21 CFR Part 11
• 为了适应电子计算机和信息技术的进步，美国 1991年着手制定EDC相关法规；
• 1992年公布了征求意见稿，收到53条建议； • 1994年发表了拟议中法规，进一步征求意见，收
到49条意见； • 1997年正式发布美国联邦法规21 CFR Part 11，
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临床试验数据库
z 临床试验数据库是一个以临床研究的病例报告表 为基础的电子数据贮存库，其主要特点是封闭的 “关系型”数据库。
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数据疑问表Data Query Forms （ DQF )
• CRF在申办方/CRO审核后，需要进一步数 据核查与清理的记录表。
临床试验数据管理
与盲态数据审核
姚晨
北京大学临床研究所 北京大学第一医院医学统计室
一、国内外数据管理法规
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数据管理法规常见缩写词
证和修改
配置研究机构 研究进度
开发环境下
eCRF用户培 训
UAT—真实数 据验证和修改
将正式eCRF 发布给研究机
构
正式运行
eCRF配置给 用户
发布eCRF到 运行环境
正式数据
临床研究者用
eCRF采集数 据
eCRF嵌套的 逻辑核查程序 对数据进行校
验
对方案偏离、 极端值、逻辑 矛盾、缺失数 据发出疑问
我国GCP的规定
• 2003年“GCP”第五十三条规定：数据管理的目的在于 把试验数据迅速、完整、无误地纳入报告，所有涉及数据 管理的各种步骤均需记录在案，以便对数据质量及试验实 施进行检查。用适当的程序保证数据库的保密性，应具有 计算机数据库的维护和支持程序。
• SFDA药审中心目前正在起草“临床试验数据管 理指导意见”
共同讨论决定。
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盲态下的数据审核会议
• 盲态下数据审核定义
指在完成数据核查、疑问解答结束，数据库 关闭后直到揭盲前，在盲态下对数据库数据再次 进行的审核与评判
• 数据审核目的
1. 对双盲临床试验中的盲态执行情况进行审核 2. 讨论并决定统计分析人群(FAS、PPs、SS) 3. 对数据的整体质量做出评估 4. 讨论并定稿最终的统计分析计划 5. 决定是否锁定数据库与试验分组揭盲
一个明确的定义，而且，由于组织体制的不同， 其作用及具体承担的业务也有所区别。
数据管理的业务内容
计划㋪准备
参与制定临床试验方案、制作CRF以 及CRF记载事项说明等
试验实施
数据采集、监查核对CRF、数据 疑问解答等（监查员协助）
数据管理 试验结束
使用计算机录入数据、 编辑程序检查数据（逻辑检查）
数据盲态下核查、统计分析数 据确认、配合稽查人员的工作
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数据的质量控制
• 由数据管理员对最终数据的质量进行检查，并以书面形式确 认数据的准确性，完成数据质量控制报告。
• 关键指标：对数据库进行100% 的复查，与病例报告表及疑 问表进行核对，发现的所有错误将被更正。
• 非关键指标：将随机抽样复查10% 病例的全部数据，将数据 库与病例报告表及疑问表进行核对，可接受的错误率为：数 值变量不超过0.2%；文本变量不超过0.5%。如错误率超标 准，将进行100%核对。 注：关键指标、非关键指标的定义，由研究者、申办方、数据管理员和统计师
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项目 管理员
数据库
电子数据管理流程
DMP
数据库结构构 建计划和修改
研究机构管理 方案和修订
数据管理人员 权限设置方案
构建eCRF
逻辑核查计划 和互动修订
创建研究机构
创建用户名
eCRF变量的 验证和修改
在eCRF中嵌 套逻辑核查程
序
配置研究项目 给相应的研究
机构
设置用户权限
模拟数据—逻 辑核查程序验
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在研究机构的电子数据流程
研究机构 招募受试者，进行检查后， 将数据记录在原始文档
研究机构录入数据至计算机中
在申办方/CRO的电子数据流程
申办方/CRO 核对电子数据和源数据 申办方/CRO浏览CRF数据，并实时进行逻辑核查
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GCP的核心内容
• 临床试验管理规范（GCP ）是设计、 实施、记录和报告以人类为受试对象参 加的试验而制定的国际性伦理和科学质 量标准。
• 遵循这一标准是为了保护受试对象的权 利、安全性和健康，为与源于赫尔辛基 宣言的原则保持一致以及临床试验数据 的可信性提供了公众保证。
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项目启动 CRF注释 录入程序 数据录入
疑问管理
临床试验中心
管理计划 核查计划 核查程序
质量检查
锁定 数据库 数据锁定
数据审核
管理报告
数据关闭
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z 用MS‐ Access或SAS建立简单数据库。 z 用ORACLE关系型数据库为基础的临床数据库管理
系统（CDMS)，如:Clintrial, ORACLE‐Clinical 。 z 以SQL关系型数据库为基础的CDMS，如Medidata
RAVE，其特点是零客户端。 z 所有的数据库都应该依据FDA CFR 21 第 11条款的
对EDC在临床研究中应用的相关标准进行了规定。
FDA 21CFR Part11对稽查痕迹要求
• 必须有安全的、由计算机生成的、有时间标记的稽查痕迹，独立地记录操 作者进入系统的日期和时间以及对电子记录的创建、修改或删除活动；
• 在存储时会生成一个记录文件，其保留时间与电子记录一样长，必要时可 供检查和复制；
在研究机构的数据流程
研究机构 招募受试者， 在源数据文档上记录检查数据
研究机构 将源数据抄写至CRF上
监查员验证源数据和CRF一致性后， 将CRF转给数据部门
在申办方/CRO的数据流程
申办方/CRO录入第一遍数据(#1) 申办方/CRO录入第二遍数据(#2) – “验证”
申办方/CRO进行逻辑核查 申办方/CRO产生疑问表并送至研究机构
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纸质数据采集与管理模式
监查
数据 管理员
项目 管理员
临床研究者
疑问表/ DCFs
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纸CRFs
数据库
数据 录入
纸质数据管理流程举例
• DQF提供了数据修改过程可追溯的痕迹。
数据疑问管理
• 数据疑问是由申办方 /CRO生成，由研究机构解 决。
• 正式授权的研究者才可回答疑问 • 疑问表必须由研究者签字。 • 研究机构保留疑问表复印件。 • 疑问修改记录应保留在申办方临床试验档案中
。
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二、数据管理概念和过程
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数据管理的定义
从广义来讲…
为提高临床试验数据的质量 保证其准确性和完整性而进行的所有业务。
实际上… 数据管理的业务范围非常广泛，对其并没有
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什么是GCDMP？
• Good Clinical Data Management Practices (GCDMP)
– 提供临床数据管理可行的操作指 南，其中许多未被前述法规覆盖
• 不能修改稽查痕迹； • 保留稽查痕迹的原件获得对过的副本； • 管理机构的视察人员应当能在保存相关电子记录的地方读取稽查痕迹； • 稽查痕迹的建立应当是递增的，按时间顺序排列，不能用新的痕迹去改写
原有的痕迹。
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• ICH = International Conference on Harmonisation • GCP = Good Clinical Practice • GCDMP= Good Clinical Data Management Practices • FDA = Food and Drug Administration • CFR= Code of Federal Regulations • CRF=Case Report Form • SOP = Standard Operating Procedure
要求进行验证。
数据完整性与质量的ALCOA准则
– 可识别性（Attributable） – 数据可被特定的受试者/
研究者和特定的观测或记录所识别 (密码、稽查痕迹和电 子签名)
– 尤其是数据管理质控过程、稽查痕 迹、最终数据库的量化的具体实施
GCDMP内容
• 数据隐私 • 数据管理计划 • 供应管理 • 临床研究中数据管理标准 • 数据获得 • 电子数据采集原则 • CRF填写指南 • CRF 印刷和供应商选择 • 数据库验证,编程和标准 • 实验室和其他外部数据 • 病例报告结局
CRA进行原始 文档校验
修改数据，使 之与原始文档
一致
解决疑问数据
数据软锁定
研究者签字确 认
数据硬锁定
数据导出、分 析、报告
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数据采集的分类
1 纸质
数据采集
2 电子
数据采集
临床试验数据采集的内容
• ①受试者的人口学信息。 • ②用药生命体征。 • ③病史和诊断情况。 • ④基线以及各访视点的疗效数据。 • ⑤用药前后实验室检查数据。 • ⑥试验过程中的合并用药。 • ⑦不良事件。 • ⑧依从性数据等。
研究机构回复疑问表 申办方/CRO根据疑问表修改数据库
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电子数据采集(EDC)与管理模式
数据 管理员 监查员
eCRF
临床研究者